Skip to main content
Erschienen in: medizinische genetik 4/2019

Open Access 21.11.2019 | Epidermolysis bullosa | CME Zertifizierte Fortbildung

Epidermolysis bullosa hereditaria

verfasst von: Prof. Dr. Cristina Has, Prof. Dr. Dr. Judith Fischer

Erschienen in: medizinische genetik | Ausgabe 4/2019

Zusammenfassung

Epidermolysis bullosa hereditaria (EB) umfasst eine Gruppe von Erkrankungen, die mit Hautfragilität und mechanisch verursachter Blasenbildung einhergehen. Die klinischen Manifestationen zeigen unterschiedliche Schweregrade, von lebensbedrohlich bis leicht. Im Kindesalter und bei Erwachsenen kann das klinische Bild typisch sein; allerdings kann bei Neugeborenen der EB-Subtyp klinisch häufig nicht bestimmt werden. Pathogene Varianten in 20 Genen sind bereits als krankheitsursächlich für die verschiedenen Formen der EB beschrieben. Die allelische Heterogenität ist sehr groß. Die Diagnostik basiert auf der genauen klinischen Untersuchung, der Familienanamnese und der molekulargenetischen Analyse. Aufgrund der genetischen Heterogenität und der Größe der Gene eignet sich die „Next-generation-sequencing“-basierte Multi-Gen-Panel-Diagnostik am besten. Teilweise sind Genotyp-Phänotyp-Korrelationen bekannt, sodass die genetische Diagnostik auch prognostisch eine Rolle spielt.

Lernziele

Nach der Lektüre dieses Beitrags
  • sind Sie in der Lage, unterschiedliche Formen der Epidermolysis bullosa zu erkennen.
  • können Sie die Differenzialdiagnostik veranlassen.
  • fühlen Sie sich sicher darin, die molekulargenetischen Befunde zu interpretieren.
  • wissen Sie, wie Sie eine leitliniengerechte Therapie durchführen.
  • sind Sie fähig, die interdisziplinäre Zusammenarbeit zu koordinieren.

Hintergrund

Klinische Manifestationen und Epidemiologie

Zur Gruppe der Epidermolysis bullosa hereditaria (EB) gehören Erkrankungen, die mit Blasenbildung der Haut und der hautnahen Schleimhäute nach minimalen Traumen einhergehen (Abb. 1). Die Inzidenz für die gesamte Erkrankungsgruppe wird weltweit auf etwa 1:50.000 Geburten geschätzt [1]. In Deutschland resultiert aus den vorliegenden diagnostischen Daten eine Inzidenz von 1:25.000 Geburten (2003–2011).
Die Inzidenz für die gesamte EB-Erkrankungsgruppe wird weltweit auf etwa 1:50.000 Geburten geschätzt

Klassifikation

Die Klassifikation der EB ist eng an den molekularen Grundlagen der Erkrankungen orientiert und wird in regelmäßigen Abständen revidiert [2]. Die klassische Einteilung der EB erfolgt anhand der Blasenbildungsebene in der Haut in folgende 4 Typen:
  • Epidermolysis bullosa simplex (EBS): mit Spaltbildung der Haut innerhalb der Epidermis (intraepidermale Blasen),
  • Epidermolysis bullosa junctionalis (EBJ): mit Spaltbildung der Haut innerhalb der Basalmembran (junktionale Blasen),
  • Epidermolysis bullosa dystrophica (EBD): mit Spaltbildung der Haut unterhalb der Basalmembran (dermale Blasen),
  • Kindler-Syndrom (KS): mit variabler intraepidermaler, junktionaler oder dermaler Spaltbildungsebene (gemischte Blasenbildungsebene).
Die 2014 revidierte Klassifikation der EB beinhaltet außer dem EB-Typ, den klinischen Phänotyp, den Erbgang, die relative Expression des betroffenen Proteins und die krankheitsverursachende Mutation (Tab. 1; [2]). Somit gibt es mehr als 30 EB-Subtypen.
Tab. 1
Haupttypen der Epidermolysis bullosa (EB) mit Erbgang, betroffenen Proteinen und Genen
EB-Typ
Blasenbildungsebene
Erbgang
Betroffene Proteine
Betroffene Gene
Epidermolysis bullosa simplex (EBS)
Intraepidermal
Autosomal-dominant
Keratin 5
KRT5
Kreatin 14
KRT14
Kelch-like member 24
KLHL24
Plektin
PLEC
Autosomal-rezessiv
Keratin 5
KRT5
Keratin 14
KRT14
Plektin
PLEC
BPAG1e
DST
Exophilin 5
EXPH5
CD151
CD151
Desmoplakin
DSP
Plakophilin 1
PKP1
Plakoglobin
JUP
Transglutaminase 5
TGM5
Epidermolysis bullosa junctionalis (EBJ)
Junktional
Autosomal-rezessiv
Kollagen XVII
COL17A1
Integrin α6β4
ITGA6, ITGB4
Laminin 332
LAMA3, LAMB3, LAMC2
Integrin α3
ITGA3
Epidermolysis bullosa dystrophica (EBD)
Dermal
Autosomal-dominant oder -rezessiv
Kollagen VII
COL7A1
Kindler-Syndrom (KS)
Variabel
Autosomal-rezessiv
Kindlin‑1
FERMT1

