Effiziente Therapie des leichten Morbus Crohn und der leichten Colitis ulcerosa

Bei einem leichten Morbus Crohn ohne signifikante klinische Symptome stellt sich die Grundsatzfrage, ob überhaupt eine Therapie notwendig ist. Immer wieder wird eine Ileitis zufällig bei einer (Vorsorge‑)Koloskopie oder bei einer Ultraschalluntersuchung aus anderen Gründen entdeckt. Unklar ist dabei immer, wann der Beginn der Ileitis war, da sie ja symptomlos ist. Würde man den Hit-hard-and-early- oder den Window-of-opportunity-Postulaten folgen, müsste man in dieser Situation eine Behandlung empfehlen. Aber auch mit den momentan effektivsten Medikamenten wird eine mukosale Heilung nur bei etwa einem Drittel der Patienten erreicht, wobei diese Zahlen aus Studien mit Patienten stammen, die eine moderate bis schwere Entzündung aufweisen. Daher ist die Evidenz für eine Behandlung in einer solchen Situation sehr schwach. Es gibt in einer solchen Situation keine klinischen Kriterien für den Behandlungserfolg. Aus den genannten Gründen erscheint es völlig vertretbar, bei symptomlosen Patienten mit leichter Ileitis nicht zu behandeln. Hier ist selbstverständlich zu berücksichtigen, wie der/die Betroffene zu einer Behandlung eingestellt ist. Ohne dies durch entsprechende Studien belegen zu können, erscheinen beispielsweise sonographische Follow-ups sinnvoll, um frühzeitig mögliche Komplikationen wie Strikturen erkennen zu können.

Als Erstlinientherapie bei leichtem Morbus Crohn ist eine Gabe von 5‑Aminosalicylaten (5-ASA) möglich. Aktuelle Leitlinien, wie die Leitlinien der European Crohn’s and Colitis Organisation (ECCO), sprechen sich gegen die Anwendung von 5‑ASA bei leichtem Morbus Crohn aus [10]: „5-Aminosalicylate spielt in der modernen Behandlung von Morbus Crohn, unabhängig von der Krankheitslokalisation, keine Rolle, da es durchgehend keine Belege für ihre Wirksamkeit gibt“ [10]. Hierzu seien folgende Anmerkungen erlaubt: Als Bestätigung wird eine Cochrane-Metaanalyse angeführt, die im Gegensatz zur plakativen Aussage der Leitlinie zu einem differenzierteren Bild kommt [21]. In diese Metaanalyse wurden zehn Studien eingeschlossen. Die Autoren fanden einen (nichtsignifikanten) Trend zugunsten von Sulfasalazin gegenüber Placebo bei der Remissionsinduktion, wobei der Nutzen hauptsächlich auf Patienten mit Crohn-Kolitis beschränkt war [21]. Ein Anteil von 45 % der Patienten mit Sulfasalazin erreichte nach 17–18 Wochen eine Remission, verglichen mit 29 % der Patienten mit Placebo. Eine Remissionsrate von 45 % ist sicher nicht überragend, aber auch nicht desaströs. Es gab keinen Unterschied zwischen Sulfasalazin und Placebo in Bezug auf die Nebenwirkungen, sodass die Therapie als sehr sicher angesehen werden kann. Sulfasalazin war deutlich weniger wirksam als Steroide (60 % mit Remission nach 17–18 Wochen). Allerdings zeigten die mit Sulfasalazin behandelten Patienten signifikant weniger Nebenwirkungen als die Patienten, die Kortikosteroide erhielten (relatives Risiko [RR] 0,43; [21]).

Eine Netzwerkmetaanalyse aus dem Jahr 2017 fand einen kleinen, aber statistisch signifikanten Behandlungsvorteil für 5‑ASA gegenüber Placebo hinsichtlich der Remissionsinduktion bei Patienten mit Morbus Crohn, wenn Dosen > 2,4 g/Tag verwendet wurden [5]. Eine weitere Netzwerkmetaanalyse war jedoch negativ [24]. Eine gepoolte Analyse von drei doppelt verblindeten, placebokontrollierten Studien mit einem langsam freisetzenden 5‑ASA-Präparat in einer Dosierung von 4 g fand eine signifikant bessere Verringerung des Crohn’s Disease Activity Index (CDAI) im Vergleich zu Placebo [15]. Die absolute Verringerung des CDAI war jedoch niedrig. Eine Cochrane-Analyse von Therapien zur postoperativen Rezidivprophylaxe bei Patienten mit Morbus Crohn kommt zu dem Schluss, dass Adalimumab (Hazard Ratio [HR] 0,11, 95 %-Konfidenzintervall [KI] 0,02–0,33; „Evidenz mit niedriger Sicherheit“) und 5‑ASA (HR 0,69, 95 %-KI 0,53–0,87; „Evidenz mit mittlerer Sicherheit“) die Wahrscheinlichkeit eines klinischen Rezidivs im Vergleich zu Placebo verringern können [17].

