Die vorliegende Übersicht zu den Knochenmarkern Knochen-Sialoprotein (BSP), carboxyterminales Typ-I-Kollagen-Telopeptid (CTX) und N‑aminoterminales Typ-I-Kollagen-Telopeptid (NTX) wird im Rahmen der Serie „Tumormarker“ des Zentralblatts für Arbeitsmedizin, Arbeitsschutz und Ergonomie publiziert, die sich mit dem immer häufigeren Gebrauch der Bestimmung von spezifischen Markern bei sog. Manager-Vorsorgen und Check-up-Untersuchungen beschäftigt. BSP, CTX und NTX eignen sich grundsätzlich nicht für solche Vorsorgen, sondern sind Marker zur Therapie‑, Verlaufs- und Rezidivkontrolle von Knochenmetastasen. Unabhängig davon ist über diese Marker vielfach publiziert worden, wobei sich zudem eine hohe Sensitivität und Spezifität zeigt. Die Marker eignen sich aber auf keinen Fall als Screening-Parameter zur Frühdiagnostik und sollten hier nicht eingesetzt werden.
Die vorliegende Übersicht über die Knochenmarker Knochen-Sialoprotein (BSP), carboxyterminales Typ-I-Kollagen-Telopeptid (CTX) und N‑aminoterminales Typ-I-Kollagen-Telopeptid (NTX) samt angeschlossener bibliometrischer Analyse wird im Rahmen der Serie „Tumormarker“ des Zentralblatts für Arbeitsmedizin, Arbeitsschutz und Ergonomie publiziert [34, 78, 87]. Diese basiert auf Grundlagen der „Recommendation European Group on Tumor Markers“, des „Berichts zum Krebsgeschehen in Deutschland 2016 des Robert Koch Instituts (ICD-10 C18–21, C33–34, C50, C61)“, der „Richtlinie 98/79/EG des Europäischen Parlaments“ und des „Rates über In-vitro-Diagnostika“ sowie der Neufassung der „Richtlinie der Bundesärztekammer zur Qualitätssicherung Laboratoriums-medizinischer Untersuchungen – Rili-BÄK“ [13, 16, 20, 48].
Infobox 1 Knochenmetastasen
Knochengewebe ist ein sehr aktives Gewebe, das bei einem gesunden Erwachsenen einem Gleichgewicht von ständigem Auf- und Abbau unterliegt. Im Fall eines Auftretens von malignen Erkrankungen kann dieses Gleichgewicht gestört werden, und Metastasen, die den Knochen befallen, verursachen je nach Ursprung sowohl osteolytische als auch osteoblastische und gemischte Läsionen im Knochengewebe.
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Der Knochen stellt ein häufig durch maligne Tumoren infiltriertes Organ dar, wobei ossäre Metastasen schwierig zu behandelnde Entitäten sind aufgrund von Schmerzen, einem erhöhten Frakturrisiko, Nervenkompressionen, Hyperkalzämie, einer herabgesetzten Lebensqualität und einem verringerten Überleben [19, 41, 48, 49, 56, 70, 76, 81, 85].
Der Knochenstoffwechsel kann in fünf physiologische Phasen unterteilt werden: die Ruhephase, die Aktivierung des Knochenumbaus, wobei Osteoklasten auf der Oberfläche des Knochens rekrutiert werden, die Resorptionsphase, bei der Osteoklasten ein saures Milieu zwischen der Zelle und der Oberfläche des Knochens generieren und in welchem der mineralische Teil herausgelöst wird, die Phase der Umkehr, bei der die Apoptose der Osteoklasten vollzogen und Osteoblasten auf die Knochenoberfläche rekrutiert werden, und schließlich die Formationsphase, in der Osteoblasten Kollagen ablagern, das mineralisiert und so zum neuen Knochen geformt wird [3, 33, 64, 73, 81].
Patienten mit einer metastasierten Tumorerkrankung sind generell für eine chirurgische Behandlung des Primärtumors ungeeignet, was die Therapieoptionen limitiert [16, 48, 76, 85].