Klinische Zeichen

Der klinische Schweregrad der EB ist variabel. Er reicht von Phänotypen mit extremer Hautfragilität bis zu milden Unterformen. Bei den schwer generalisierten Subtypen mit ausgeprägter mukokutaner Beteiligung gibt es im Verlauf auch eine sekundäre systemische Beteiligung mit Wachstumsverzögerung, Anämie und weiteren Organbeteiligungen. Außerdem können nichtsyndromale EB-Subtypen – mit primärer mukokutaner Beteiligung – von syndromalen Subtypen mit primärer extrakutaner Beteiligung unterschieden werden [3].
Der klinische Schweregrad reicht von Phänotypen mit extremer Hautfragilität bis zu milden Unterformen

Ätiologie und Erbgang

Ursächlich für die EB sind Mutationen in bestimmten Genen; diese kodieren für Proteine, die in der dermo-/epidermalen Adhäsion eine Rolle spielen. Die EBS und EBD werden entweder autosomal-rezessiv oder -dominant vererbt, während EBJ und das KS autosomal-rezessiv vererbt werden. Die allelische Heterogenität der EB ist sehr groß. Es sind mehr als 1500 pathogene Varianten in 20 unterschiedlichen Genen beschrieben (Tab. 1).
Die allelische Heterogenität der EB ist sehr groß

Typen der Epidermolysis bullosa

Im Folgenden werden die klinischen und genetischen Merkmale der EB-Typen zusammengefasst [4].

Epidermolysis bullosa simplex

Die EBS ist sowohl klinisch als auch genetisch sehr heterogen. Die häufigsten klinischen Subtypen der EBS sind: lokalisierte EBS, schwere generalisierte EBS, intermediäre generalisierte EBS und die akrale „Peeling-skin“-Erkrankung.

Beginn

Bei Geburt oder später in der Kindheit.

Kutane Manifestationen

Die Hautveränderungen bestehen in oberflächlichen Blasen und Erosionen oder Peeling (Abb. 1a). Die Verteilung ist entweder akral betont, lokalisiert oder generalisiert. Die Heilung erfolgt ohne Narbenbildung, aber es entwickeln sich Pigmentanomalien. Palmoplantarkeratosen treten häufig auf. Die meisten Subtypen sind nichtsyndromal.
Im Rahmen der Heilung entwickeln sich Pigmentanomalien

Hautadnexe

Nageldystrophien in Form verdickter Nägel sind häufig, besonders bei den generalisierten Subtypen. Eine Alopezie kommt bei Subtypen mit PKP1- und KLHL24-Mutationen vor.

Schleimhautbeteiligung

Erosionen der Mundschleimhaut sind bei Subtypen mit generalisierter Hautbeteiligung häufig.

Extrakutane Beteiligung

Syndromale Subtypen der EBS sind:
  • EBS mit Muskeldystrophie aufgrund von Plektingenmutationen,
  • EBS mit Kardiomyopathie, verursacht durch KLHL24-Mutationen,
  • EBS mit nephrotischem Syndrom, bedingt durch CD151-Mutationen.

Prognose

Bei der autosomal-dominanten EBS mit KRT5-/KRT14-Mutationen kommt es mit zunehmendem Alter zur Besserung der Hautfragilität. Allerdings wurde eine spezifische KRT5-Mutation mit einer erhöhten perinatalen Letalität assoziiert [5]. Im Fall der EBS mit KLHL24-Mutationen vermindert sich im Verlauf die Hautfragilität; die dilatative Kardiomyopathie, die im Erwachsenenalter beginnen kann, ist für die Prognose ausschlaggebend.
Eine spezifische KRT5-Mutation ist mit einer erhöhten perinatalen Letalität assoziiert
Die autosomal-dominante EBS mit PLEC-Mutationen (Typ Ogna) nimmt einen sehr milden Verlauf, und es kommt zu keiner Muskelbeteiligung. Die autosomal-rezessive EBS mit PLEC-Mutationen endet in der Regel aufgrund der extrakutanen Beteiligung (Muskeldystrophie) letal. Die autosomal-rezessiven Unterformen der EBS mit DST-, EXHP5- oder TGM5-Mutationen gehen mit eine guten Prognose und einem sehr milden Verlauf einher.
Die autosomal-rezessive EBS mit PLEC-Mutationen endet aufgrund der extrakutanen Beteiligung letal
Die akantholytische EBS mit JUP- oder DSP-Mutationen ist perinatal letal.

Genetik

In den meisten Fällen wird die EBS autosomal-dominant vererbt und durch heterozygote KRT5- oder KRT14-Mutationen verursacht. Im Fall der KRT5-, KRT14- oder KLHL24-Mutationen gibt es eine hohe Rate an De-novo-Mutationen. Mit Ausnahme der akralen Peeling-Erkrankungen sind die autosomal-rezessiven Subtypen extrem selten.
Mutationen der Gene KRT5, KRT14 oder KLHL24 treten in hoher Zahl de novo auf

Epidermolysis bullosa junctionalis

Die EBJ erweist sich sowohl klinisch als auch genetisch heterogen. Die wichtigsten Subtypen der EBJ sind:
  • schwere generalisierte EBJ und
  • intermediäre generalisierte EBJ.

Beginn

In den meisten Fällen bei Geburt, ausnahmsweise später in der Kindheit oder im jungen Erwachsenenalter.

