LATE: Nicht jede Demenz ist Alzheimer – Diskussion einer neuen Krankheitsentität am Fallbeispiel

Hyperphosphoryliertes und ubiquiniertes TDP-43 (TAR-DNA-bindendes Protein 43kDa) wurde 2006 als charakteristisches pathologisches Merkmal bei über der Hälfte der Fälle mit frontotemporaler Lobärdegeneration (FTLD) und sporadischer amyotropher Lateralsklerose (ALS) identifiziert [21]. Die TDP-43-Proteinopathie ist allerdings keineswegs auf diese Erkrankungsentitäten beschränkt. Auch bei neurodegenerativen Erkrankungen wie z. B. der Lewy-Körper-Krankheit und der Alzheimer-Krankheit (AD) war TDP-43 teilweise nachweisbar. Aktuell wird diskutiert, ob pathologisches TDP-43 eine Kopathologie bei primär nicht-TDP-43-assoziierten neurodegenerativen Erkrankungen ist oder eine eigene klinisch-pathologische Entität und somit Komorbidität darstellt [10]. Häufig ist die TDP-43-Proteinopathie mit einer hippokampalen Sklerose assoziiert [2, 19, 20, 22]. Im Konsensuspapier wurde vorgeschlagen, mit pathologischem TDP-43 assoziierte neuropathologische Veränderungen als LATE-NC („neuropathological change“) zu bezeichnen. LATE-NC kann auch bei kognitiv Gesunden auftreten, bei denen eine Enzephalopathie neuropathologisch retrospektiv nicht zu verifizieren ist [10]. Der neuropathologisch charakterisierten Entität „LATE-NC“ ist klinisch ein amnestischer Phänotyp „LATE“ zugeordnet [18]. Die Arbeit der Konsensusgruppe stärkt den Stellenwert von Biomarkern in der Demenzdiagnostik. LATE-NC wird vorerst jedoch eine neuropathologische Diagnose bleiben, da TDP-43-Biomarker bisher fehlen.

Die limbisch prädominante, altersassoziierte TDP-43-Enzephalopathie (LATE) stellt möglicherweise eine neue Krankheitsentität unter dem Dach der neurodegenerativen Erkrankungen mit demenziellem Syndrom dar [18]. Patienten, bei welchen autopsiegesichert neuropathologische Veränderungen im Sinne von LATE-NC nachgewiesen wurden (mit als auch ohne Kopathologie), zeichneten sich durch folgende Charakteristika aus: Neuropsychologisch bestand vorwiegend ein amnestisches Syndrom, welches in ein demenzielles Syndrom mündete. Dabei war, wie bei AD, eine Störung des episodischen Gedächtnisses, häufig kombiniert mit Einschränkungen weiterer Domänen, festzustellen [17, 30]. Die als LATE-NC klassifizierten Patienten zeigten keine typischen Symptome einer FTLD oder primär progressiven Aphasie (PPA), denen histopathologisch häufig eine TDP-Pathologie zugrunde liegt.

Im Vergleich zu AD-Patienten scheinen LATE-NC-Patienten einen langsameren kognitiven Abbau zu erleiden. Demgegenüber zeigten Patienten mit AD-typischen neuropathologischen Veränderungen und komorbider TDP-43-Proteinopathie eine höhere Wahrscheinlichkeit der kognitiven Verschlechterung, als Personen mit AD-Pathologie ohne zusätzlichen TDP-43-Nachweis [11]. Außerdem gibt es Hinweise, dass Patienten mit einer Komorbidität aus TDP-43-Pathologie und AD eher Verhaltensauffälligkeiten wie Aggression oder Agitation zeigen als Patienten mit isolierter AD [27].