Die Metastasierung an sich stellt einen komplexen mehrstufigen Prozess dar: Zu Beginn steht die Lösung einzelner maligner Zellen vom Primärtumor, wobei dies durch eine Transformation von Epithel- zu Mesenchymzellen mit einem Verlust von Adhäsionsproteinen und der Polarität sowie durch proteolytische Spaltung der Extrazellularmatrix ermöglicht wird [19, 21, 36, 48, 52, 76, 81, 85]. Anschließend erfolgt ein Eindringen in benachbartes Gewebe sowie in Gefäße, wobei es sich nun um zirkulierende Tumorzellen handelt [9, 30, 39, 40, 58, 66, 80, 83]. Durch verschiedene Mechanismen entgehen die Zellen dem Abbau und der Zerstörung durch das Immunsystem, wobei von etwa 3,2 × 106 Zellen pro Gramm Gewebe, die pro Tag vom Tumor abgegeben werden, nur 0,01 % in der Zirkulation überleben [19, 48, 58, 76, 81].
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Maligne Zellen treffen folglich auf die native Knochenmikroumgebung, bestehend aus Osteoklasten, Osteoblasten, Osteozyten, Mesenchym‑, Stroma- und Endothelzellen sowie Zellen des Knochenmarks. Diese erhalten das Gleichgewicht des Knochens aufrecht, wobei von den Tumorzellen Zytokine, Chemokine und Wachstumsfaktoren ausgeschüttet werden, um das eigene Überleben zu sichern [39, 48, 56, 76, 85].
Durch verschiedene Adhäsions- und Mediationsmechanismen erfolgt die Bildung von Mikrometastasen. Diese können zu Makrometastasen auswachsen und schließlich das Aufrechterhalten von inaktiven ruhenden disseminierten Tumorzellen im Knochen gefährden, welche noch nach Jahren zu einem Rezidiv führen können [19, 48, 56, 76, 85].
Die Metastasierungswege hängen u. a. von molekularen Signalen und der Blutströmung ab: So streuen Mammakarzinome aufgrund der venösen Drainage der Brust über das Azygos-System oft in die thorakale Wirbelsäule, wobei Bronchialkarzinome, die über die Pulmonalvenen drainiert werden, eine globalere skeletale Metastasenverteilung aufweisen [19, 37, 51, 76]. Das Prostatakarzinom wiederum breitet sich hauptsächlich in die lumbale Wirbelsäule aus (Os sacrum und Becken) und das Kolonkarzinom metastasiert bevorzugt in die Leber [61, 68, 76].
Obwohl Knochenmetastasen grob in osteolytisch oder osteoblastisch eingeteilt werden, liegen diese beiden Vorgänge stets nebeneinander vor, wobei einer der beiden dominiert [17, 48, 72, 76, 85]. Mammakarzinome und das multiple Myelom verursachen üblicherweise osteolytische Läsionen, welche besonders stark für Frakturen prädisponieren. Prostatakarzinome hingegen verursachen osteoblastische Läsionen, wobei auch hier ein erhöhtes Frakturrisiko resultiert [15, 48, 69, 76, 81, 85].
Um ihr eigenes Überleben und die Neovaskularisation zu verbessern, schütten Tumorzellen proangiogenetische Faktoren wie „vascular endothelial growth factor“ (VEGF) und Interleukin‑8 aus [48, 56, 60, 76].
Das Knochenmark stellt das Hauptreservoir für dendritische Zellen, Makrophagen, Myeloidzellen und verschiedene Unterformen von T‑Zellen dar, wobei es eine Entwicklung von roten oder hämatopoetischen zum gelben, fettzellreichen Mark vollzieht [47, 56, 76]. Dabei scheint den Adipozyten eine Rolle als Energielieferant für maligne Zellen zuzukommen [66, 74, 76].
Selbst die Mineralstruktur des Knochens enthält Komponenten, welche Metastasen begünstigen können. In diesem Zusammenhang wird auch die Rolle von Nerven diskutiert, die u. a. den Knochenschmerz vermitteln [76, 85].
Etwa 350.000 Patienten in den USA versterben jährlich mit ossären Filiae, wobei 65–80 % der Menschen mit metastasiertem Mamma- oder Prostatakarzinom Komplikationen am Skelettsystem entwickeln [78]. Hauptsächlich betroffen ist das axiale Skelett mit der Wirbelsäule, den Rippen und den Knochen des Beckens [46, 47, 85].
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Zu den Krebsarten, welche am häufigsten metastasieren, zählen das Mamma- und das Prostatakarzinom. Auch Lungen‑, Schilddrüsen‑, Nierenzell- und Adenokarzinome können ossären Filiae ausbilden [15, 48, 69, 72, 76, 82].