Kutane Manifestationen

Hauptmanifestationen sind Blasen und Wunden, die oft chronisch werden (Abb. 1b). Die Verteilung ist am häufigsten generalisiert, seltener akral oder im Bereich der Beugen (inversa) lokalisiert. Die Heilung der Blasen erfolgt ohne Narbenbildung, aber oft mit Pigmentanomalien und Hautatrophie. Die meisten EBJ Subtypen sind nichtsyndromal.
Kutane Manifestationen treten am häufigsten generalisiert auf

Hautadnexen

Nageldystrophien und -verlust kommen in verschiedenen Abstufungen bei allen Subtypen vor. Eine irreversible, aber nichtvernarbende Alopezie findet sich insbesondere bei Patienten mit COL17A1-Mutationen. Zahnschmelzdefekte (Amelogenesis imperfecta) sind häufig sowohl bei Betroffenen mit EBJ als auch bei heterozygoten Trägern und lösen die vermehrter Bildung von Karies aus.
Eine irreversible nichtvernarbende Alopezie findet sich bei Patienten mit COL17A1-Mutationen

Schleimhautbeteiligung

Mundschleimhaut, Augen (bei COL17A1- oder LAMA3-, LAMB3-, LAMC2-Mutationen) und Harntrakt (bei ITGB4-, ITGA6-Mutationen) können an der EBJ beteiligt sein.

Extrakutane Manifestationen

Syndromale EBJ-Subtypen sind:
  • EBJ mit Pylorusatresie aufgrund von Mutationen in den Integrin‑α6β4-Genen,
  • EBJ mit interstitieller Lungenerkrankung und nephrotischem Syndrom durch Mutationen im Integrin‑α3-Gen.

Prognose

Bei der EBJ besteht eine gute Korrelation zwischen Geno- und Phänotyp. Der komplette Verlust von Laminin 332, Integrin α6β4 oder Integrin α3 ist mit einem früh letalen Verlauf assoziiert. Eine geringfügige Proteinrestexpression reicht dagegen für einen moderat bis milden Verlauf aus [6, 7].
Der komplette Verlust von Laminin 332, Integrin α6β4 oder Integrin α3 ist mit einem früh letalen Verlauf assoziiert

Genetik

Alle EBJ-Subtypen werden autosomal-rezessiv vererbt. Heterozygote Träger von Mutationen in Laminin 332- und Kollagen-XVII-Genen weisen eine Amelogenesis imperfecta auf. Bei heterozygoten Trägern bestimmter COL17A1-Mutationen finden sich korneale Dystrophien.
Heterozygote Träger von Mutationen in Laminin 332- und Kollagen-XVII-Genen weisen eine Amelogenesis imperfecta auf

Epidermolysis bullosa dystrophica

Die EBD geht mit einem variablen klinischen Schweregrad und einer breiten allelischen Heterogenität einher.

Beginn

Bei Geburt, in der Kindheit oder im Erwachsenenalter.

Kutane Manifestationen

Die Hautveränderungen bestehen aus Blasen, und Wunden, die chronisch verlaufen können (Abb. 1c). Die Verteilung kann sowohl akral lokalisiert oder beugenbetont oder generalisiert sein. Die Heilung der Blasen und Wunden erfolgt mit Narbenbildung, die insbesondere bei dem schwer generalisierten Subtyp bis hin zu Kontrakturen oder Mutilationen der Extremitäten führt. Im jungen Erwachsenenalter kommt es häufig zur Entwicklung von Plattenepithelkarzinomen, insbesondere bei dem schwer generalisierten Subtyp.
Die Narbenbildung im Zuge der Heilung kann bis zu Mutilationen der Extremitäten führen

Hautadnexen

Die Nägel sind fast immer betroffen, initial dystroph, später kommt es zum Nagelverlust. Eine vernarbende Alopezie entwickelt sich, wenn Blasen an der behaarten Kopfhaut entstehen. Die Zähne sind aufgrund der schmerzhaften Blasen, der Vernarbung, im Sinne der Mikrostomie und der mangelnder Mundhygiene kariös.

Schleimhautbeteiligung

Erosionen und Vernarbung an Mundschleimhaut und Ösophagus.

Extrakutane Manifestationen

Bei dem schwer generalisierten EBD-Subtyp sind Untergewicht und Anämie konstante Komplikationen. Ösophagusstenosen, Osteopenie und Kardiomyopathie treten häufig auf [8].

Prognose

Die Genotyp-Phänotyp-Korrelationen sind bei der EBD gut etabliert. Der Verlust von Kollagen VII ist mit einem schweren Verlauf assoziiert, mit Haut- und Schleimhautvernarbung und sekundärer systemischer Beteiligung. Aminosäurensubstitutionen/-deletionen im Leseraster sind mit einer Hautbeteiligung assoziiert, die auf die Stellen der maximalen mechanischen Belastung begrenzt ist; dies geht mit einem moderaten bis milden Verlauf einher. Bei den schweren und moderaten Subtypen sind Plattenepithelkarzinome der Haut eine ernst zu nehmende Komplikation, die die Lebenserwartung einschränkt.
Der Verlust von Kollagen VII ist mit einem schweren Verlauf assoziiert

Genetik

Alle EBD-Subtypen werden durch COL7A1-Mutationen verursacht. Die autosomal-dominant vererbte EBD zeigt einen moderaten bis milden Schweregrad. Die autosomal-rezessiv vererbte EBD kann milde, moderat, aber auch schwer verlaufen. Es wurden EBD-Betroffene mit gemischt heterozygoten rezessiven und dominanten Mutationen beschrieben [9].

Kindler-Syndrom

Beginn

Bei Geburt.

