Mesenchymale und gemischte Uterustumoren

Die meisten leiomyogenen Tumoren sind diagnostisch problemlos und lassen sich als gutartige Leiomyome diagnostizieren [3]. Hochgradig polymorphzellige Tumoren sind wiederum eindeutig als Sarkome zu erkennen. Es gibt aber immer wieder diagnostisch anspruchsvolle Fälle, die hinsichtlich ihrer Dignität nicht eindeutig eingeordnet werden können. Für diese wurde eine Zwischengruppe mit unsicherem biologischem Verhalten eingeführt, die als glattmuskuläre Tumoren unsicherer maligner Potenz (engl. „smooth muscle tumors of uncertain malignant potential/STUMP“) oder atypische glattmuskuläre Neoplasie (engl. „atypical smooth muscle neoplasm“) bezeichnet wird [3]. Für die problematischen Fälle gibt es leider eingeschränkte Evidenz, da ihre Anzahl selbst in größeren Studien klein ist und sie oft noch in Untergruppen aufgeteilt wurden [5]. Zur Komplexität der Diagnostik glattmuskulärer Uterustumoren hat auch der Wandel der Malignitätskriterien im Laufe der Zeit beigetragen [1]. Historisch gesehen spielte insbesondere in Europa die Anzahl der Mitosen für die Dignität von glattmuskulären Tumoren eine große Rolle. In den USA hatte hingegen die zelluläre Atypie eine größere Bedeutung („No atypia, no sarcoma“). Ein Meilenstein war vor etwa 25 Jahren die Publikation der Stanford-Gruppe, die neben zellulären Atypien und Mitosen auch der Tumorzellnekrose eine wesentliche Bedeutung zukommen ließ [5]. Die Trias Atypien, Tumorzellnekrosen und Mitosen fand Eingang in die WHO-Klassifikation 2003 [6]. In der Folge wurden aber die Probleme der Reproduzierbarkeit der Tumorzellnekrose deutlich. Dem hat die WHO-Klassifikation 2014 auch Rechnung getragen und speziell der zellulären Atypie eine größere Bedeutung beigemessen [3]. Für die Diagnose eines Leiomyosarkoms sind sowohl zelluläre Atypie als auch mitotische Aktivität erforderlich (Abb. 1). Dabei ist ein mäßiger bis hoher Atypiegrad erforderlich. Die für eine Sarkomdiagnose erforderliche mitotische Aktivität wurde nicht näher definiert, wird aber in der Regel als ≥10 Mitosen pro 10 HPF angesehen. In Abschnitten mit sehr ausgeprägter Atypie können Mitosen fehlen oder schwierig aufzufinden sein. Auch die Tumorzellnekrosen, die sich in etwa einem Drittel der Leiomyosarkome finden und durch einen abrupten Übergang von vitalem zu nichtvitalem Tumorgewebe charakterisiert sind, zählen zu den Malignitätskriterien. Die Tumorzellen sind dabei oft perivaskulär angeordnet. Innerhalb der Tumorzellnekrose finden sich Schatten der Tumorzellen mit auffallend hyperchromatischen Zellkernen. In Endometriumbiopsien bzw. Abradaten finden sich nicht selten Nekrosen, die zwar ischämischer Natur sind, aber durch Kernschatten und sog. geografische Struktur Tumorzellnekrosen stark ähneln können. Im Randbereich der Nekrosen befindliche Mitosen und zelluläre Atypien können diagnostische Probleme verstärken. Weitere diagnostische Kriterien für Malignität sind Gefäßinvasion, die in bis zu 10–20 % der Fälle vorkommt, und infiltratives Wachstum ins umgebende Myometrium. Ein Gradingsystem existiert nicht, da alle Leiomyosarkome per se als schlecht differenziert („high-grade“) gelten.