Wie können nun diese teilweise widersprüchlichen Befunde interpretiert werden? Ist 5‑ASA oder Sulfasalazin bei leichtem Morbus Crohn wirksam? Im Gegensatz zu den ECCO-Leitlinien kann man die vorliegenden Daten auch dahingehend interpretieren, dass ein Therapieversuch sinnvoll sein kann – dies allerdings nur, wenn die Morbus-Crohn-Läsionen oberflächlich sind und die Dosierung ausreichend hoch gewählt wird (3 g und mehr). 5‑ASA wird von intestinalen Epithelzellen rasch resorbiert und durch das Enzym N‑Acetyltransferase im Darmepithel und der Leber umfassend zu N‑Acetyl-5-ASA acetyliert [7, 32, 33]. Klinische Studien deuten auf eine erhebliche interindividuelle Variabilität in Bezug auf den raschen Abbau von 5‑ASA hin [28]. Wenn bei schnellerer Acetylierung kein intaktes und damit wirksames 5‑ASA mehr in tieferen Darmwandschichten ankommt, kann es auch keine antientzündlichen Effekte haben [28]. Hingegen kann 5‑ASA bei auf die Mukosa beschränkten Läsionen ebenso wie bei der Colitis ulcerosa wirksam sein. Leider gibt es derzeit keinerlei klinische Standardverfahren, mit denen ermittelt werden könnte, ob bei einem Patienten eine schnelle oder langsame Acetylierung gegeben ist. Daher kann man einen Therapieversuch mit ausreichend dosiertem 5‑ASA bei leichtem Morbus Crohn mit oberflächlichen Läsionen (typischen Aphthen) unternehmen, muss aber bereit sein, bei mangelnder Wirkung, die Therapie rasch zu eskalieren.

Die nächste Therapiestufe besteht in der Applikation topisch wirksamer Steroide wie Budesonid. In den aktuellen ECCO-Leitlinien (Empfehlung 1.2) wird empfohlen, Budesonid zur Remissionsinduktion bei Patienten mit aktivem leichtem bis mittelschwerem Morbus Crohn zu verwenden, wenn die Entzündung auf das Ileum und/oder Colon ascendens beschränkt ist [10]. Entsprechende Präparationen sind für Morbus Crohn zugelassen. Allerdings gibt es natürlich auch Präparationen, die höhere Konzentrationen im linksseitigen Kolon erreichen, für die Colitis ulcerosa zugelassen sind und durchaus „off label“ hier eingesetzt werden können. Eine systematische Cochrane-Metaanalyse fasste drei Studien mit einer Dosierung von 9 mg Budesonid/Tag zusammen: Budesonid war Placebo hinsichtlich des Erreichens eines klinischen Ansprechens und einer klinischen Remission (RR 1,93) bei Patienten mit leicht aktivem Morbus Crohn im Dünn- und/oder Dickdarm überlegen [19, 31]. Im Vergleich zu herkömmlichen Steroiden, wie Prednisolon oder Methylprednisolon, die normalerweise mit vielen systemischen Nebenwirkungen verbunden sind, zeigte Budesonid eine gute topische entzündungshemmende Wirkung, jedoch nur eine geringe systemische Bioverfügbarkeit und daher ein deutlich besseres Sicherheitsprofil [31].

