Die Magnetresonanztomographie (MRT) der Brust ist ein etabliertes nichtinvasives bildgebendes Verfahren mit vielfältigen Indikationen. In den letzten Jahren wurden zahlreiche funktionelle MRT- und Positronenemissionstomographie(PET)-Parameter in der Brustbildgebung evaluiert, und ihre kombinierte Anwendung ist als multiparametrische Bildgebung definiert. Bisherige Daten legen nahe, dass die multiparametrische Bildgebung mit MRT und PET wertvolle Information über die Schlüsselprozesse der Krebsentstehung und Progression liefern und sowohl Diagnostik als auch Therapieplanung von Brustkrebs verbessern kann.
Radiologische Standardverfahren
Die multiparametrische und molekulare Bildgebung der Brust umfasst derzeit die kontrastmittelverstärkte MRT (KM-MRT), diffusionsgewichtete Bildgebung (DWI) und Protonenspektroskopie (1H-MRSI) sowie radiologisch-nuklearmedizinisch kombinierte Verfahren (PET-CT, MP-PET-MRT) unter Verwendung des Radiotracers Fluordesoxyglukose (FDG).
Methodische Innovationen
Die multiparametrischen Bildgebung der Brust kann bei unterschiedlichen Feldstärken durchgeführt werden (1,5–7 T). Die multiparametrische und molekulare Bildgebung in der Mammadiagnostik ist ein sich rapide entwickelndes Forschungsfeld mit neuen vielversprechenden Techniken wie der Natriumbildgebung (23Na-MRT), der Phosphorspektroskopie (31P-MRSI), der Chemical-Exchange-Saturation-Transfer(CEST)-, Blood-Oxygen-Level-Dependent(BOLD)- und der hyperpolarisierten MRT sowie neuen zielgerichteten Radiotracern.
Bewertung
In den letzten Jahren hat sich die multiparametrische und molekulare Bildgebung in der Mammadiagnostik etabliert. Die multiparametrische Bildgebung der Brust ist jedoch ein sich konstant weiter entwickelndes Forschungsfeld, deren Einfluss in den nächsten Jahren weiter zunehmen und so eine verbesserte Diagnose, Staging und zielgerichtete Therapie ermöglichen wird.
Hintergrund
Brustkrebs ist die häufigste Krebserkrankung der Frau und die zweithäufigste Krebstodesursache. Die Magnetresonanztomographie (MRT) der Brust ist ein etabliertes nichtinvasives bildgebendes Verfahren mit zahlreichen Indikationen wie präoperatives Staging, Therapieverlaufskontrolle, Differenzierung zwischen Narbe und Rezidiv, Beurteilung von Brustimplantaten, Screening von Hochrisikopatientinnen und unklaren Fällen in Mammographie und Sonographie [1]. Die dynamische kontrastmittelverstärkte MRT (KM-MRT) ist das Rückgrat jedes MRT-Protokolls und hat eine ausgezeichnete Sensitivität und gute Spezifität in der Brustkrebsdiagnostik [2, 3]. Die KM-MRT liefert vorwiegend morphologische und bis zu einem gewissen Grad auch funktionelle Information über Perfusion und Gefäßpermeabilität von Tumoren.
Kürzlich wurden unterschiedliche funktionelle und metabolische MRT- und Positronenemissionstomographie(PET)-Parameter, welche verschiedene Schlüsselprozesse der Krebsentstehung erfassen können, in der Brustkrebsdiagnostik evaluiert. Die kombinierte Anwendung dieser Parameter wird als multiparametrische Bildgebung definiert [4‐8]. Diese ermöglicht sowohl die Erfassung der Tumormorphologie als auch die Quantifizierung und Visualisierung biologischer, physiologischer und pathologischer Prozesse auf zellulärer und molekularer Ebene, die bei der Krebsentstehung und -progression beteiligt sind. Die multiparametrische Bildgebung mit unterschiedlichen MRT- und PET-Parametern liefert detaillierte Informationen über die Schlüsselprozesse in der Krebsentstehung wie Zellproliferation, Hypoxie, Neoangiogenese, Perfusion und mikrovaskuläre Hyperpermeabilität und kann so die Brustkrebsdiagnostik signifikant verbessern [9, 10]. Sie umfasst derzeit die MRT, nuklearmedizinische Verfahren wie die PET, die Kombination verschiedener Techniken (PET-CT, PET-MRT) sowie den Einsatz spezifischer Radiotracer. In diesem Artikel soll ein Überblick über multiparametrische und molekulare Bildgebung von Brusttumoren mit MRT und PET-MRT gegeben werden.
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MRT der Brust
Quantitative KM-MRT
Die dynamische kontrastmittelverstärkte MRT ist ein etabliertes nichtinvasives bildgebendes Verfahren in der Mammadiagnostik [1]. Durch den Einfluss des endothelialen Wachstumsfaktors (VEGF), welcher vermehrt von Brusttumoren erzeugt wird, bestehen zumeist eine gesteigerte Gefäßdichte und eine mikrovaskuläre Hyperpermeabilität. Die KM-MRT kann diese erhöhte Perfusion und mikrovaskuläre Hyperpermeabilität als tumorspezifische Eigenschaft durch das Kontrastmittelanfärbeverhalten darstellen und erlaubt somit eine nichtinvasive Beurteilung der Tumorneoangiogenese, einem Schlüsselprozesse der Tumorentstehung und Progression. Die kinetische Analyse der Kontrastmittelaufnahme des Tumors wird zumeist semiquantitativ anhand von 2–3 Postkontrast-T1-gewichteten Akquisitionen unter der Kalkulation von Signalintensitätskurven von „regions of interest“ (ROI) durchgeführt [11‐13]. Maligne Tumoren weisen zumeist eine initial schnelle Kontrastmittelaufnahme und dann ein „wash-out“ auf, während benigne Läsionen zumeist durch eine langsamere persistierende Kontrastmittelaufnahme gekennzeichnet sind. Plateaukurven können sowohl in benignen als auch malignen Läsionen beobachtet werden. Da es jedoch signifikante Überlappungen im kinetischen Verhalten benigner und maligner Läsionen gibt, ist die Diagnose oft aufgrund der Kinetik alleine schwierig und sollte nur in Zusammenschau mit der Morphologie durchgeführt werden [14].