Das mediane Überleben nach der Diagnose einer Knochenmetastasierung beträgt etwa 2–3 Jahre [14, 48, 71, 85].
Eine Studie aus dem Jahr 2007 schätzte die Kosten für Patienten mit Knochenmetastasen auf 13 Mrd. Dollar. In den Vereinigten Staaten allein sind im Jahr 2015 die Kosten für das Gesundheitswesen mit dem Auftreten ossärer Filiae rasant angestiegen [19, 28, 48, 57].
Untersuchungen rechnen mit mehr als 20 Mio. neuen Krebserkrankungsfällen bis zum Jahr 2025, besonders in Ländern mit einkommensschwächerer Bevölkerung [59].
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Laut WHO gehen ca. 35 %, der durch eine maligne Grunderkrankung verursachten Todesfälle, auf modifizierbare Risikofaktoren in der Lebensführung zurück [45].
Eine entscheidende Rolle zur Entstehung von malignen Erkrankungen spielen Umwelteinflüsse, exogene und endogene Faktoren sowie individuelle Prädispositionen. Dabei ist davon auszugehen, dass 80–90 % der malignen Tumoren auf exogene Umweltfaktoren zurückzuführen sind [26, 35, 59, 69, 83].
Aus arbeitsmedizinischer Sicht sind Nikotin- und Alkoholkonsum, die Ernährung und das reproduktive Verhalten zu nennen. Auch die Exposition gegenüber elektromagnetischer, ultravioletter oder Röntgenstrahlung, Abgasen, industriellen Umweltgiften, Pestiziden, Rauch, Haarfärbemitteln, Pflanzenschutzmitteln und manchen Medikamenten ist hier zu berücksichtigen [26, 59, 69, 83].
Des Weiteren zählen auch Übergewicht, mangelnde Bewegung, eine ungesunde Ernährung, Mykotoxine, Nitrosamine, Schwermetalle und verschiedene Infektionen zu Risikofaktoren, die eine Krebserkrankung herbeiführen können [59, 69].
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Publikationscharakteristika
Seit Anfang der 1990er Jahre werden Studien zu den Knochentumormarkern veröffentlicht. Am meisten wurde zu CTX geforscht (605 Artikel), wobei im Jahr 1998 mit 47 Artikeln die höchste Publikationsleistung erreicht wurde. Die Forschung zu BSP (351 Artikel) erreichte 2004 ihr Maximum mit 25 Artikeln und die NTX-Forschung mit insgesamt nur 106 Artikeln erreichte 2010 ihren höchsten Output mit 11 Artikeln (Abb. 1).
Abb. 1
Jährliche Publikationszahlen zu BSP, CTX und NTX
×
Die meisten Publikationen zu allen drei Knochenmarkern veröffentlichten die USA (259 Artikel), gefolgt von Japan (121 Artikel) und Finnland (120 Artikel), wobei Finnland hauptsächlich zu CTX forschte. Auch in Japan überwog deren Anteil, während in den USA Artikel zu BSP am häufigsten vertreten waren. In Abb. 2 sind die Anteile der drei Marker für die 15 meistpublizierenden Länder dargestellt.
Abb. 2
Die 15 meistpublizierenden Länder mit den Anteilen an BSP, CTX und NTX
×
Bei der Analyse der Themenschwerpunkte zeigt sich klar, dass die Web-of-Science-Kategorien „Endocrinology Metabolism“ mit 278 Artikeln und „Oncology“ mit 207 Artikeln führen, wobei CTX mit mehr als 70 % den Hauptanteil im Bereich „Endocrinology Metabolism“ stellt, während im Bereich „Oncology“ BSP den Hauptanteil mit mehr als 66 % einnimmt. In Abb. 3 sind die häufigsten Themenbereiche mit den jeweiligen Anteilen an BSP, CTX und NTX-Forschung dargestellt.
Abb. 3
Die meistzugewiesenen Themenbereiche (engl. Originalbezeichnungen der Web-of-Science-Kategorie: Research area) für die BSP-, CTX und NTX-Forschung
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In Tab. 1 sind die fünf meistzitierten Artikel der im Web of Science gelisteten Forschung zu BSP, CTX und NTX dargestellt.