Als neuropathologische Veränderungen im Sinne von LATE-NC wird der Nachweis von phosphoryliertem und fehllokalisiertem TDP-43 angesehen, welches seine normale Immunreaktivität verloren hat. LATE-NC-assoziierte TDP-43-Proteinopathien nehmen in Autopsiefunden mit dem Alter zu [12, 18, 29]. Der Altersgipfel der Prävalenz von LATE-NC scheint später zu sein als der anderer TDP-43-Pathologien. Ein Stadienschema definiert die Ausbreitung von TDP-43 von Amygdala über Hippokampus zum Gyrus frontalis medialis in drei Stadien [11, 17]. Die frühe Einführung eines solch stark vereinfachten Stadienschemas wurde zugleich vielfach kritisiert, ebenso die Abgrenzung von LATE-NC zur FTLD-TDP generell. LATE-NC wird von einigen Autoren vielmehr als Bestandteil des FTLD-TDP/ALS-Spektrums diskutiert. Ob die pathologischen TDP-43-Veränderungen bei FTLD-TDP biochemisch den TDP-Veränderungen bei anderen Erkrankungen, insbesondere bei komorbider TDP-43-Proteinopathie und AD, entsprechen, ist aktuell unklar [10]. Zwar ist der Nachweis einer hippokampalen Sklerose nicht spezifisch für LATE-NC, doch wurde diese in der Vergangenheit vielfach in Zusammenhang mit Non-AD-Demenz-Syndromen beschrieben [2]. In etwa der Hälfte der LATE-NC-Fälle war die hippokampale Sklerose nur einseitig nachweisbar, was sie von der FTLD mit TDP-43-Proteinopathie unterscheidet [18]. Das in vivo nachweisbare Korrelat der Sklerose stellt eine Atrophie in der strukturellen Bildgebung bzw. den verminderten Glukosemetabolismus im FDG-PET dar. Bei Patienten, deren Autopsiebefund einer LATE-NC entsprach, wurde ante mortem (mittels MRT) eine Atrophie des medialen Temporallappens analog zur Alzheimer-Krankheit festgestellt. Die hippokampale Atrophie scheint jedoch ausgeprägter zu sein, als bei AD. Post-mortem-MRT-Studien konnten zeigen, dass das zerebrale Atrophiemuster jeweils mit der Lokalisation der TDP-43-Proteinopathie übereinstimmte [18]. In longitudinalen MRT-Studien zeigte sich interessanterweise kein direkter Zusammenhang von Amyloid oder Tau mit einer Hippokampusatrophie bei Patienten mit komorbider LATE-NC und AD [5, 28].

Soweit heute bekannt, wurden fünf Gene identifiziert, welche mit pathologischen Veränderungen im Sinne von LATE-NC assoziiert sind: ABCC9, APOE, GRN, KCNMB2, TMEM106B. Bekanntermaßen sind GRN- und TMEM106B-Mutationen ebenfalls mit der FTLD-TDP-Proteinopathie assoziiert, was die Diskussion der Abgrenzung von LATE-NC zu bereits klassifizierten TDP-43-Proteinopathien kritisch antreibt. Ebenfalls zu bemerken ist, dass APOE4 ein bekannter Risikofaktor für die Entwicklung einer AD als auch der vaskulären Demenz ist [18, 24].

Im Jahr 2016 wurde die AT(N)-Klassifikation der AD vorgestellt [7, 8]. Obwohl sie für den wissenschaftlichen Kontext entwickelt wurde, kann sie auch bei klinischen Fragestellungen zu differenzialdiagnostischen Überlegungen herangezogen werden. Das AT(N)-System dichotomisiert auf individueller Basis sieben Biomarker innerhalb dreier Kategorien. Die Kategorie „A“ bezieht sich auf den Amyloidstatus (ermittelt über Liquor-Aβ42 oder Amyloid-PET), „T“ auf die Ergebnisse von Tau (Liquor-Phospho-Tau oder Tau-PET), „N“ steht für Neurodegeneration (festgestellt mittels MRT, Liquor-Gesamt-Tau oder FDG-PET). Jeder der Biomarker wird jeweils als positiv oder negativ evaluiert, sodass sich bspw. ein Status A⁺/T⁻/(N⁺) ergibt. Zusammengefasst werden alle Konstellationen mit A⁺ dem Alzheimer-Kontinuum zugeordnet. Als Normalzustand werden gänzlich unauffällige Biomarker (A⁻T⁻N⁻) angesehen. A⁻ mit mindestens einem weiteren positiv bewerteten Biomarker wird als pathologische Veränderung, welche nicht Alzheimer-typisch ist, eingestuft. Amyloid und Tau gelten als Alzheimer-definierend, während Neurodegeneration unspezifisch ist. Gemäß der Logik des AT(N)-Systems sollte die Gruppe der Patienten mit Demenz und Biomarkerstatus A⁻T⁻(N⁺) neben anderen Non-AD-Pathologien auch reine LATE-NC-Fälle beinhalten. Denkbar ist eine Erweiterung des Schemas, sofern neue Biomarker in vivo bestimmbar sind.