Kutane Manifestationen

Blasen treten bei Geburt und vermehrt in der Kindheit auf. Die Fotosensitivität ist variabel ausgeprägt. Die Poikilodermie, eine Atrophie der Haut mit Pigmentanomalien und Teleangiektasien (Erweiterungen oberflächlicher Blutgefäße an Haut und Schleimhaut), entsteht initial an sonnenexponierten Arealen, später auch am gesamten Integument (Abb. 1d). Die Verteilung der Hautveränderungen ist generalisiert mit akraler Betonung. Die Heilung der Blasen geht mit Pigmentanomalien, Hautatrophie und Vernarbung einher. Typisch ist das Fehlen der Fingerabdrücke (Adermatoglyphie; Abb. 1e). Im Verlauf der Erkrankung entstehen diffuse Palmoplantarkeratosen (Abb. 1e). Kontrakturen der Finger und leichte Pseudosyndaktylie sind im Erwachsenenalter häufig. Plattenepithelkarzinome der Haut und Mundschleimhaut entwickeln im Erwachsenenalter und nehmen einen schweren Verlauf (Rezidive, Metastasierung).
Typisch für das KS ist das Fehlen der Fingerabdrücke

Hautadnexen

Die Nägel sind fast immer dystroph.

Schleimhautbeteiligung

Schleimhäute sind immer betroffen: Mundschleimhaut mit schwerer und früher Periodontitis, okular, ösophageal, intestinal, anal, genital mit Bildung von Strikturen. Komplikationen wie Mikrostomie, Ösophagusstenosen, früher Zahnverlust sind bei jungen Erwachsenen mit KS häufig [10].

Prognose

Die Hautfragilität nimmt mit dem Alter ab. Gleichzeitig nehmen Hautatrophie und Vernarbungen zu. Plattenepithelkarzinome an den Extremitäten und der Mundschleimhaut sind auch hier eine schwerwiegende Komplikation, die die Lebenserwartung der Betroffenen beeinträchtigt [10, 11].

Genetik

Autosomal-rezessive Vererbung. Das KS wird durch FERMT1-Mutationen verursacht. Die meisten Mutationen führen zu einem Verlust von Kindlin‑1; trotzdem ist der Schwererad der Erkrankung etwas variabel (Einfluss der Umweltfaktoren wie Sonnenexposition und kumulative Traumen).
Das KS wird durch FERMT1-Mutationen verursacht

Differenzialdiagnosen

Differenzialdiagnosen der EB umfassen häufige und seltene erworbene Erkrankungen sowie andere Genodermatosen [4]:
  • Infektionen: bakteriell, viral, mykotisch,
  • andere genetische Erkrankungen mit Blasenbildung: Incontinentia pigmenti, keratinopathische Ichthyosen, Porphyrien, Pachyonychia congenita,
  • autoimmune blasenbildende Erkrankungen: Pemphigus‑, Bullöses-Pemphigoid-Gruppe, Epidermolysis bullosa aquisita, Dermatitis herpetiformis,
  • bullöse Mastozytose.
Zum Ausschluss der Differenzialdiagnosen sind histopathologische, immunologische und mikrobiologische Untersuchungen erforderlich. Diese sollten als erster Schritt im diagnostischen Algorithmus durchgeführt werden. Erst danach sollten eine EB vermutet und genetische Analysen in die Wege geleitet werden.
An erster Stelle im diagnostischen Algorithmus steht der Ausschluss von Differenzialdiagnosen

Diagnostik

Kürzlich wurden Leitlinien für die Labordiagnostik der EB publiziert, die die Methoden und deren Indikationen ausführlich beschreiben [12].
Die traditionelle Diagnostik der EB erfolgte anhand der Bestimmung der Spaltbildungsebene und der defekten Struktur oder des defekten Proteins. Dies erfolgt mithilfe der Elektronenmikroskopie oder Immunfluoreszenzfärbung einer Hautprobe, sog. Immunfluoreszenz-Mapping [13, 14]. Die molekulargenetische Untersuchung wurde bislang vorwiegend im Anschluss daran in einem Kandidatengenverfahren durchgeführt. Die Interpretation der elektronenmikroskopischen und Immunfluoreszenzuntersuchungsergebnisse erfordert große Erfahrung sowie fundiertes Spezialwissen der Ultrastruktur und der molekularen Bestandteile der dermoepidermalen Junktionszone der Haut. Ungefähr 30 % der Fälle bleiben nach dem Immunfluoreszenz-Mapping ungelöst [15, 16].
Traditionell werden die Spaltbildungsebene und die defekte Struktur/das defekte Protein bestimmt
Mit der Einführung des „next generation sequencing“ (NGS) zeigen Studien inzwischen ausreichend Evidenz, dass NGS-basierte Multi-Gen-Panel-Diagnostik aller EB-Gene die molekulargenetische Ursache der EB in über 90 % der Fälle identifizieren kann [15, 16, 17, 18, 19].
Werden hierbei bekannte pathogene Varianten gefunden, stellt diese Strategie die schnellste und kostengünstigste Methode dar, um die genaue Diagnose, Prognose und genetische Beratung der Familie zu ermöglichen. Wenn jedoch Varianten unklarer Signifikanz identifiziert werden, sind die Entnahme einer Hautprobe und deren Analyse auf RNA- und Proteinebene hilfreich, um die Pathogenität zu beweisen. Die einzige Indikation für eine initiale Untersuchung einer Hautbiopsie ergibt sich bei Neugeborenen. Für solche Fälle bleibt das Immunfluoreszenz-Mapping die schnellste Methode, um den EB-Typ oder den EB-Subtyp zu bestimmen.
Die einzige Indikation für die initiale Untersuchung einer Hautbiopsieprobe ergibt sich bei Neugeborenen