Tofts Zweikompartmentmodell
Hochaufgelöste KM-MRT-Techniken erlauben auch die Evaluation der Kontrastmittelkinetik mittels pharmakokinetischer Modelle, welche den Kontrastmittelaustausch zwischen dem intravaskulären Raum und dem Interstitium quantifizieren und dadurch Aufschluss über Tumorperfusion, Mikrovaskularisation und Kapillarpermeabilität geben. Das am häufigsten verwendete Modell ist das „Tofts Zweikompartmentmodell“ [15, 16]. Die Kontrastmittelkonzentrationen variieren für jedes Kompartment mit der Zeit nach Bolusinjektion, und es werden folgende quantitative Parameter gemessen:
„Volumentransferkonstante“ (Ktrans (min-1)): Sie stellt die Transferrate des Kontrastmittels vom Plasma ins Gewebe dar.
„Transferratekonstante“ (Kep (min-1)): Sie beschreibt den Reflux des Kontrastmittels aus dem extravaskulären extrazellulären Raum in das Plasmakompartment.
Ve(%) beschreibt den Austritt des fraktionalen Volumens aus dem extravaskulären extrazellulären Raum in das Plasmakompartment.
Die pharmakokinetischen Parameter wie ktrans und kep können sowohl die Differenzierung maligner und benigner Läsionen als auch unterschiedlicher Brustkrebssubtypen verbessern [17] und in der Vorhersage des Therapieansprechens bei neoadjuvanter Chemotherapie hilfreich sein [18]. Zur Erfassung quantitativer Parameter ist jedoch die Kenntnis der T1-Relaxationzeiten des Tumors bzw. des Gewebes vor Kontrastmittelapplikation sowie die der „arterial input function“ (AIF) notwendig. Die Messung dieser Parameter ist oft schwierig und stellt eine potenzielle Fehlerquelle dar. Aufgrund unterschiedlicher Modellansätze und oben genannter Schwierigkeiten ist die bisherige Datenlage relativ heterogen. Weitere Studien mit standardisierten Parametern sind notwendig, um das wahre Potenzial der quantitativen KM-MRT in der Mammadiagnostik zu beleuchten.
Hochaufgelöste Hochfeld- und Ultrahochfeld-KM-MRT
Zur akkuraten Erfassung der Läsionsmorphologie als auch der Kontrastmittelkinetik ist sowohl eine hohe räumliche als auch zeitliche Auflösung der KM-MRT nötig. Aufgrund des bei 1,5 T zur Verfügung stehenden Signal-zu-Rausch(SNR)-Verhältnisses ist die mögliche räumliche und zeitliche Auflösung jedoch limitiert. Durch den Einsatz der parallelen Bildgebung und höherer Feldstärken können diese Limitationen überwunden und höhere Sensitivitäten und Spezifitäten der KM-MRT bei 3 T erreicht werden. Seit Kurzem stehen nun auch Ultrahochfeld-MRT-Scanner zur Verfügung. Durch das größere intrinsische SNR sind eine noch höhere Auflösung und auch funktionelle Bildgebung von Brusttumoren möglich. In einer aktuellen Studie evaluierten Pinker et al. [6] erstmals die klinische Anwendbarkeit der bilateralen KM-MRT der Brust bei 7 T an Patientinnen mit Brusttumoren. Die Autoren der Studie kamen zu dem Schluss, dass die bilaterale KM-MRT der Brust bei 7 T klinisch anwendbar ist und eine Brustkrebsdiagnostik mit hoher diagnostischer Genauigkeit (96,6 %), einem ausgezeichnetem Interrateragreement und einer exzellenten Bildqualität ermöglicht. Gruber et al. [19] verglichen Bildqualität, Kontrastmittelanfärbeverhalten und diagnostische Genauigkeit der bilateralen KM-MRT der Brust bei 7 und 3 T im selben Patientinnenkollektiv. Im Vergleich zu 3 T war eine signifikant bessere räumliche und zeitliche Auflösung möglich und es konnte eine exzellente Sensitivität und gute Spezifität von 100 und 91,67 % in der Brustkrebsdiagnostik erzielt werden.
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Diffusionsgewichtete Bildgebung
Mit diffusionsgewichteten MR-Sequenzen („diffusion-weighted imaging“, DWI) wird die zufällige Bewegung von Wassermolekülen nichtinvasiv im Gewebe gemessen. Die gemessene Diffusivität des untersuchten Gewebes stellt so einen Surrogatmarker für die Mikrostruktur und Zelldichte dar und wird durch den „apparent diffusion coefficient“ (ADC) quantifiziert. Die Erfassung von Veränderungen der Diffusionskapazität liefert Aufschluss über physiologische und pathologische Prozesse in unterschiedlichen Körperregionen. Generell weisen neoplastische Prozesse aufgrund ihrer erhöhten Zelldichte und des Fehlens intra- und extrazellulärer Membranen eine gestörte Diffusionskapazität und erniedrigte ADC-Werte auf. Durch Fortschritte in der bildgebenden Diagnostik wie z. B. parallele Bildgebung, stärkere Gradientensysteme und Multikanalspulen konnten bisherige Limitationen (Suszeptibilitäts- und Atemartefakte) überwunden werden, und die DWI hat in der onkologischen Bildgebung Einzug gehalten.