Osteomimetic properties of prostate cancer cells: A hypothesis supporting the predilection of prostate cancer metastasis and growth in the bone environment
Marked disproportionality in bone size and mineral, and distinct abnormalities in bone markers and calcitropic hormones in adult Turner syndrome: A cross-sectional study
Bone demineralization in cystic fibrosis: Evidence of imbalance between bone formation and degradation
1997
77
Pediatric Research
Biochemie der Knochenresorption
Die am häufigsten verwendeten Marker für die Resorption von Knochengewebe, d. h. dem Prozess, bei dem Osteoklasten das Gewebe in Knochen abbauen, sind in Tab. 2 aufgelistet.
Tab. 2
Übersicht der am häufigsten verwendeten Marker der Knochenresorption
Das Knochen-Sialoprotein (BSP) hat ein Molekulargewicht von 33 kDa und besteht aus 327 Aminosäuren. Es stellt ein bedeutendes Strukturprotein der Knochenmatrix dar, wobei es ca. 12 % der nichtkollagenen Proteine im menschlichen Knochen ausmacht [44, 51, 59]. Synthetisiert wird es durch skelettassoziierte Zelltypen einschließlich hypertropher Chondrozyten, Osteoblasten, Osteozyten und Osteoklasten [43‐45, 51, 81]. Der Trophoblast, Thrombozyten und Karzinome, welche bevorzugt in den Knochen metastasieren, wie das Mamma‑, Bronchial‑, Schilddrüsen- und das Prostatakarzinom sowie das multiple Myelom, stellen extraskeletale Syntheseorgane dar [52, 54, 56‐59]. BSP ist ein Mitglied der SIBLING-Familie (Small Integrin-Binding Ligand, N‑linked Glycoprotein) und die codierenden Gene befinden sich auf dem Chromosom 4 [19, 43, 44, 49, 51, 81]. BSP spielt eine entscheidende Rolle bei der Knochenmineralisierung, der Festlegung der Lebensdauer von Zellen, der Entwicklung von Knochentumoren sowie der Adhäsion, Proliferation, Invasion und Angiogenese [19, 43, 44, 49, 51, 81]. Es kann als Prognosefaktor einer Knochenmetastasierung verwendet werden und zeigt außerdem erhöhte Konzentrationen bei entzündlichen und infektiösen Erkrankungen, sodass der Marker in Studien als Vorhersageparameter für die Mortalität bei einer Sepsis vielversprechende Ergebnisse zeigte [19, 43, 44, 49, 81].
Eine erhöhte Expression von BSP in Mamma‑, Bronchial‑, Prostata- und Schilddrüsenkarzinomen kann auf Knochenmetastasen hindeuten [19, 49, 81].
Im Tierversuch konnte bei Ratten (Mammakarzinom und Metastasierung), welche mit Antikörpern gegen Knochen-Sialoprotein behandelt wurden, zum Teil eine komplette Remission erreicht werden [19, 81].
Die Bestimmung der Serumkonzentration erfolgt über einen Radio- oder Enzymimmunoassay; der Referenzwert liegt bei unter 5 ng/ml, wobei dieser je nach Hersteller variieren kann [43, 44].
Amino- und carboxyterminale Telopeptide von Typ-1-Kollagen
Die amino- und carboxyterminalen Telopeptide von Typ-1-Kollagen (NTX und CTX) sind wichtige Marker der Knochenresorption [19, 44, 49, 54, 62, 63, 77, 86]. Beide Marker sind die größte Fraktion der Crosslinks, die bei der Degradierung von Kollagen Typ 1 in der extrazellulären Matrix des Herzens, der Blutgefäße und des Knochens entstehen [19, 44, 49, 54, 62, 63, 77]. Deshalb führen Änderungen der Knochenresorption zu deutlichen Veränderungen von NTX und CTX im Serum und im Urin [19, 44, 49, 54, 62, 63]. CTX kommen als α‑CTX (keine Isomerisierung von Asparaginsäuren) und β‑CTX (isomerisierte Asparaginsäure) vor [62]. Die Isomerisierung ist ein spontaner Vorgang, der langsam posttranslational abläuft, deshalb ist die β‑Form nur in alten Geweben, wie im Knochen, vorhanden und die β‑CTX-Tests erfassen nur Kollagenfragmente aus reifem Knochenkollagen [62]. Neu gebildetes Kollagen wird nicht bestimmt, weshalb der β‑CTX-Test kein Marker der Knochenformation ist [62]. Die β‑CTX werden auch als β‑Crosslaps bezeichnet, sie sind mit Enzymimmunoassays mit guter Präzision im EDTA-Blut, Serum und Urin bestimmbar [25, 62]. Der Referenzbereich für β‑CTX im EDTA-Plasma beträgt für Männer und Frauen 0,1–0,6 µg/l, für prämenopausale Frauen 0,299 ± 0,137 µg/l und für postmenopausale Frauen 0,556 ± 0,23 µg/l [62]. Die Blutentnahme sollte nach mindestens 12-stündiger Nahrungskarenz am Morgen erfolgen, zudem besteht eine zirkadiane und jahreszeitliche Rhythmik. Unter Hormonersatztherapie sinkt die Konzentration [62, 63]. Bis zur Pubertät finden sich höhere Referenzbereiche [25].