Der Großteil der Leiomyosarkome weist typischerweise eine auch als konventionell bezeichnete spindelige Histologie auf. Viel seltener sind eine epitheloidzellige sowie myxoide Differenzierung. Bei diesen gelten insofern andere Malignitätskriterien, dass dem Mitosegehalt ein höherer Stellenwert beigemessen wird. Epitheloidzellige und myxoide glattmuskuläre Tumoren mit einem nur mäßigen Grad zellulärer Atypien werden bereits bei einem Mitosegehalt von >3 pro 10 HPF als maligne eingestuft. Die Evidenz für diese Tumoren ist allerdings nur gering, wobei die bisher größte Serie an untersuchten Fällen nur knapp über 20 Fälle umfasst und bis dato nur als Abstrakt für die USCAP-Jahrestagung vorliegt [7]. Obwohl in Leiomyosarkomen eine Reihe genomischer Veränderungen, insbesondere komplexe numerische und strukturelle chromosomale Aberrationen gefunden wurden, gibt es bis dato weder pathognomonische und diagnostisch signifikante noch therapeutisch relevante genomische Alterationen. Eine MED12-Amplifikation findet sich sowohl in Leiomyomen als auch Leiomyosarkomen. Mittels der Array-CGH („array-based comparative genomic hybridization“) konnte eine Unterscheidung benigner von malignen glattmuskulären Tumoren getroffen und damit die STUMP-Kategorie vermieden werden [8]. Es scheint, dass mittels Genexpressionsprofilen Leiomyosarkome von Stromasarkomen des Endometriums unterschieden werden können [9].

Die Prognose von Leiomyosarkomen ist ungünstig, insbesondere in den Stadien III und IV. Das Tumorstadium ist der stärkste prognostische Parameter [2].

Einige der zahlreichen Leiomyomvarianten verdienen eine genauere Betrachtung [10]. Zellreiche Leiomyome sind durch eine deutlich höhere Zelldichte als das umgebende Myometrium charakterisiert und können eine rundzellige Morphologie sowie zahlreiche Mitosen (mitosereiche Leiomyome) aufweisen. Sie müssen von Stromaknoten des Endometrium abgegrenzt werden. Dazu sind sowohl Immunhistochemie (Positivität für Muskelmarker wie Desmin und Caldesmon) als auch Histomorphologie (Fehlen der kleinen arteriolenartigen Blutgefäße) hilfreich. Leiomyome mit bizarren Zellkernen sind durch entweder herdförmig oder diffus angeordnete, deutlich polymorphe Zellkerne charakterisiert, wobei sich im Hintergrund meist ein unauffälliges glattmuskuläres Muster findet (Abb. 2). Die bizarren Zellkerne sind hyperchromatisch, ihr Chromatin ist oft verwaschen. Der Mitosegehalt ist gering, Karyorrhexisfiguren können atypische Mitosefiguren imitieren. Die Ki67-Immunhistochemie kann einen Anhaltspunkt bieten, exakte Richtwerte gibt es aber nicht. Bei Vorhandensein von Nekrosen kann die Abgrenzung zu Leiomyosarkomen Schwierigkeiten bereiten, zumal diese Nekrosen zwar einen infarktartigen ischämischen Aspekt zeigen, durch Kernschatten aber eine Ähnlichkeit mit Tumorzellnekrosen bestehen kann. Eine vor kurzem veröffentlichte Studie an beinahe 60 Fällen hat einen durchweg gutartigen Verlauf gezeigt [11]. Mitosereiche Leiomyome sind typisch für die fertile Lebensphase und können mit einer Hormontherapie vergesellschaftet sein. Sie weisen häufig einen Mitosegehalt von >10/10 HPF auf. Eine besondere Variante stellen Leiomyome mit einem Defizit an Fumarase bzw. Fumarat-Hydratase (FH) dar [12]. Diese Knoten, die sich meist bei jungen Frauen finden, weisen oft eine deutliche Kernpolymorphie und einen erhöhten Zellreichtum auf, wobei differenzialdiagnostisch Leiomyome mit bizarren Zellkernen im Raum stehen (Abb. 3). Der Mangel an Fumarat-Hydratase kann immunhistochemisch nachgewiesen werden. Histomorphologisch auffallend sind eine palisadenartige Anordnung der Zellkerne und hirschgeweihartige Blutgefäße. FH-defiziente Leiomyome finden sich in etwa 0,4–1,6 % aller nichtselektierten Leiomyome ohne Atypien sowie in 1,8 % aller zellreichen Leiomyome und etwa einem Drittel aller Leiomyome mit bizarren Zellkernen [13]. Eine FH-Defizienz konnte bis dato hingegen noch nicht in Leiomyosarkomen nachgewiesen werden [12].

Auch GnRH-Agonisten, wie sie zur Behandlung der Endometriose, des Mammakarzinoms, aber auch von Myomen sowie zur In-vitro-Fertilisation eingesetzt werden, können zu einem verstärkten Zellreichtum glattmuskulärer Tumoren führen, verbunden mit dicht liegenden und überlappenden Zellkernen [14]. Tranexamsäure, die gegen Menorrhagien eingesetzt wird, führt wiederum zu infarktartigen Nekrosen, die nicht mit Tumorzellnekrosen verwechselt werden dürfen [15]. Im Zuge einer Gestagenmedikation kann es ebenfalls zu infarktartigen Nekrosen, erhöhtem Zellreichtum, mitotischer Aktivität und Kernauffälligkeiten in leiomyogenen Tumoren kommen, bis hin zur Schwierigkeit der Abgrenzung zu STUMP und Leiomyosarkom [16].