Die Anwendung der DWI in der Brustkrebsdiagnostik ist von zahlreichen Studien bei vorwiegend bei 1,5 T und unter Verwendung verschiedener ADC-Schwellen- und b‑Werte evaluiert worden [20]. Bogner et al. [20] verglichen unterschiedliche DWI-Schemata im Hinblick auf die Genauigkeit und Präzision des ADC-Werts und des DWI-Kontrast-zu-Rausch-Verhaltens für benigne und maligne Brustläsionen sowie gesundes Brustdrüsengewebe bei 3 T. In dieser Studie war bei 3 T eines DWI-Protokolls mit den b‑Werten 50 und 850 s/mm2 eine optimale Bestimmung des ADC und eine exzellente Differenzierung zwischen benignen und malignen Tumoren möglich. Aktuelle Studien legen nahe, dass mit der DWI auch unterschiedliche biologische Subtypen und invasive von nichtinvasiven Mammakarzinomen unterschieden werden können [21]. Eine weitere vielversprechende Applikation der DWI ist die Therapieverlaufskontrolle [18]. Es kann so das Therapieansprechen schon vor den in der KM-MRT sichtbaren morphologischen Veränderungen erfasst werden. In einer kürzlich veröffentlichten Metaanalyse evaluierten Dorrius et al. [22] den Stellenwert der DWI in der Brustbildgebung. Die Autoren kamen zu dem Schluss, dass die ADC-Werte durch die Wahl der jeweiligen b‑Werte beeinflusst werden und empfehlen für eine akkurate Differenzierung von malignen und benignen Tumoren die Kombination b = 0 und 1,000 s/mm2. Die DWI stellt einen vielversprechenden nichtinvasiven Biomarker in der Brustdiagnostik dar und kann jederzeit leicht in ein Standarduntersuchungsprotokoll integriert werden.
Derzeit werden mehrere neue Auswerteverfahren für die DWI untersucht, um noch mehr biologisch relevante Information zu erfassen:
„intravoxel incoherent motion“ (IVIM): Neben der zufälligen Bewegung von Wassermolekülen im Gewebe trägt die Perfusion zum Signal in der DWI bei, welche mit IVM gemessen werden kann [23]. IVIM liefert wertvolle Information bzgl. Mikrostruktur und Vaskularisierung von Brustgewebe und Tumoren und hat so das Potenzial, zu einer verbesserten Diagnostik beizutragen.
Diffusionskurtosisbildgebung (DKI): Die DKI quantifiziert die Abweichung der Gewebediffusivität von einer Normal- oder Gauß-Verteilung. Erste Ergebnisse lassen darauf schließen, dass mit der DKI noch höhere Sensitivitäts- und Spezifitätswerte in der Brustkrebsdetektion als mit ADC-Werten erreicht werden kann [24].
Diffusionstensorbildgebung (DTI): Die DTI liefert Information über die Wasserbewegung in 6 oder mehr Richtungen und kann diese daher noch genauer als die DWI charakterisieren. Die DTI misst 2 Parameter: mittlere Diffusivität (MD) und fraktionale Anisotropie (FA). Die MD beschreibt die durchschnittliche Anisotropie und die FA den Grad der Anisotropie. Durch die mittels DTI gemessenen Anisotropiewerte ist eine Differenzierung benigner und maligner Tumoren möglich, ein eindeutiger Mehrwert der FA zum ADC konnte jedoch bisher nicht gezeigt werden [25, 26].
Protonen-MR-Spektroskopie
Die 1H-MRSI erfasst nichtinvasiv ein chemisches Spektrum und liefert metabolische Informationen über Tumoren. In der Mammadiagnostik basiert der zusätzliche Wert der 1H-MRSI auf der Detektion von Cholin(Cho)-Verbindungen bei 3,2 ppm, einem Biomarker für Zellmembranumsatz, welcher in malignen Tumoren typischerweise erhöht ist [27‐29]. Die 1H-MRSI bei 1,5 T ist zumeist auf die Single-Voxel-MRSI beschränkt und durch die relativ lange Untersuchungsdauer in der klinischen Anwendung limitiert. Gruber et al. [30] entwickelten ein 3‑D-1H-MRSI-Untersuchungsprotokoll bei 3 T, mit dem ein großes Untersuchungsvolumen in kurzer Zeit (12–13 min) erfasst werden und in ein klinisches Routineprotokoll integriert werden kann. Die 3‑D-1H-MRSI erlaubte eine exzellente Datenqualität und eine gute Differenzierung zwischen malignen und benignen Läsionen. In einer aktuellen Metaanalyse evaluierten Baltzer et al. [31] die diagnostische Genauigkeit der 1H-MRSI bei der Differenzierung maligner und benigner Brusttumoren. Die gepoolte Sensitivität und Spezifität betrug 73 und 88 % mit einer substanziellen Heterogenität der Sensitivität (42–100 %), jedoch lediglich geringen Unterschieden in der Spezifität. Die derzeitigen Limitationen der 1H-MRSI liegen in der Diagnostik des duktalen In-situ-Karzinoms (DCIS) und bei kleinen Brusttumoren. Die 1H-MRSI kann auch bei der Beurteilung und Vorhersage des Therapieansprechens bei neoadjuvanter Chemotherapie hilfreich sein. Der initiale Cho-Wert und seine Veränderungen im Laufe der Therapie geben schon frühzeitig, d. h. bevor morphologische Veränderungen fassbar sind, Hinweise auf ein Therapieansprechen [32].