Interdisziplinäre Zusammenarbeit und Schnittstellen

Die interdisziplinäre Zusammenarbeit zwischen Humangenetikern, Kinderärzten und Dermatologen, die auf EB spezialisiert sind, ist bei der Diagnostik der EB und bei der Beratung der Familien bezüglich der Prognose notwendig und sinnvoll. Nur so kann die wissenschaftlich-basierte Information korrekt und ausführlich an die Patienten, aber auch an die behandelnden Ärzte (Neonatologen, Kinderärzte, Internisten) vermittelt werden. Eine frühe korrekte Diagnose ermöglicht ein evidenz- und leitliniengemäßes Management der Wunden und der multiplen Komplikationen der Erkrankung. Wie zuvor ausführlich beschrieben, gibt es nicht „eine EB“, sondern zahlreiche Subtypen mit sehr unterschiedlichen Verläufen und Problematiken.
Nur durch interdisziplinäre Zusammenarbeit kann wissenschaftlich-basierte Information korrekt und ausführlich vermittelt werden
Außerdem ist im Verlauf häufig eine psychosoziale Beratung der Familien mit schwer kranken Kindern notwendig. Die genetische Beratung der Eltern, Patienten und weiteren Familienangehörigen wird ausdrücklich empfohlen.
Häufig wird die psychosoziale Beratung der Familien mit schwer kranken Kindern notwendig

Therapie

Das Management der Patienten mit EB ist, insbesondere bei den Subtypen mit systemischer Beteiligung und bei den syndromalen Subtypen, multidisziplinär. Die aktuell möglichen Behandlungen sind symptomatisch.
Aktuell mögliche Behandlungen setzen auf der symptomatischen Ebene an
Zum multidisziplinären Management der EB gehören folgende Bereiche:
  • molekulargenetische Diagnostik,
  • genetische Beratung des Patienten und der Familie,
  • Hautpflege und Wundmanagement,
  • onkologische Vor- und Nachsorge,
  • engmaschige pädiatrische/internistische Kontrollen,
  • Mundhygiene, Zahnpflege und -behandlung,
  • Ösophagusdilatationen,
  • Handchirurgie,
  • orthopädische Behandlung,
  • podologische Behandlung,
  • augenärztliche Behandlung,
  • psychologische Betreuung,
  • Betreuung durch Sozialarbeiter.
Leitlinien zur Therapie verschiedener Aspekte der EB, wie z. B. Wundmanagement, Schmerzen, zahnärztliche Behandlung, sind öffentlich zugänglich und repräsentieren den „state of the art“ (http://​www.​debra-international.​org/​clinical-guidelines.​html; [20, 21, 22, 23]).
Experimentelle Therapien für EB werden seit 15 Jahren entwickelt [24]. Die Gen‑, Zell- oder Proteintherapie war in vitro oder in Tiermodellen wirksam. Die Umsetzung in klinischen Studien erfolgt aufgrund der Komplexität der Methodik, aufgrund von regulatorischen Aspekten, der hohen Kosten und der kleinen Patientenzahl mühsam. Trotzdem werden immer wieder einzelne Erfolge erzielt (Tab. 2).
Tab. 2
Experimentelle Therapien der Epidermolysis bullosa hereditaria
Art der Therapie
Entwicklungsstadium
Für welches EB Typ
Gentherapie ex vivo
Klinisch
EBJ, EBD
Gentherapie (topisch)
Präklinisch und klinisch
EBD
Genkorrektur
Präklinisch
EBD, EBJ, EBS
mRNA-basierte Therapien
Präklinisch und klinisch
EBD
Zelltherapien (Fibroblasten, mesenchymale Stammzellen, Stammzelltransplantation)
Klinisch
EBD
Proteintherapie
Klinisch storniert
EBD
EBS Epidermolysis bullosa simplex, EBD Epidermolysis bullosa dystrophica, EBJ Epidermolysis bullosa junctionalis
Außer diesen experimentellen Ansätzen wurden aufgrund der Aufklärung der Krankheitsmechanismen einige bekannte Medikamente bei EB erneut verwendet. So wurden z. B. Diacerein, ein pflanzlicher Extrakt der als Inhibitor des Zytokins Interleukin-1 wirkt, für die Behandlung der EBS und Losartan, das die Transforming-Growth-Faktor‑β-Aktivität reduziert, bei der EBD eingesetzt. Zahlreiche klinische Studien für EB werden aktuell durchgeführt (https://​www.​centerwatch.​com/​clinical-trials/​listings/​condition/​819/​epidermolysis-bullosa/​). Die Wirksamkeit der Medikamente bei Patienten muss z. T. noch nachgewiesen werden.
Einige bekannte Medikamente werden nach Aufklärung der Krankheitsmechanismen erneut verwendet

Fazit für die Praxis

  • Epidermolysis bullosa (EB) ist eine seltene Erkrankung aus dem Spektrum der Genodermatosen.
  • Die genetischen Grundlagen und Ursachen sind gut charakterisiert. Zwanzig Gene und zahlreiche pathogene Genvarianten sind im Zusammenhang mit EB beschrieben.
  • Die „Next-generation-sequencing“(NGS)-basierte Diagnostik ist die Methode der Wahl zur Abklärung des zugrunde liegenden molekulargenetischen Defekts. Bei Neugeborenen, bei denen die schnelle Diagnostik notwendig ist, sollte eine Hautprobe im Rahmen einer Biopsie entnommen und mithilfe der Immunfluoreszenzfärbung untersucht werden.
  • Die EB zeichnet sich durch eine breite Vielfalt an klinischen Phänotypen mit unterschiedlicher Prognose aus.
  • Behandlung und Management der EB erfolgen multidisziplinär.
  • Diagnosestellung und Betreuung der Patienten sind im deutschen Sprachraum spezialisierten Zentren vorbehalten. Europäische (ERN-Skin) und internationale Netzwerke (EB-Clinet) ermöglichen den regen Austausch zwischen Zentren und Spezialisten im Interesse der EB-Betroffenen.

