Molekulare Grundlagen der primär-renalen Hyperurikämie

In hochindustrialisierten Ländern ist die Hyperurikämie eine der häufigsten Stoffwechselstörungen. Erhöhte Serumspiegel der Harnsäure können zur Präzipitation von Uratkristallen im Bindegewebs- und Skelettsystem sowie in der Niere führen und sich als Gicht klinisch manifestieren. In mehr als 90% der Hyperurikämien ist eine primär verminderte renale Harnsäureausscheidung nachweisbar. Trotz der Identifizierung verschiedener Harnsäuretransportproteine konnte deren pathogenetische Beteiligung an der Auslösung einer primären renalen Harnsäureexkretionsstörung bislang nicht belegt werden. Im Rahmen einer Fall-Kontroll-Studie mit Hypo- und Normourikosurikern gelang erstmals der Nachweis einer Assoziation von Polymorphismen im Gen des humanen Urat1-Transporters (hURAT1) mit einer verminderten renalen Uratausscheidung. Der hURAT1 ist ein Transporter organischer Anionen (SLC22A12) und wird präferenziell in der apikalen Membran proximaler Tubuluszellen exprimiert. Als Antiporter vermittelt er den reabsorptiven Transport von Urat aus dem Lumen in die Tubuluszelle im Austausch gegen organische und anorganische Anionen. Mutationen im hURAT1 mit Funktionsverlust sind eine Ursache hereditärer renaler Hypourikämien. Als Hyperurikämiekandidatengen ist der fein regulierte hURAT1 ein wichtiges Ziel für die Entwicklung und Optimierung neuer diagnostischer Verfahren und pharmakologischer Substanzen zur Therapie primär-renaler Harnsäureausscheidungsstörungen.