Natriumbildgebung
Ein weiterer vielversprechender bildgebender Biomarker ist die Natriumbildgebung (23Na). Die 23Na-MRT liefert Informationen über den physiologischen und biochemischen Zustand von Gewebe, und die Natriumkonzentration ist ein sensitiver Indikator für die Zell-/metabolische Integrität und die Ionenhomöostase [33, 34]. In normalen Zellen wird eine niedrige intrazelluläre Konzentration durch die Na+/K+-ATPase-Pumpe aufrecht erhalten. Die Na+/K+-ATPase-Pumpe befördert aktiv Natrium aus der Zelle gegen einen Konzentrationsgradienten, welcher durch die höhere extrazelluläre Natriumkonzentration gebildet wird. Bei neoplastischen Veränderungen kommt es zum Untergang von Zellmembranen und einem konsekutiven Versagen der Na+/K+-ATPase-Pumpe. Die 23Na-MRT kann die resultierende erhöhte Natriumkonzentration erfassen und somit maligne Veränderungen detektieren. Ouwerkerk et al. [34, 35] untersuchten die 23Na-MRT bei der Differenzierung maligner und benigner Brustläsionen und zeigten, dass eine erhöhte totale Natriumkonzentration von Brusttumoren ein mit Malignität assoziierter Zelllevelindikator ist und das Potenzial hat, die Spezifität der MRT zu erhöhen. Die 23Na-MRT ist jedoch bei Feldstärken von 1,5 und 3 T lediglich nur eingeschränkt möglich. Zaric et al. [36] untersuchten die quantitative 23Na-MRT bei 7 T. Die quantitative 23Na-MRT bei 7 T ist mit einer guten Auflösung und Bildqualität innerhalb klinisch akzeptabler Untersuchungszeiten möglich und erlaubt eine gute Differenzierung benigner und maligner Brusttumoren (p = 0,002).
Phosphorspektroskopie (31P-MRSI)
Die Phosphorspektroskopie (31P-MRSI) misst die Bioenergetik des Gewebes und den Stoffwechsel von Membranphospholipiden, wobei die Signale der Phospholipidvorstufen und -kataboliten als bildgebende Biomarker für Tumorprogression und Therapieansprechen genutzt werden können [37, 38]. In-vitro- als auch In-vivo-31P-MRSI-Studien zeigten, dass erhöhte Phosphocholin(PC)-/Phosphoethanolamin(PE)-Werte bei mehreren Krebsarten nachweisbar sind. Analog zur 23Na-MRT ist die 31P-MRSI jedoch bei Feldstärken von 1,5 und 3 T nur eingeschränkt möglich, während bei 7 T die 31P-MRSI der Brust mit guter Auflösung und Bildqualität machbar ist. Maligne Brusttumoren weisen im Vergleich zu gesundem Gewebe höhere Werte von PC und PE auf, und die 31P-MRSI hat das Potenzial, in Zukunft einen wichtigen bildgebenden Biomarker in der Charakterisierung und Therapieverlaufskontrolle bei Mammakarzinomen darzustellen.
Chemical Exchange Saturation Transfer (CEST) ist ein neuer vielversprechender MRT-Parameter, welcher die Visualisierung chemischer Austauschprozesse zwischen in Lösungen gebunden Protonen und umgebenden Wassermolekülen erlaubt [39]. Erste Ergebnisse lassen darauf schließen, dass mithilfe endogener CEST basierend auf der Information des Amid-proton-transfer(APT)-Effekts sowohl eine Unterscheidung zwischen malignen und benignen Tumoren als auch gesundem Gewebe möglich ist [40]. Im Tiermodell wurden auch andere CEST-Kontraste untersucht. So ist beispielsweise durch Bildgebung des Amid-, Amin- und Aliphat-Signals (aaaCEST) eine nichtinvasive Differenzierung von apoptotischen und nekrotischen bzw. apoptotischen und/oder nekrotischen Tumorarealen und aktivem Tumor möglich [41]. Nach intravenöser Applikation von Glukose kann mit CEST- (glucoCEST-)ähnlicher FDG-PET eine nichtinvasive Evaluation des Gewebsglukosestoffwechsels vorgenommen werden [42]. Es sind jedoch weitere Studien notwendig, um das wahre Potenzial der CEST-Bildgebung in der Mammadiagnostik zu erforschen.
Blood-Oxygen-Level-Dependent(BOLD)-MRT
Die Tumorhypoxie ist ein charakteristisches Merkmal solider Tumoren und ist mit Tumorprogression, Angiogense, Therapieresistenz, Lokalrezidiven und Fernmetastasierung assoziiert. Mit der BOLD-MRT oder der intrinsischen suszeptibilitätsgewichteten Bildgebung steht eine nichtinvasive Methode zur indirekten Messung von Tumorperfusion und Hypoxie zur Verfügung [43]. Erste Ergebnisse lassen darauf schließen, dass mithilfe der BOLD-MRT nichtinvasiv die Tumorhypoxie in Brusttumoren erfasst werden und als bildgebender Biomarker in der Verlaufskontrolle bei neoadjuvanter Therapie genutzt werden kann [44, 45].