Welche Strategien sollte man zur Remissionserhaltung verfolgen, wenn mit Budesonid eine Remission erreicht werden konnte? Der Versuch einer Remissionserhaltung mit 3‑mal 1 mg Budesonid täglich war hinsichtlich der Rezidivraten Placebo nicht überlegen [11, 12]. In einer Metaanalyse kamen Sandborn u. Hanauer zu dem Schluss, dass die Dosis von 6 mg Budesonid/Tag bei Patienten mit leichtem Morbus Crohn und medikamentös induzierter Remission die Zeit bis zu einem Rezidiv verlängern kann und die Rezidivrate nach 3 und 6 Monaten (jedoch nicht nach 12 Monaten) signifikant senkt [13, 36]. Mit 6 mg Budesonid kann also über einen gewissen Zeitraum einem erneuten Schub vorgebeugt werden. Allerdings bewirken auch 6 mg gerade bei älteren Patienten vermehrt Steroidnebenwirkungen, sodass der Einsatz über längere Zeiträume wie beispielsweise die oben erwähnten 6 Monate sorgfältig abgewogen werden sollte.

Bei einem Versagen dieser Ansätze sollte der leichte Morbus Crohn wie eine mittelschwere oder schwere Erkrankung behandelt werden (Abb. 1).

Bild vergrößern

Bei der Colitis ulcerosa erscheint auch im Falle einer leichten Ausprägung eine Therapie sinnvoll (Abb. 2). Sie reduziert das Risiko eines kolitisassoziierten Karzinoms. Zudem kann eine mukosale Heilung bei der Colitis ulcerosa mit einer deutlich höheren Wahrscheinlichkeit als beim Morbus Crohn erreicht und damit die Langzeitprognose verbessert werden. Da eine Colitis ulcerosa normalerweise im Rektum am schwersten ausgeprägt ist, ist eine Symptomfreiheit auch bei leichter Entzündung wesentlich seltener. Die Anwendung von 5‑ASA kann weiterhin als die Erstlinientherapie und Standardbehandlung zur Einleitung einer Remission bei leichter Colitis ulcerosa angesehen werden, insbesondere wenn die Patienten bisher noch keine Therapie erhalten haben [20, 30, 38]. Dies wurde in zahlreichen Metaanalysen (unter anderem auch in einer Cochrane-Metaanalyse [25]) bestätigt [1, 8, 26]. Es besteht zudem eine klare Evidenz, dass die Kombination von oraler und rektaler 5‑ASA-Applikation der alleinigen oralen Therapie deutlich überlegen ist [1, 29]. Eine Studie von Safdi et al. [35] zeigte dies 1997 sehr eindrücklich: Bereits nach 3 Wochen führte die Kombinationstherapie zu einer deutlich besseren Reduktion der Entzündung als die alleinige Behandlung mit 5‑ASA-Einläufen oder 5‑ASA-Tabletten. Im Vergleich zu Patienten, die 5‑ASA-Einläufe oder 5‑ASA-Tabletten erhielten, berichteten Patienten mit der Kombinationstherapie signifikant früher über das Fehlen von Blut im Stuhl [35]. Ford et al. [8] zeigten in einer Metaanalyse, dass die intermittierende topische (rektale) 5‑ASA-Behandlung der kontinuierlichen oralen 5‑ASA-Therapie hinsichtlich der Remissionserhaltung überlegen ist.

Bild vergrößern

Warum ist dies so? Für 5‑ASA existiert eine klare Dosis-Wirkungs-Beziehung. Je höher die lokalen Konzentrationen an der Darmschleimhaut sind, umso besser ist die Wirkung [9]. Daher ergibt die Kombination von rektaler und oraler Therapie auch sehr viel Sinn. Dadurch können insbesondere im Rektum und Sigma an der Mukosa besonders hohe Konzentrationen erreicht werden. Auch die Einnahme einer oralen Therapie mit 4,8 g 5‑ASA/Tag zeigt bessere Ergebnisse als eine Therapie mit 2,4 g [14].

Mit 5‑ASA wird so bei einer signifikanten Anzahl von Patienten eine mukosale Heilung erzielt [18, 22]. Kann durch 5‑ASA eine mukosale Heilung erreicht werden, schützt dies vor Entzündungsschüben [23]. Die kumulative Rezidivrate nach einem Jahr betrug 23 % bei Patienten mit klinischer und endoskopischer Remission und 80 % bei Patienten mit ausschließlich klinischer Remission [23]. Höhere Dosen erzielen dabei wiederum höhere Raten an mukosaler Heilung [27].

Daher empfehlen die gültigen Therapieleitlinien für die leichte Colitis ulcerosa zur Einleitung einer Remission eine Kombination aus oralem 5‑ASA (2,0–4,8 g/Tag) und rektalem 5‑ASA (Zäpfchen 1 g/Tag bei Proktitis und Einlauf ≥ 1 g/Tag bei linksseitiger Kolitis/Pankolitis) über 8 Wochen [6, 30].