Die glattmuskulären Tumoren unsicheren malignen Potenzials, welche entsprechend der englischsprachigen Abkürzung auch im Deutschen gerne als STUMP bezeichnet werden, stellen eine schlecht definierte Gruppe zwischen den benignen Leiomyomen und den malignen Leiomyosarkomen dar. Von einigen Expertengruppen wird der Begriff „atypische glattmuskuläre Neoplasie“ bevorzugt. Die STUMP-Kategorie sollte für jene wenigen Fälle vorbehalten sein, bei denen zwar besorgniserregende, auf Malignität verdächtige, für die Sarkomdiagnose aber nicht ausreichende histologische Merkmale vorliegen. Diese Kriterien sind laut Literatur bei eingeschränkter Evidenz mit einem erhöhten Rezidivrisiko vergesellschaftet (Tab. 2). Leider blieb die Kategorie auch in der letzten WHO-Klassifikation schlecht definiert und beinhaltet streng genommen Fälle, die sich mit benignen Kategorien wie mitosereichen Leiomyome bzw. Leiomyome mit bizarren Zellkernen überschneiden bzw. diesen entsprechen (Tab. 2). Ein STUMP liegt beispielsweise vor, wenn durch die Kombination unterschiedlicher Kriterien wie Atypiegrad und Mitoseindex, aber auch Tumorzellnekrose, keine eindeutige Zuordnung in die Gruppe der Leiomyome bzw. der Leiomyosarkome möglich ist, aber auch wesentliche diagnostische Kriterien wie Atypien, Mitosegehalt oder die zelluläre Differenzierung nicht mit Sicherheit beurteilt werden können. Die STUMP-Kategorie zeigt die Komplexität der Diagnostik eines Teils der leiomyogenen Tumoren auf, auch die Tatsache, dass es dabei nicht nur Schwarz und Weiß, sondern zahlreiche Grauschattierungen gibt. Leider gibt es weder immunhistochemische noch molekulare Parameter, um zweifelhafte Fälle eindeutig als benigne oder maligne zu kategorisieren. STUMP zeigen ein niedriges Rezidivrisiko, wobei Rezidive spät auftreten.

Gemischte Tumoren des Endometriumstromas und der glatten Uterusmuskulatur (gemischte leiomyogene und Stromatumoren des Uterus) sind ebenfalls sehr selten, wobei jede Komponente zumindest 30 % einnehmen sollte [28]. Die meisten dieser Tumoren sind benigne, basierend auf den zellulären Atypien und dem Verhalten zur Umgebung. In der WHO 2014 wurden diese Tumoren nicht mehr als eigene Entität geführt, sondern sollten entweder als Knoten des Endometriumstromas oder als Low-grade-ESS mit glattmuskulärer Differenzierung klassifiziert werden [3].

Der keimstrangstrangartige Tumor des Uterus wird derzeit als eine mit den Stromaneoplasien des Endometriums verwandte Entität eingestuft [3]. Die Abkürzung UTROSCT stammt von der englischen Bezeichnung „uterine tumor resembling ovarian sex cord tumor“. Diese Tumorkategorie zeigt eine vielgestaltige Histomorphologie, die gegenüber Karzinomen, aber auch Low-grade-ESS, Stromaknoten und gemischten leiomyogenen Tumoren sowie Stromatumoren abgrenzt werden muss. Die Differenzialdiagnose zu Karzinomen kann speziell bei submuköser Lokalisation bedeutsam sein. Auch der Immunphänotyp ist heterogen mit wechselhafter Immunreaktivität für CD10, Desmin, Zytokeratin und CD99 [29]. Auf molekularer Ebene finden sich Genfusionen, die in den Stromatumoren des Endometriums fehlen (NCOA2/3) [30]. Hingegen fehlen im UTROSCT die für die Low-grade-ESS und Stromaknoten typischen Genfusionen von JAZF1-SUZ12 [31]. Keimstrangartige Tumoren des Uterus zeigen in der Regel einen gutartigen Verlauf, ein ungünstiger Verlauf kann bei myoinvasivem Wachstum vorkommen [32].