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Hyperpolarisierte(HP)-MRSI
Die hyperpolarisierte(HP)-MRSI ist eine der neuesten Entwicklungen in der molekularen Bildgebung. Die HP-MRSI erlaubt eine schnelle, strahlenfreie, nichtinvasive Evaluation des Tumormetabolismus unter Verwendung exogener hyperpolarisiert Substrate [46].
Da in der konventionellen 1H-MRT das zur Verfügung stehende Signal von Elektronen- und Kernspins relativ gering ist, ist die 1H-MRT entsprechend wenig empfindlich. Durch neuartige Hyperpolarisationsverfahren kann das zu Verfügung stehende Signal um das bis zu 100.000-fache gesteigert werden und ermöglicht völlig neue Anwendungen der MRT in der Tumordiagnostik. In mehreren aktuellen experimentellen und wenigen translationalen Studien konnten HP-13C-markierte Substanzen erfolgreich polarisiert werden und eine Steigerung des nuklearen 13C-MR Signals (<50.000-fache bei 3 T) sowohl der Substanzen als auch der resultierenden Stoffwechselprodukte erreicht werden. Die HP-13C-Substanzen wurden in den lebenden Organismus injiziert und ihr Metabolismus in Echtzeit mithilfe des „chemical shift imaging“ (CSI) dargestellt. Es gibt bisher keine spezifische klinische Anwendung der HP-MRSI in der Brustdiagnostik. Mehrere präklinische und translationale Studien bei anderen Tumoren wie in Prostata, Niere und Hirn legen nahe, dass diese Technik in der Brustkrebsdiagnostik und der Therapieverlaufskontrolle in Zukunft Anwendung finden kann [47].
Multiparametrische MRT
Der kombinierte Einsatz unterschiedlicher MRT-Techniken wie KM-MRT, DWI und 1H-MRS wird als MP-MRT definiert. Durch den kombinierten Einsatz zweier MRT-Parameter wie der KM-MRT und der DWI ist eine signifikante Verbesserung der diagnostischen Genauigkeit möglich. In den bisherigen Studien wurden jedoch unterschiedliche Möglichkeiten der Kombination dieser 2 MR-Parameter verwendet, und es besteht bisher kein Konsensus, wie die jeweilige einzigartige Information der KM-MRT und der DWI zu kombinieren ist. Um das Dilemma zu lösen, entwickelten Pinker et al. [48] ein Auswertungsschema, welches die ADC-Schwellenwerte an die vergebene BI-RADS-Klassifikation (Breast Imaging Reporting and Data System) adaptiert und verglichen dieses mit den bisher publizierten Kombinationsvorschlägen. Durch diese BI-RADS-adaptierte kombinierte Auswertung der KM-MRT und DWI konnte die ausgezeichnete Sensitivität der KM-MRT bei gleichzeitiger signifikanter Steigerung der Spezifität erhalten werden (p = 0,001). Die BI-RADS-adaptierte kombinierte Auswertung der KM-MRT und DWI erlaubt eine signifikante Steigerung der diagnostischen Genauigkeit und kann in der klinischen Routine leicht und schnell integriert werden.
Ein weiterer Ansatz wurde von Baltzer et al. [49] unter Verwendung eines Summenscores vorgestellt, wobei auch hier eine signifikant verbesserte Spezifität im Vergleich zur KM-MRT möglich war. In einer aktuellen Studie wurde die MP-MRT der Brust mit 3 MRT-Parametern (KM-MRT, DWI, 3‑D-1H-MRSI, Abb. 1) durchgeführt. Durch die MP-MRT mit 3 MRT-Parametern konnte bei exzellenter Sensitivität die Spezifität signifikant weiter gesteigert werden. Die MP-MRT mit 3 MRT-Parametern war der alleinigen KM-MRT sowie der MP-MRT mit 2 Parametern überlegen. Kürzlich wurde das Konzept der multiparametrischen Bildgebung auch in die Ultrahochfeld-MRT implementiert [50]. Die multiparametrische MRT mit KM-MRT und DWI bei 7 T erzielte eine Sensitivität und Spezifität von 100 und 88 %, wobei diese signifikant besser als die KM-MRT oder DWI alleine war (Abb. 2), und es hätten so 75 % aller Biopsien vermieden werden können (p = 0,031). Schmitz et al. [51] evaluierten die multiparametrische MRT der Brust mit 3 Parametern (KM-MRT, DWI, 31P-MRSI) bei 7 T zur Charakterisierung von Brusttumoren. Die multiparametrische MRT der Brust mit 3 Parametern bei 7 T ist klinisch anwendbar und konnte einen Zusammenhang zwischen ADC und Tumorgrad sowie 31P-MRSI und mitotischer Aktivität zeigen.