Leider wird diese Empfehlung nur sehr eingeschränkt umgesetzt [37]. In einer Untersuchung der Swiss IBD Cohort Study erhielten nur 26 % der Patienten mit Proktitis eine rektale Therapie mit 5‑ASA und 13 % eine kombinierte systemische und rektale Behandlung, während 29 % eine systemische Behandlung mit 5‑ASA ohne rektale Behandlung erhielten [37]. Es ist offensichtlich, dass mit diesem Ansatz nicht die optimalen Wirkstoffkonzentrationen erreicht werden können. Der Anteil der rektalen Arzneimittelanwendung sank von 39 % bei Proktitis auf 13,1 % bei Pankolitis trotz der klaren Empfehlung, auch bei leichter Pankolitis eine rektale Therapie einzusetzen [37]. Bei fehlendem Ansprechen auf orales 5‑ASA sollte daher zunächst daran gedacht werden, Dosis und Verabreichungsweg zu optimieren. Nach rektaler 5‑ASA-Applikation sollte der Patient auf dem Bauch oder auf der linken Seite liegen. Das Präparat sollte für mindestens 20–30 min im Intestinaltrakt verbleiben. Dies kann (bei leichter Erkrankung) durch Gabe von 1 bis 2 Tabletten Loperamid 20–30 min vor 5‑ASA-Applikation unterstützt werden.

5‑ASA ist ein sehr sicheres Präparat und Nebenwirkungen sind sehr selten. Einmal jährlich sollte die sehr seltene interstitielle Nephritis (1:2000 bis 1:5000) durch eine Untersuchung des Urinsediments ausgeschlossen werden. Eine Messung des Kreatinins ist zur Überwachung der Nierenfunktion weniger geeignet, da sich eine Kreatininerhöhung erst nach erheblicher und möglicherweise irreversibler Schädigung der Niere einstellt.

Wird mit 5‑ASA – in optimaler Dosierung und Applikationsform – kein ausreichender Therapieerfolg erzielt, sollte im nächsten Schritt Budesonid eingesetzt werden. In einer Metaanalyse von 15 Studien mit 4083 Teilnehmern wurden Budesonid-Multimatrix (MMX) 9 mg/Tag und 5‑ASA > 2,4 g/Tag verglichen. Sie zeigten eine ähnliche Wirksamkeit für das Erreichen einer klinischen und endoskopischen Remission und waren beide Placebo deutlich überlegen [2]. Bei linksseitiger, distaler Kolitis kann auch Budesonidschaum erfolgreich eingesetzt werden, bei Proktitis Budesonidsuppositorien [40]. Auch bei Colitis ulcerosa gilt, dass der Langzeiteinsatz von Budesonid 9 mg über einen Zeitraum von 8 bis 12 Wochen hinaus zu Steroidnebenwirkungen führen kann, insbesondere bei älteren Patienten. Eine steroidabhängige Situation (Wiederauftreten von Symptomen nach Absetzen oder Reduktion von Budesonid) erfordert immer eine Therapieanpassung mit Immunsuppression, Biologika oder „small molecules“. Das Gleiche gilt, wenn die leichte Colitis ulcerosa mit 5‑ASA oder Budesonid nicht erfolgreich behandelt werden kann. Die Behandlungsschwelle ist dabei individuell. Bei leichten Symptomen und weiter bestehender Kolitis sowie mangelndem Therapieansprechen können entsprechend den Leitlinien beispielsweise Vedolizumab oder auch Sphingosin-1-Phosphat-Rezeptor-Modulatoren (Ozanimod, Etrasimod) verabreicht werden. Nutzen und Behandlungsrisiken sind hier sorgfältig abzuwägen. Wird eine Remission der Colitis ulcerosa erreicht, kann statt 5‑ASA zur Remissionserhaltung auch Escherichia coli Stamm Nissle (Mutaflor®) eingesetzt werden. Das Präparat hat sich als gleichwertig („non-inferior“) erwiesen.

Diäten haben sich bei der Colitis ulcerosa nicht als wirksam erwiesen. Sicherlich kann aber eine gesunde Lebensweise zu einem insgesamt günstigen Verlauf beitragen.