Ein Fallbeispiel soll die durch das Konzept „LATE-NC“ erweiterten differenzialdiagnostischen Überlegungen bei einer Patientin mit A⁻T⁻(N⁺)-Status illustrieren. Eine 55-jährige Patientin stellte sich 2015 erstmalig zur Abklärung einer Gedächtnisstörung vor. Sie berichtete von einer Orientierungs- und Aufmerksamkeitsstörung sowie einer Wortfindungsstörung. Klinisch-neurologisch ergaben sich keine pathologischen Befunde.

Die exakten pathophysiologischen Mechanismen, welche den aktuell bekannten neurodegenerativen Erkrankungen zugrunde liegen, sind bisher nicht hinreichend aufgeklärt. Es ist anzunehmen, dass verschiedene Pathologien häufig koexistieren, insbesondere im hohen Lebensalter [4, 18]. Auch wenn gegenwärtig unklar ist, ob LATE tatsächlich eine distinkte Erkrankung darstellt, wird den aktuellen Erkenntnissen aus der Grundlagenforschung mit der Konzeptualisierung von LATE-NC und LATE Rechnung getragen. Wesentliche Fortschritte im Verständnis dieser Proteinopathie werden jedoch erst durch die Verfügbarkeit von Biomarkern für TDP-43 möglich sein. Die aktuelle Diskussion unterstreicht die Notwendigkeit prospektiver Autopsiestudien, wie sie z. B. durch das Deutsche Zentrum für Neurodegenerative Erkrankungen (DZNE) im Rahmen des Brain-Bank-Projektes bundesweit durchgeführt werden.

LATE-NC kann eine mögliche Erklärung für die Divergenz von klinischen Befunden und pathologischen Befunden (ausgeprägte mnestische Störung, aber kaum/kein Nachweis von Amyloid und Tau) bei klinisch diagnostizierten AD-Patienten sein. Für die Alzheimer-Forschung, gerade mit der möglichen Perspektive zukünftiger antiamyloidzentrierter Therapien, wird die Charakterisierung komorbider neurodegenerativer Veränderungen eine große Rolle spielen. Sollte eine Stratifizierung von Patienten hinsichtlich einer TDP-43-Proteinopathie gelingen, wäre dies für zukünftige klinische Studien von enormer Bedeutung. Zunächst könnte die Analyse von Subgruppen für bestehende Therapieansätze genutzt werden, um den Effekt der eingesetzten Präparate präziser für Subgruppen zu bestimmen. Zum anderen könnte TDP-43, oder damit assoziierte Krankheitsmechanismen, ein mögliches Target für zukünftige Therapieansätze darstellen. Auch klinisch ist LATE-NC relevant, da die neuropathologischen Veränderungen bei Menschen mit nachgewiesener Alzheimer-Pathologie eine häufige Komorbidität darstellen und die Wahrscheinlichkeit des Auftretens einer Demenz erhöhen. Die Erkenntnisse bezüglich der demenzassoziierten Proteinopathien (einschließlich LATE-NC) stammen zu großen Teilen aus Autopsiestudien. Erfahrungsgemäß ist dies in der Allgemeinbevölkerung ein unbehagliches Thema. Die qualifizierte Information über den Nutzen derartiger Studien für die zukünftige Entwicklung wirksamer Therapien kann helfen, Studienteilnehmer zu rekrutieren. Daher hat das DZNE mit universitären Partnern eine Brain Bank aufgebaut. Medizinisches Fachpersonal und insbesondere Ärzte können einen Beitrag für die Forschung leisten, indem sie Patienten über die Möglichkeit der Teilnahme an derartigen Studien informieren.