Abb. 1
Multiparametrische MRT mit KM-MRT, DWI und 1H-MRSI bei 3 T. 49-jährige Patientin mit einem Fibroadenom der Mamma rechts in der 2‑Uhr-Achse. a Die lobulierte Herdläsion mit nicht enhancenden Septierungen weist in b ein kontinuierliches KM-Enhancement auf. Die Herdläsion zeigt in c keine eingeschränkte Diffusivität. Die ADC-Werte betragen 1,76 × 10−3 mm2/s. d In der 3‑D-1H-MRSI zeigt sich kein Cholinpeak. Die Läsion kann eindeutig als benigne (BI-RADS 2) gewertet werden. KM Kontrastmittel, DWI diffusionsgewichtete Bildgebung, 1H-MRSI Protonenspektroskopie, ADC „apparent diffusion coefficient“, BI-RADS Breast Imaging Reporting and Data System
Abb. 2
Hochaufgelöste MP-MRT mit KM-MRT und DWI bei 7 Tesla. 45-jährige Patientin mit einem invasiv duktalen Mammkarzinom G3 retromammillär in der Mamma rechts. a Die 0,7 cm irregulär konfigurierte und berandete Herdläsion zeigt ein in b initial kräftiges Enhancement mit anschließendem „wash-out“ (BI-RADS 5). c Die Herdläsion zeigt eine eingeschränkte Diffusivität, wobei die ADC-Werte 0,844 × 10−3 mm2/s betragen. MP multiparametrisch, KM Kontrastmittel, DWI diffusionsgewichtete Bildgebung, BI-RADS Breast Imaging Reporting and Data System, ADC „apparent diffusion coefficient“
Die PET-CT ist ein nichtinvasives nuklearmedizinisches bildgebendes Verfahren, welches die Darstellung physiologischer und pathologischer Prozesse in einem Scanvolumen unter Verwendung von Radiotracern ermöglicht. Der gebräuchlichste Radiotracer ist 2‑deoxy-2-(18F)fluoro-D-glucose (18F-FDG) [52]. Die 18F-FDG-PET erlaubt eine Darstellung des Gewebsglukosestoffwechsels, welcher in neoplastischen Prozessen typischerweise erhöht und in der onkologischen Bildgebung integriert ist. Die 18F-FDG-PET-CT wurde in mehreren Studien in der Brustbildgebung evaluiert. Derzeit kommt der 18F-FDG-PET-CT eine Bedeutung beim Staging von lokal fortgeschrittenem, metastatischem oder rezidivierendem Brustkrebs, bei der Therapieverlaufskontrolle und bei axillärer Metastasierung eines lokal fortgeschrittenem Brustkrebs zu. Aufgrund der eingeschränkten Fähigkeit, kleine Läsionen detektieren zu können, wird die Ganzkörper-18F-FDG-PET-CT derzeit nicht zur primären Evaluation suspekter Brusttumoren oder zum initialen lokalen Staging empfohlen [53‐55]. In einer aktuellen Studie verglichen Magometschnigg et al. [56] die diagnostische Genauigkeit der 18F-FDG-PET-CT und KM-MRT bei 3 T bei der Diagnostik von Brusttumoren. 18F-FDG-PET-CT und KM-MRT wiesen eine idente diagnostische Genauigkeit von 93 % auf (Abb. 3). In Läsionen <10 mm sinkt die diagnostische Genauigkeit sowohl der 18F-FDG-PET-CT als auch der KM-MRT auf 91 %. In Läsionen <10 mm ist die KM-MRT bei 3 T sensitiver, jedoch weniger spezifisch als die 18F-FDG-PET-CT. Die Autoren folgerten, dass die 18F-FDG-PET-CT eine alternative Bildgebung bei Patientinnen, die sich keiner KM-MRT unterziehen können, darstellt.
Abb. 3
18F-FDG-PET-CT vs. KM-MRT. 46-jährige Patientin mit einem invasiv duktalen Mammkarzinom G3 retromammillär in der Mamma links. a Die 1,2 cm runde und irregulär berandete Herdläsion zeigt ein b initial kräftiges Enhancement mit anschließendem Plateau (BI-RADS 5). c In der 18F-FDG-PET-CT ist die Läsion deutlich 18F-FDG-avide mit einem SUVmax von 4,4. Die Läsion wurde mit beiden Modalitäten richtig-positiv beurteilt. ROI „region of interest“, 18F-FDG-PET-CT18F-Fluordesoxyglukose-Positronenemissionstomograpohie-Computertomographie, KM Kontrastmittel, BI-RADS Breast Imaging Reporting and Data System, SUV „standardized uptake value“
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MP-PET-MRT
Um die jeweilige Limitation der morphologischen und funktionellen Bildgebung von MRT und PET zu überwinden, wurden simultane Hybridbildgebungssysteme wie die PET-MRT entwickelt und in der Klinik implementiert. Pinker et al. [8] untersuchten den Stellenwert der MP-18F-FDG-PET-MRT mit KM-MRT, DWI und 1H-MRSI bei der Detektion und Charakterisierung von Brusttumoren bei 3 T. Es konnte gezeigt werden, dass die MP-18FDG-PET-MRT unter Verwendung aller Parameter eine verbesserte Differenzierung benigner und maligner Brusttumoren ermöglicht und unnötige Brustbiopsien signifikant verringern kann.
Spezifische Radiotracer
Bis heute werden nukleare Bildgebungsmethoden wie die PET-CT oder die Positronenemissionsmammographie (PEM) und auch kombinierte Methoden wie die PET-CT und PET-MRT der Brust meist unter Verwendung des relativ unspezifischen Radiotracers 18F-FDG durchgeführt. Es sind jedoch zahlreiche spezifische Radiotracer in Entwicklung und kommen auch schon in die Brustbildgebung zum Einsatz (Abb. 4).