Einhaltung ethischer Richtlinien

Interessenkonflikt

Gemäß den Richtlinien des Springer Medizin Verlags werden Autoren und Wissenschaftliche Leitung im Rahmen der Manuskripterstellung und Manuskriptfreigabe aufgefordert, eine vollständige Erklärung zu ihren finanziellen und nichtfinanziellen Interessen abzugeben.

Autoren

C. Has: A. Finanzielle Interessen: Unterstützung der Forschung: European Academy of Dermatology and Venerology (EADV), Dystrophic epidermolysis bullosa research association (DEBRA) International, DEBRA Austria, Bundesministerium für Bildung und Forschung (BMBF). – B. Nichtfinanzielle Interessen: angestellte Hautärztin, Klinik für Dermatologie, Universitätsklinikum Freiburg, Freiburg, Deutschland | Mitgliedschaften: Arbeitsgemeinschaft Dermatologische Forschung, AG Pädiatrische Dermatologie der Deutschen Dermatologischen Gesellschaft (DDG), European Society for Pediatric Dermatology (ESPD). J. Fischer: A. Finanzielle Interessen: J. Fischer gibt an, dass kein finanzieller Interessenkonflikt besteht. – B. Nichtfinanzielle Interessen: Universitätsprofessorin (W3) und ärztliche Direktorin des Instituts für Humangenetik der Uniklinik Freiburg | J. Fischer ist Mitglied der GfH und BvDH.

Wissenschaftliche Leitung

Die vollständige Erklärung zum Interessenkonflikt der Wissenschaftlichen Leitung finden Sie am Kurs der zertifizierten Fortbildung auf www.​springermedizin.​de/​cme.

Der Verlag

erklärt, dass für die Publikation dieser CME-Fortbildung keine Sponsorengelder an den Verlag fließen.
Für diesen Beitrag wurden von den Autorinnen keine Studien an Menschen oder Tieren durchgeführt. Für die aufgeführten Studien gelten die jeweils dort angegebenen ethischen Richtlinien.
Open Access. Dieser Artikel wird unter der Creative Commons Namensnennung 4.0 International Lizenz (http://​creativecommons.​org/​licenses/​by/​4.​0/​deed.​de) veröffentlicht, welche die Nutzung, Vervielfältigung, Bearbeitung, Verbreitung und Wiedergabe in jeglichem Medium und Format erlaubt, sofern Sie den/die ursprünglichen Autor(en) und die Quelle ordnungsgemäß nennen, einen Link zur Creative Commons Lizenz beifügen und angeben, ob Änderungen vorgenommen wurden.

Unsere Produktempfehlungen

e.Med Interdisziplinär

Kombi-Abonnement

Für Ihren Erfolg in Klinik und Praxis - Die beste Hilfe in Ihrem Arbeitsalltag

Mit e.Med Interdisziplinär erhalten Sie Zugang zu allen CME-Fortbildungen und Fachzeitschriften auf SpringerMedizin.de.

© Springer Medizin

Bis 11. April 2024 bestellen und im ersten Jahr 50 % sparen!

e.Med Innere Medizin

Kombi-Abonnement

Mit e.Med Innere Medizin erhalten Sie Zugang zu CME-Fortbildungen des Fachgebietes Innere Medizin, den Premium-Inhalten der internistischen Fachzeitschriften, inklusive einer gedruckten internistischen Zeitschrift Ihrer Wahl.

© Springer Medizin

Bis 11. April 2024 bestellen und im ersten Jahr 50 % sparen!

e.Med Pädiatrie

Kombi-Abonnement

Mit e.Med Pädiatrie erhalten Sie Zugang zu CME-Fortbildungen des Fachgebietes Pädiatrie, den Premium-Inhalten der pädiatrischen Fachzeitschriften, inklusive einer gedruckten Pädiatrie-Zeitschrift Ihrer Wahl.

© Springer Medizin

Bis 11. April 2024 bestellen und im ersten Jahr 50 % sparen!

