Migrations- und Gyrierungsstörungen

Während des dritten Monats der Fetalperiode wachsen die Hemisphären im Verhältnis zur Insula und formieren Frontal‑, Parietal‑, Okzipital- und Temporallappen [8]. Auf diese Weise entsteht die erste Fissur des Neokortex – die Fissura lateralis cerebri [8]. Im 6. Schwangerschaftsmonat entstehen die ersten Fissuren und primäre Sulci. Am Ende des 6. Monats erscheinen parallel zum Sulcus centralis noch der Gyrus postcentralis und der Gyrus praecentralis (Abb. 2). Die Entwicklung der primären Sulci setzt sich während des 7. Monats fort. Im Frontallappen entstehen der Sulcus frontalis superior und inferior. Genau in dieser Zeit entwickelt sich das Operculum frontale und bedeckt den frontalen Anteil der Insula [5, 8]. Während des 8. Monats entwickelt sich der äußere Anteil der Hemisphären, was zur definitiven Überdeckung der Fossa lateralis cerebri führt und somit die Insula fast komplett abdeckt. Während dieser Periode entstehen die sekundären Gyri und Sulci, die sich konzentrisch um die primären Sulci formieren. Das Relief der Großhirnhemisphären ist zu diesem Zeitpunkt noch flach [8]. In den letzten 2 Schwangerschaftsmonaten kommt es zu einer kompletten Abdeckung der Insula. Darüber hinaus werden die tertiären Sulci gemeinsam mit Assoziationsfasern geformt ([8]; Tab. 1 und 2).

Störungen in der Formation oder Funktion der Mikrotubuli liegen vielen Hirnmalformationen zu Grunde. Diese sind eine durch Mitosestörungen verursachte Mikrozephalie, Lissenzephalie sowie die Bandheterotopie, Anomalien, denen Störungen in axonalem Pathfinding (wie Störungen der Bahnen der weißen Substanz und Hirnnerven) zugrunde liegen, sowie Störungen der Entwicklung im Bereich des Mesenzephalons und Rhombenzephalons durch anomale Migration und axonales Pathfinding [10].

Patienten mit Tubulin-Mutationen haben typischerweise eine Mikrozephalie, zerebrale kortikale Dysgenese, Anlagestörungen des Balkens (kein Balken vorhanden oder Formveränderungen des Balkens) und Störungen der anderen Bahnen der weißen Substanz oder der Hirnnerven, abnorme Stammganglien, kortikale Dysgyrie oder einen verkleinerten Kleinhirnwurm sowie eine Asymmetrie des Hirnstamms. Die vermehrte Migration basiert auf Defekten, die durch fehlerhafte Verbindung radialer Glia mit der Glia limitans resultieren. Die häufigste Anomalie des Hirnstamms bei diesen Patienten ist ein fusioniertes Striatum aufgrund Störungen des vorderen Schenkels der Capsula interna [10, 12].

Patienten mit Mutationen der MAP-Proteine haben ähnliche morphologische Störungen, wobei die Hirnentwicklung geringer betroffen ist [10].

Bei der Lissenzephalie (Abb. 3) handelt es sich um eine Störung der Migration, bei der zu wenige Neuronen Richtung Kortex migrieren. Der Kortex ist bei diesem Krankheitsbild glatt, verdickt und ohne Sulci (komplette Lissenzephalie) bzw. vermindert mit flachen Sulci und breiten Gyri (Pachygyrie oder inkomplette Lissenzephalie).

Die subkortikale Bandheterotopie („double cortex“) entsteht durch eine Störung der Migration, bei der nur ein Teil der Neuronen durch die verursachende Mutation betroffen ist. Die daraus resultierende inkomplette Migration der Neuronen, welche den Kortex nicht erreichen, ist im MRT meist als glattes Band in der subkortikalen weißen Substanz zu sehen (Abb. 4). Einige subkortikale Bandheterotopien weisen keine DCX-Mutation auf.