Abb. 4
Kombinierte 18F-FDG-18F-FMISO-PET-MRT. 57-jährige Patientin mit einem invasiven duktalen Mammakarzinom G3 retromammillär rechts. a In der kombinierten 18F-FDG-18F-FMISO-PET-MRT ist eine irregulär konfiguriere und berandete heterogen enhancende Läsion deutlich zu erkennen. b18F-FDG-avide Zeichen im Sinne einer gesteigerten Glykolyse als Hinweis auf Malignität. c Zusätzlich zeigt die Läsion zentral eine 18F-FMISO-Akkumulation hinweisend auf eine Tumorhypoxie. FDG Fluordesoxyglukose, FMISO Fluoro-Misonidazol, PET Positronenemissionstomographie
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Tumorhypoxie
Mit dem Hypoxietracer 18F-FMISO steht somit ein potenzieller weiterer bildgebender Biomarker für das Tumorgrading und die Erfassung des Therapieansprechens zur Verfügung. Erste Ergebnisse legen nahe, dass die 18F-FMISO-PET-CT die Prädiktion einer primären Resistenz östrogenrezeptorpositiver Tumoren zur endokrinen Therapie erlaubt [57] und so als eine effektive Methode in der Therapieverlaufskontrolle bei primärer endokriner Therapie eingesetzt werden kann.
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Apoptose
Der Apoptose kommt eine wichtige Rolle bei der Tumorgenese und Progression zu. Nach Einleitung der Apoptose wird eine Kaskade enzymatischer Prozesse in Gang gesetzt, die eine geregelte Zellzerstörung ermöglicht. Die Aktivierung von Kaspasen verursacht die Externalisation von Phosphatidylserin (PS), welches üblicherweise nur auf der Innenseite der Zellmembran vorhanden ist. Das Protein Annexin V bindet an PS mit hoher Affinität und ist ein Apoptosemarker. Annexin V wurde bereits mit einer Vielzahl radioaktiver Substanzen für den Einsatz in der Single-photon-emission-computed-tomography(SPECT)- und PET-Bildgebung markiert. In letzter Zeit wurden auch vielversprechende Apoptosemarker für die MRT, optische Bildgebung und den Ultraschall entwickelt [58].
Zellproliferation
Das Thymidinanalogon 3‑deoxy-3-[18F]fluorothymidin (18F-FLT) akkumuliert durch Zellproliferation. Seine Akkumulation wird durch Thymidinkinase 1, die Aktivierung des Thymidin-Salvage-Pathways und die Expression von Nukleosidtransportern reguliert und spiegelt die DNA-Synthese wider. 18F-FLT als ein weiterer bildgebender Biomarker hat bereits vielversprechende Ergebnisse in der Therapieverlaufskontrolle im Tumor-Maus-Modell gezeigt und wird nun in mehreren klinischen Studien evaluiert [59].
Rezeptorbildgebung
Zirka 70 % aller Mammakarzinome zeigen eine Überexpression von Östrogenrezeptoren, wodurch die gezielte endokrine Therapie im neo-/adjuvanten und metastasiertem Setting eine attraktive Therapieoption darstellt. Die PET mit 16α-18F-fluoro-17β-estradiol (18F-FES) ermöglicht eine nichtinvasive Erfassung und Quantifizierung der Östrogenrezeptorexpression in Primärtumor und Metastase und liefert wertvolle Informationen über das Ansprechen bei endokriner Therapie. Die 18F-FES-PET-CT kann somit die therapeutische Entscheidungsfindung erleichtern und das therapeutische Vorgehen verbessern [60].
Das Human-epidermal-growth-factor-receptor-2(HER2/neu)-Onkogen, auch bekannt als erbB2 oder HER2 kodiert für einen transmembranen Tyrosinkinaserezeptor, welcher eine Schlüsselrolle bei der Regulation des Zellwachstums spielt. Eine Überexpression von HER2/neu in Mammakarzinomen ist mit einem aggressiven biologischen Verlauf und einer deutlich ungünstigeren Prognose assoziiert. Eine Überexprimierung des HER2-Gens weisen 20–25 % aller Brustkrebspatienten auf, welches als Zielstruktur für eine spezifische Therapie mit dem monoklonalen Anti-HER2-Antikörper Trastuzumab und Tyrosinkinaseinhibitoren wie Lapatinib dient. Der Nachweis von HER2/neu kann entweder mit klassischer Immunhistochemie (IHC) oder durch Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH) erfolgen. Ein weiterer Ansatz zur Erfassung des Her2-Rezeptorstatus ist die zielgerichtete PET-CT-Bildgebung mit radioaktiv markiertem Trastuzumab. In ersten Tierexperimenten bewiesen Smith-Jones et al. [61] sowohl die Möglichkeit der nichtinvasiven Messung der HER2-Expression mit einem 68Ga-markierten Fragment von Trastuzumab ll als auch die therapieinduzierte Änderung der HER2-Expression. In ersten klinischen PET-CT-Studien mit 64Cu-DOTA-Trastuzumab konnte die 64Cu-DOTA-Trastuzumab-PET-CT sowohl den Primärtumor als auch Metastasen mit hoher Sensitivität detektieren und hat somit das Potenzial, HER2-zielgerichtete Therapiestrategien zu optimieren [62].
Ausblick
In den letzten Jahren hat sich die multiparametrische Bildgebung in der Mammadiagnostik etabliert. Die multiparametrische Bildgebung der Brust umfasst sowohl bereits etablierte MRT-Parameter wie DWI, MRSI, nuklearmedizinische Verfahren wie PET als auch kombinierte Techniken wie PET-CT und PET-MRT. Zusätzlich werden sowohl neue MRT-Parameter und Techniken wie 23Na-MRI, 31P-MRSI, CEST, BOLD, hyperpolarisierte MRT als auch spezifische Radiotracer entwickelt und in der Brustkrebsdiagnostik evaluiert. Die multiparametrische Bildgebung der Brust ist ein sich konstant weiter entwickelndes Forschungsfeld, deren Einfluss in den nächsten Jahren weiter zunehmen und so eine verbesserte Diagnose, Staging und zielgerichtete Therapie ermöglichen wird.