Literatur
1.
Zurück zum Zitat Fine JD, Johnson LB, Suchindran C, Moshell A, Gedde-Dahl T (1999) The epidemiology of inherited EB: findings within American Canadian and European study populations. In: Fine JD, Bauer EA, McGuire J, Moshell A (Hrsg) Epidermolysis bullosa: clinical, epidemiologic, and laboratory advances, and the findings of the national Epidermolysis Bullosa registry. Johns Hopkins University Press, Baltimore, S 101–113 Fine JD, Johnson LB, Suchindran C, Moshell A, Gedde-Dahl T (1999) The epidemiology of inherited EB: findings within American Canadian and European study populations. In: Fine JD, Bauer EA, McGuire J, Moshell A (Hrsg) Epidermolysis bullosa: clinical, epidemiologic, and laboratory advances, and the findings of the national Epidermolysis Bullosa registry. Johns Hopkins University Press, Baltimore, S 101–113
2.
Zurück zum Zitat Fine J‑D, Bruckner-Tuderman L, Eady RAJ, Bauer EA, Bauer JW, Has C et al (2014) Inherited epidermolysis bullosa: updated recommendations on diagnosis and classification. J Am Acad Dermatol 70(6):1103–1126CrossRef Fine J‑D, Bruckner-Tuderman L, Eady RAJ, Bauer EA, Bauer JW, Has C et al (2014) Inherited epidermolysis bullosa: updated recommendations on diagnosis and classification. J Am Acad Dermatol 70(6):1103–1126CrossRef
4.
Zurück zum Zitat Has C (2017) Epidermolysis bullosa. In: Braun-Falco’s Dermatologie, Venerologie und Allergologie, Bd. 7. Springer, Berlin Heidelberg Has C (2017) Epidermolysis bullosa. In: Braun-Falco’s Dermatologie, Venerologie und Allergologie, Bd. 7. Springer, Berlin Heidelberg
5.
Zurück zum Zitat Sathishkumar D, Orrin E, Terron-Kwiatkowski A, Browne F, Martinez AE, Mellerio JE et al (2016) The p.Glu477Lys mutation in keratin 5 is strongly associated with mortality in generalized severe epidermolysis bullosa simplex. J Invest Dermatol 136(3):719–721CrossRef Sathishkumar D, Orrin E, Terron-Kwiatkowski A, Browne F, Martinez AE, Mellerio JE et al (2016) The p.Glu477Lys mutation in keratin 5 is strongly associated with mortality in generalized severe epidermolysis bullosa simplex. J Invest Dermatol 136(3):719–721CrossRef
6.
Zurück zum Zitat Bruckner-Tuderman L, Has C (2014) Disorders of the cutaneous basement membrane zone—the paradigm of epidermolysis bullosa. Matrix Biol 33:29–34CrossRef Bruckner-Tuderman L, Has C (2014) Disorders of the cutaneous basement membrane zone—the paradigm of epidermolysis bullosa. Matrix Biol 33:29–34CrossRef
8.
Zurück zum Zitat Fine JD, Mellerio JE (2009) Extracutaneous manifestations and complications of inherited epidermolysis bullosa: part II. Other organs. J Am Acad Dermatol 61(3):387–402 (quiz 403–4)CrossRef Fine JD, Mellerio JE (2009) Extracutaneous manifestations and complications of inherited epidermolysis bullosa: part II. Other organs. J Am Acad Dermatol 61(3):387–402 (quiz 403–4)CrossRef
9.
Zurück zum Zitat Turczynski S, Titeux M, Pironon N, Cohn HI, Murrell DF, Hovnanian A (2016) Marked intrafamilial phenotypic heterogeneity in dystrophic epidermolysis bullosa caused by inheritance of a mild dominant glycine substitution and a novel deep intronic recessive COL7A1 mutation. Br J Dermatol 174(5):1122–1125CrossRef Turczynski S, Titeux M, Pironon N, Cohn HI, Murrell DF, Hovnanian A (2016) Marked intrafamilial phenotypic heterogeneity in dystrophic epidermolysis bullosa caused by inheritance of a mild dominant glycine substitution and a novel deep intronic recessive COL7A1 mutation. Br J Dermatol 174(5):1122–1125CrossRef
10.
Zurück zum Zitat Has C, Castiglia D, del Rio M, Diez MG, Piccinni E, Kiritsi D et al (2011) Kindler syndrome: extension of FERMT1 mutational spectrum and natural history. Hum Mutat 32(11):1204–1212CrossRef Has C, Castiglia D, del Rio M, Diez MG, Piccinni E, Kiritsi D et al (2011) Kindler syndrome: extension of FERMT1 mutational spectrum and natural history. Hum Mutat 32(11):1204–1212CrossRef
11.
Zurück zum Zitat Saleva M, Has C, He Y, Vassileva S, Balabanova M, Miteva L (2018) Natural history of Kindler syndrome and propensity for skin cancer—case report and literature review. J Dtsch Dermatol Ges 16(3):338–341PubMed Saleva M, Has C, He Y, Vassileva S, Balabanova M, Miteva L (2018) Natural history of Kindler syndrome and propensity for skin cancer—case report and literature review. J Dtsch Dermatol Ges 16(3):338–341PubMed
13.
Zurück zum Zitat Has C, He Y (2016) Research techniques made simple: immunofluorescence antigen mapping in epidermolysis bullosa. J Invest Dermatol 136(7):e65–e71CrossRef Has C, He Y (2016) Research techniques made simple: immunofluorescence antigen mapping in epidermolysis bullosa. J Invest Dermatol 136(7):e65–e71CrossRef
14.
Zurück zum Zitat Pohla-Gubo G, Cepeda-Valdes R, Hintner H (2010) Immunofluorescence mapping for the diagnosis of epidermolysis bullosa. Dermatol Clin 28(2):201–10, viiCrossRef Pohla-Gubo G, Cepeda-Valdes R, Hintner H (2010) Immunofluorescence mapping for the diagnosis of epidermolysis bullosa. Dermatol Clin 28(2):201–10, viiCrossRef
15.
Zurück zum Zitat Has C, Küsel J, Reimer A, Hoffmann J, Schauer F, Zimmer A et al (2018) The position of targeted next-generation sequencing in epidermolysis bullosa diagnosis. Acta Derm Venereol 98(4):437–440CrossRef Has C, Küsel J, Reimer A, Hoffmann J, Schauer F, Zimmer A et al (2018) The position of targeted next-generation sequencing in epidermolysis bullosa diagnosis. Acta Derm Venereol 98(4):437–440CrossRef