Histologisch enthält der Neokortex 6 Schichten. Diese Anzahl ist bei den Lissenzephalien vermindert – es bestehen meist zwischen 2 und 4 Schichten, wobei die häufigste Variante hierbei die Lissenzephalie mit 4 kortikalen Schichten ist. Moderne Klassifikationen basieren nicht mehr auf der Histologie, sondern auf der Genetik der Erkrankungen. Die Mutationen der Tubulin- und MAP-Gene sind für die klassische Lissenzephalie verantwortlich (d. h. Lissenzephalien mit 2 und 4 Schichten). Die Lissenzephalie-Varianten zeigen Mutationen in den anderen Genen, wie z. B. Reelin – diese sind als Gradient von simplifizierter Gyrierung mit minimaler kortikaler Verdickung bis zur echten Lissenzephalie mit deutlich dickem Kortex, mit einem Gradienten (Abb. 3) der Gyrifikation von anteroposterior und kleinem, glattem Kleinhirn im MRT zu erkennen [10].

Heterotopie bedeutet die Ansammlung von Neuronen an abnormer Lokalisation. Diese kann irgendwo zwischen dem Entstehungsort (VZ/SVZ) und der Pia liegen, abhängig davon, wann die Störung in der Migration aufgetreten ist. In manchen Fällen konnten die betroffenen Neuronen die Migration nicht beginnen. In anderen Fällen wurden die Neuronen während der Migration behindert (für immer). Es kann auch sein, dass das Neuron erst kurz vor seiner Ankunft an seinem Bestimmungsort stehen geblieben ist. Auf jeden Fall ist im MRT eine graue Substanz (kortexisointens) innerhalb der weißen Substanz erkennbar.

Folgendes Kontinuum besteht bei den Heterotopien:

Dies ist abhängig davon, wo die Neuronen stehengeblieben sind und zu welchem Entwicklungszeitpunkt dieses Ereignis passierte. Es ist wichtig zu überprüfen, ob bei posterioren Heterotopien (die temporal und okzipital lokalisiert sind) weitere zusätzliche Malformationen vorliegen (Balkenanomalien, Kleinhirnstörungen, Malrotationen der Hippokampi etc.; [10]).

Die ehemalige Lissenzephalie Typ 2 wurde nun als Cobblestone/Lissenzephalie-Malformation (Abb. 5), nach der Klassifikation von Barkovich aus dem Jahr 2016, eingegliedert [10]. Bei dieser Migrationsstörung ist die Formierung der Glia limitans gestört (meistens aufgrund gestörter Verbindung mit radialen Gliazellen). Auch hier liegen diverse Genmutationen zugrunde. Der Phänotyp dieser Krankheit ist von der Größe der Lücken in der Glia limitans abhängig und auch von der Menge der Neuronen, die durch diese Lücken migrieren. Darüber hinaus sehen die Gehirne mit minimalen Lücken in der Glia limitans und mit minimalem Anteil an Neuronen die durch diese Lücken migrieren fast normal aus. Anderseits zeigt sich bei mittleren Lücken und mehreren Neuronen die durch diese Lücken in der Glia limitans migrieren ein Bild der Polymikrogyrie in der MRT. Und die großen Lücken in der Glia limitans und folglich ungleich mehr Neuronen die durch diese Lücken migrieren formen ein Bild eines glatten Kortex und das MR-tomographische Bild einer Lissenzephalie [9, 10].

Bei der Polymikrogyrie (PMG; Abb. 6c) handelt es sich um eine Entwicklungsstörung der kortikalen Organisation, bei der es zur Ausbildung mehrerer kleiner Konvolute durch abnorme Laminierung kommt. Die PMG kann überall in Cerebrum vorkommen, ist aber meistens im perisylvischen Kortex (Punktum maximum posterior) zu sehen und häufig bilateral.

Viele Patienten erleiden epileptische Anfälle innerhalb der ersten 5 Lebensjahre. Die Ursache der PMG kann in pränatale, ischämische, infektiöse, genetische oder teratogene Ursachen gegliedert werden [10].

Die Schizenzephalie (Abb. 6) ist deutlich seltener als eine PMG und mit dem Alkoholkonsum junger Mütter assoziiert. Sie ist charakterisiert durch eine Spaltbildung der Pia bis zum Ventrikel, deren Rand mit PMG ähnlicher grauer Substanz gesäumt ist (bei fast der Hälfte der Patienten). Die Schizenzephalie ist in der Hälfte der Fälle bilateral. Es existieren 2 Varianten der Schizenzephalie, die aufgrund der Kommunikation der Spaltbildung mit äußeren und inneren Liquorräumen in „open-lip“ und „closed-lip“ unterteilt werden [10].