In den letzten Jahren hat sich die multiparametrische und molekulare Bildgebung in der Mammadiagnostik etabliert. Die multiparametrische Bildgebung der Brust ist jedoch ein sich konstant weiter entwickelndes Forschungsfeld, deren Einfluss in den nächsten Jahren weiter zunehmen und so eine verbesserte Diagnose, Staging und zielgerichtete Therapie ermöglichen wird.
Fazit für die Praxis
Die dynamische kontrastmittelverstärkte Magnetresonanztomographie (KM-MRT) der Brust ist ein etabliertes nichtinvasives bildgebendes Verfahren in der Brustkrebsdiagnostik mit zahlreichen Indikationen und einer ausgezeichneten Sensitivität (89–100 %) und guten Spezifität (81–97 %).
Die KM-MRT liefert vorwiegend morphologische und bis zu einem gewissen Grad auch funktionelle Information über Perfusion und Gefäßpermeabilität von Tumoren.
In den letzten Jahren wurden zahlreiche funktionelle MRT- und PET-Parameter in der Brustbildgebung evaluiert.
Ihre kombinierte Anwendung ist als multiparametrische Bildgebung definiert.
Die multiparametrische Bildgebung zielt auf die Darstellung, Beschreibung und Quantifizierung biologischer, physiologischer und pathologischer Prozesse auf zellulärer und molekularer Ebene ab.
Bereits etablierte und neue MRT-Parameter umfassen diffusionsgewichtete Bildgebung (DWI), MR-Spektroskopie (MRSI), Natriumbildgebung (23Na-MRT), Chemical-Exchange-Saturation-Transfer(CEST)-Bildgebung, Blood Oxygen Level Dependent (BOLD) und hyperpolarisierte MRT.
Es kommen nuklearmedizinische und Kombinationsverfahren wie PET, PET-CT, PET-MRT sowie verschiedene spezifische Radiotracer zum Einsatz.
Die multiparametrische und molekulare Bildgebung mit MRT und PET liefert wertvolle Informationen über die Schlüsselprozesse der Krebsentstehung und Progression.
Danksagung
Ich möchte meiner Lektorin Fr. Erdmuthe Pinker für ihre jahrelange Unterstützung danken.
Einhaltung ethischer Richtlinien
Interessenkonflikt
K. Pinker, M. A. Marino, A. Meyer-Baese, Prof. Dr. MBA und MScT. H. Helbich geben an, dass kein Interessenkonflikt besteht.
Es handelt sich hierbei um einen Review Artikel. Die hier zusammengefassten Arbeiten entsprechen den ethischen Richtlinien.
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Unter modernen Systemtherapien versechsfacht sich das VTE-Risiko. Warum diese Daten relevant für die Behandlung krebsassoziierter Thrombosen sind, erläutert Prof. F. Langer im Interview. So kann es durch Immuntherapien zu inflammatorischen Syndromen z.B. im GI-Trakt kommen. Nebenwirkungen wie Durchfall oder Mukositis haben dann Einfluss auf die Wirksamkeit oraler Antikoagulantien. Aber auch in punkto Blutungsrisiko ist Vorsicht geboten. Wann hier bevorzugt NMH eingesetzt werden sollten, erläutert Prof. Langer im Interview.
Krebsassoziierte venöse Thromboembolien (CAT) haben in den vergangenen Jahren stetig zugenommen. Was hat der Anstieg mit modernen Antitumortherapien zu tun? Venöse Thromboembolien sind relevante Morbiditäts- und Mortalitätsfaktoren in der Onkologie. Besonders hoch sind die Risiken bei Tumoren des Abdominalraums. Eine antithrombotische Primärprophylaxe ist daher gerade bei gastrointestinalen (GI-) Tumoren auch im ambulanten Setting wichtig.
Die Thromboembolie ist neben Infektionen die zweithäufigste Todesursache bei Krebspatienten. Die Behandlung der CAT (cancer associated thrombosis) ist komplex und orientiert sich am individuellen Patienten. Angesichts einer Vielzahl zur Verfügung stehender medikamentöser Behandlungsoptionen finden Sie hier Video-Experteninterviews, Sonderpublikationen und aktuelle Behandlungsalgorithmen zur Therapieentscheidung auf Basis von Expertenempfehlungen.
Die Kommission Mamma der Arbeitsgemeinschaft Gynäkologische Onkologie (AGO) hat am 02. März 2024 ihre aktualisierten Empfehlungen präsentiert.[1,2] Welchen Stellenwert CDK4 & 6 Inhibitoren in der Therapie des Hormonrezeptor-positiven (HR+), HER2-negativen (HER2-) Mammakarzinoms haben, erfahren Sie hier im Update.
In der MONARCH-3-Studie erhielten Patientinnen mit fortgeschrittenem HR+, HER2- Brustkrebs Abemaciclib [1,a] in Kombination mit nicht-steroidalem Aromatasehemmer (nsAI). Die finalen Daten bestätigen den in früheren Analysen beobachteten Unterschied zugunsten der Kombinationstherapie. [2] Details dazu vom SABCS 2023.
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