Im EDTA-Vollblut sind β‑Crosslaps 6 h bei Raumtemperatur, im EDTA-Plasma 24 h bei Raumtemperatur und 48 h bei 4 °C und bei −20 °C 1 Monat sowie im Serum bei Raumtemperatur für 12–24 h stabil [62].
Erhöhte Konzentrationen sind mit einem gesteigerten Frakturrisiko vergesellschaftet, zudem können β‑Crosslaps zum Monitoring einer Anti-Osteoporose-Therapie eingesetzt werden [62]. Ebenfalls erhöhte Konzentrationen treten bei Morbus Paget und der renalen Osteodystrophie auf [62]. Die diagnostische Sensitivität und Spezifität in Bezug auf ossäre Metastasen ist meist ungenügend, wobei allerdings eine prognostische Auskunft über zu erwartende negative Skelettereignisse, wie Frakturen, getroffen werden kann [19, 49, 54, 62, 75]. Die β‑CTX sind in der Regel bei metastatischer Knochenerkrankung 2‑ bis 7‑fach erhöht und nehmen unter Bisphosphonat-Therapie um 60–80 % ab [62].
Eine Studie aus dem Jahr 2017 zeigte, dass β‑Crosslaps ein brauchbarer Biomarker zur Risikostratifizierung und Vorhersage von schweren kardiovaskulären Ereignissen bei Patienten mit peripherer arterieller Verschlusskrankheit ist [63].
Das aminoterminale Telopeptid von Kollagen Typ 1 besteht aus zwei kurzen N‑terminalen Peptiden der α1(I)-Kette und der α2(I)-Kette, die mit einem Peptid einer anderen Kollagenkette über Pyridinolin bzw. Desoxypyridinolin quervernetzt sind [44]. NTX ist aufgrund der Sequenz und der Orientierung der Quervernetzung knochenspezifisch und darüber hinaus im Serum und Urin stabil, wobei die Ausscheidung über die Niere erfolgt [23, 24, 44, 86]. Ähnlich zu CTX zeigt es eine ausgeprägte Tagesabhängigkeit der Serumkonzentration bzw. Urinausscheidung, wobei die höchsten Konzentrationen am Morgen und die niedrigsten am Nachmittag gemessen werden [68]. Die Messung erfolgt mit kompetitiven Enzymimmunoassays [68, 69]. Der Referenzbereich variiert je nach Studie und verwendetem Assay und beträgt etwa 13 ± 7 nmol/l [86].
Bei Patienten mit verschiedenen Karzinomen korrelierte die Konzentration von NTX im Urin und im Serum mit dem Auftreten von Knochenmetastasen und deren Schweregrad, wobei diesem Biomarker ebenfalls eine Rolle als Prognosefaktor zugesprochen wird [19, 49, 54, 75, 86]. Geringere Konzentrationen von NTX sprechen für ein reduziertes Risiko von pathologischen Frakturen [15, 54]. Ein Absinken unter Therapie ist ein Prädiktor für eine bessere Prognose im Sinne eines verlängerten Überlebens und weniger Skelettkomplikationen [15, 25].