16.
Zurück zum Zitat Saunderson RB, Vekic DA, Mallitt K, Mahon C, Robertson SJ, Wargon O (2019) A retrospective cohort study evaluating the accuracy of clinical diagnosis compared to immunofluorescence and electron microscopy in children with inherited epidermolysis bullosa. Br J Dermatol. https://doi.org/10.1111/bjd.17648 CrossRefPubMed Saunderson RB, Vekic DA, Mallitt K, Mahon C, Robertson SJ, Wargon O (2019) A retrospective cohort study evaluating the accuracy of clinical diagnosis compared to immunofluorescence and electron microscopy in children with inherited epidermolysis bullosa. Br J Dermatol. https://​doi.​org/​10.​1111/​bjd.​17648 CrossRefPubMed
17.
Zurück zum Zitat Lucky AW, Dagaonkar N, Lammers K, Husami A, Kissell D, Zhang K (2018) A comprehensive next-generation sequencing assay for the diagnosis of epidermolysis bullosa. Pediatr Dermatol 35(2):188–197CrossRef Lucky AW, Dagaonkar N, Lammers K, Husami A, Kissell D, Zhang K (2018) A comprehensive next-generation sequencing assay for the diagnosis of epidermolysis bullosa. Pediatr Dermatol 35(2):188–197CrossRef
18.
Zurück zum Zitat Vahidnezhad H, Youssefian L, Saeidian AH, Touati A, Sotoudeh S, Abiri M et al (2017) Multigene next-generation sequencing panel identifies pathogenic variants in patients with unknown subtype of epidermolysis bullosa: subclassification with prognostic implications. J Invest Dermatol 137(12):2649–2652CrossRef Vahidnezhad H, Youssefian L, Saeidian AH, Touati A, Sotoudeh S, Abiri M et al (2017) Multigene next-generation sequencing panel identifies pathogenic variants in patients with unknown subtype of epidermolysis bullosa: subclassification with prognostic implications. J Invest Dermatol 137(12):2649–2652CrossRef
19.
Zurück zum Zitat Vahidnezhad H, Youssefian L, Saeidian AH, Touati A, Sotoudeh S, Jazayeri A et al (2018) Next generation sequencing identifies double homozygous mutations in two distinct genes (EXPH5 and COL17A1) in a patient with concomitant simplex and junctional epidermolysis bullosa. Hum Mutat 39(10):1349–1354CrossRef Vahidnezhad H, Youssefian L, Saeidian AH, Touati A, Sotoudeh S, Jazayeri A et al (2018) Next generation sequencing identifies double homozygous mutations in two distinct genes (EXPH5 and COL17A1) in a patient with concomitant simplex and junctional epidermolysis bullosa. Hum Mutat 39(10):1349–1354CrossRef
20.
Zurück zum Zitat Goldschneider KR, Good J, Harrop E, Liossi C, Lynch-Jordan A, Martinez AE et al (2014) Pain care for patients with epidermolysis bullosa: best care practice guidelines. BMC Med 12:178CrossRef Goldschneider KR, Good J, Harrop E, Liossi C, Lynch-Jordan A, Martinez AE et al (2014) Pain care for patients with epidermolysis bullosa: best care practice guidelines. BMC Med 12:178CrossRef
21.
Zurück zum Zitat Krämer SM, Serrano MC, Zillmann G, Gálvez P, Araya I, Yanine N et al (2012) Oral health care for patients with epidermolysis bullosa—best clinical practice guidelines. Int J Paediatr Dent 22(Suppl 1):1–35CrossRef Krämer SM, Serrano MC, Zillmann G, Gálvez P, Araya I, Yanine N et al (2012) Oral health care for patients with epidermolysis bullosa—best clinical practice guidelines. Int J Paediatr Dent 22(Suppl 1):1–35CrossRef
22.
Zurück zum Zitat Mellerio JE, Robertson SJ, Bernardis C, Diem A, Fine JD, George R et al (2016) Management of cutaneous squamous cell carcinoma in patients with epidermolysis bullosa: best clinical practice guidelines. Br J Dermatol 174(1):56–67CrossRef Mellerio JE, Robertson SJ, Bernardis C, Diem A, Fine JD, George R et al (2016) Management of cutaneous squamous cell carcinoma in patients with epidermolysis bullosa: best clinical practice guidelines. Br J Dermatol 174(1):56–67CrossRef
23.
Zurück zum Zitat Pope E, Lara-Corrales I, Mellerio J, Martinez A, Schultz G, Burrell R et al (2012) A consensus approach to wound care in epidermolysis bullosa. J Am Acad Dermatol 67(5):904–917CrossRef Pope E, Lara-Corrales I, Mellerio J, Martinez A, Schultz G, Burrell R et al (2012) A consensus approach to wound care in epidermolysis bullosa. J Am Acad Dermatol 67(5):904–917CrossRef
24.
Zurück zum Zitat Uitto J, Bruckner-Tuderman L, Christiano AM, McGrath JA, Has C, South AP et al (2016) Progress toward treatment and cure of epidermolysis bullosa: summary of the DEBRA international research symposium EB2015. J Invest Dermatol 136(2):352–358CrossRef Uitto J, Bruckner-Tuderman L, Christiano AM, McGrath JA, Has C, South AP et al (2016) Progress toward treatment and cure of epidermolysis bullosa: summary of the DEBRA international research symposium EB2015. J Invest Dermatol 136(2):352–358CrossRef
Metadaten
Titel
Epidermolysis bullosa hereditaria
verfasst von
Prof. Dr. Cristina Has
Prof. Dr. Dr. Judith Fischer
Publikationsdatum
21.11.2019
Verlag
Springer Medizin
Erschienen in
medizinische genetik / Ausgabe 4/2019
Print ISSN: 0936-5931
Elektronische ISSN: 1863-5490
DOI
https://doi.org/10.1007/s11825-019-00266-3

Weitere Artikel der Ausgabe 4/2019

medizinische genetik 4/2019 Zur Ausgabe

Mitteilungen der ÖGH

Mitteilungen der ÖGH

Mitteilungen der GfH

Mitteilungen der GfH

Schwerpunktthema: Seltene Knochenerkrankungen

Hereditäre hypophosphatämische Rachitis