Indikation
Unter folgenden Bedingungen ist die Indikation der Knochenmarkerbestimmung gegeben:
Differenzialdiagnose, Prognose und Therapiemonitoring ossärer Metastasen
Erkennung einer Tumorprogredienz
Früherkennung eines Tumorrezidivs oder einer Metastasierung
Nachsorge
Diagnostik des gesteigerten regulären Knochenabbaus, z. B. postmenopausal
Therapiemonitoring Osteoporose
Aufgrund geringer Organ- und Tumorspezifität sowie eines geringen positiven prädiktiven Wertes sind Tumormarker zum Screening asymptomatischer Patienten in Check-up-Untersuchungen generell ungeeignet [19, 20, 22, 29, 34, 44, 45, 49, 59, 62, 77, 86].
Ausblick
Die Aussagekraft dieser Knochenmarker kann mit Isoenzymen der alkalischen Phosphatase oder mit Leichtketten der Amyloidose erhöht werden. Werden die unterschiedlichen Aspekte der arbeitsmedizinischen Vorsorge, wie sie aktuell im Zentralblatt für Arbeitsmedizin publiziert und diskutiert werden, betrachtet, so wird klar, dass BSP-, CTX und NTX-Bestimmungen keine Berechtigung im Rahmen von IGeL-Leistungen bzw. Managerchecks im Kontext der Arbeitswelt haben, wohl aber im Bereich der gastroenterologischen Onkologie. Ferner sollte berücksichtigt werden, dass interindividuelle Unterschiede zu falschen Interpretationen der Ergebnisse führen könnten.
Zukünftige Studien im Bereich der Knochenmarker BSP, CTX und NTX sollten sich beispielsweise mittels biochemischer [74‐76], funktioneller [77, 78, 85] oder molekularbiologischer [80, 85] Methoden mit weiteren Aspekten beschäftigen.
Methodik
Die in Abb. 1, 2 und 3 dieser Übersichtsarbeit zu findende szientometrische Analyse basiert auf NewQIS [9]. Die dem NewQIS-Ansatz zugrundeliegende Methodik wurde in früheren Publikationen detailliert beschrieben [2, 5‐8, 10‐12, 42]. Es handelt sich dabei um reproduzierbare Verfahren, die das Web of Science heranziehen (Clarivate Analytics).
Fazit für die Praxis
Die Biomarker BSP, CTX und NTX eignen sich zur Diagnosestellung, Therapie‑, Verlaufs- und Rezidivkontrolle von ossären Metastasen (Infobox 1) und zeigen häufig einen Progress an, bevor dieser überhaupt klinisch oder radiologisch detektierbar ist.
Es besteht in der Regel eine gute Korrelation der Werte zum klinischen Verlauf unter Bestrahlungs-, antiresorptiver und Zytostatikatherapie. Erhöhte Konzentrationen vor einer Behandlung deuten auf eine schlechte Prognose hin, wobei ein Abfall unter Therapie mit einem besseren Überleben vergesellschaftet ist.
In der Primärdiagnostik ist die Bestimmung von BSP, CTX und NTX aufgrund einer zu geringen diagnostischen Sensitivität nicht einsetzbar, daher sind diese Biomarker nicht unkritisch im Rahmen von Screenings oder Check-up-Untersuchungen zu verwenden.
Die Konzentration von BSP weicht z. B. bei entzündlichen oder infektiösen Erkrankungen und bei der Sepsis, die Konzentrationen von CTX und NTX bei Osteoporose, Morbus Paget und der renalen Osteodystrophie vom Referenzwert ab.
Die Konzentrationsbestimmungen von BSP, CTX und NTX können beim Verdacht auf ossäre Metastasen oder Osteoporose eingesetzt werden und dienen hier auch dem therapeutischen Monitoring und der Nachsorge.
Analog zu anderen Tumormarkern ist die Bestimmung von BSP, CTX und NTX aufgrund der zu geringen Spezifität und Sensitivität nicht als Screening-Untersuchung geeignet, sondern sollte nur bei dem Verdacht oder bei bereits vorliegenden ossären Metastasen oder bei der Osteoporose in Verbindung mit anderen Untersuchungen angewendet werden.
Einhaltung ethischer Richtlinien
Interessenkonflikt
G. M. Oremek, K. Passek, E. Wanke, M. H. Bendels und D. Ohlendorf geben an, dass kein Interessenkonflikt besteht.
Für diesen Beitrag wurden von den Autoren keine Studien an Menschen oder Tieren durchgeführt. Für die aufgeführten Studien gelten die jeweils dort angegebenen ethischen Richtlinien.
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