Die vorliegende Übersicht über den Biomarker adrenokortikotropes Hormon (ACTH) wird im Rahmen der Serie „Tumormarker“ des Zentralblatt für Arbeitsmedizin, Arbeitsschutz und Ergonomie publiziert, die sich mit dem immer häufigeren Gebrauch der Bestimmung von spezifischen Markern bei sog. Manager-Vorsorgen und Check-up-Untersuchungen beschäftigt. ACTH eignet sich grundsätzlich nicht für solch eine Vorsorgeuntersuchung, sondern ist ein Marker zur Therapie‑, Verlaufs- und Rezidivkontrolle von Störungen der kortikotropen Achse. Hier zeigt dieser eine hohe Sensitivität und Spezifität, wobei der Marker aber auf keinen Fall als Screening-Parameter zur Frühdiagnostik aufgrund der zirkadianen Rhythmik und Abhängigkeit von Stressoren eingesetzt werden soll.
Die vorliegende Übersicht über den Biomarker Adrenokortikotropes Hormon, auch als Kortikotropin bezeichnet (ACTH), ist Teil der Serie „Tumormarker“ des Zentralblatts für Arbeitsmedizin, Arbeitsschutz und Ergonomie [1‐4]. Vorliegende Übersicht basiert auf Grundlagen der „Recommendation European Group on Tumor Markers“, der „S2k-Leitlinie zur Operativen Therapie von Nebennierentumoren“, der „S1-Leitlinie zum Cushing-Syndrom“ [44], der „S1-Leitlinie zum Panhypopituitarismus“, der „S1-Leitlinie zur Nebennierenrindeninsuffizienz“, der „S1-Leitlinie zum Adrenogenitalen Syndrom“, des „Berichts zum Krebsgeschehen in Deutschland 2016 des Robert Koch-Instituts (ICD-10 C74)“, der „Richtlinie 98/79/EG des Europäischen Parlaments“, des „Rates über In-vitro-Diagnostika“ sowie der Neufassung der „Richtlinie der Bundesärztekammer zur Qualitätssicherung laboratoriumsmedizinischer Untersuchungen – Rili-BÄK“ [5‐14].
Störungen der kortikotropen Achse
Die hypothalamisch-hypophysär-adrenale Achse dient als neuroendokriner Regelkreis zur Kontrolle der Glukokortikoidsekretion der Nebennierenrinde [4‐7, 9, 14‐18, 34]. Dabei setzt der Hypothalamus das „corticotropin releasing hormone“ (CRH) frei, welches über ein hypophysäres Pfortadersystem schnell und in hoher Konzentration den Hypophysenvorderlappen erreicht und dort wiederum die Hormonfreisetzung von ACTH reguliert. Dieses wiederum steuert die Glukokortikoidsynthese der Zona fasciculata der Nebennierenrinde [4, 14‐22, 34].
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ACTH gehört zur Gruppe der Hormone. Diese vom Körper gebildeten Stoffe werden ins Blut abgegeben und steuern so die Funktion bestimmter Organe. Das Hormon ACTH wird von der Hypophyse (Hirnanhangsdrüse) gebildet und reguliert die Bildung der folgenden Nebennierenrindenhormone:
Kortisol (sog. Glukokortikoide),
Aldosteron (sog. Mineralkortikoide),
Nebennierenrindenandrogene.
Auf die Bildung und Freisetzung von Kortisol hat ACTH die stärksten Effekte, sodass die Wirkungen von ACTH auf den Körper indirekt über die vielfältigen Effekte von Kortisol erfolgt [14‐22, 34].
Die durch ACTH verursachte Produktion von Kortisol führt zur Ausbildung von männlichen Hormonen (Androgenen) in der Nebennierenrinde. Deshalb haben Frauen mit Morbus-Cushing-Symptomen eine erhöhte Androgenkonzentration im Blut. Eine erhöhte ACTH-Konzentration wird u. a. durch Interleukin‑2, den Tumor-Nekrose-Faktor, Vasopressin oder Adrenalin verursacht. Eine verringerte ACTH-Konzentration ist u. a. auf Oxytocin, Alkohol oder Kortisol zurückzuführen [30‐32, 36‐38].
Morbus Cushing (MC)
Bei einem Morbus Cushing handelt sich in 80 % der Fälle um ein Mikroadenom der Hypophyse, welches das Hormon ACTH freisetzt. Dabei kann es sich sehr selten auch um eine Hyperplasie handeln [4, 5, 17, 23‐26]. Infolgedessen kommt es zu einer gesteigerten Kortisolsynthese der Nebennierenrinde, die zu einer Erhöhung der Morbidität und Mortalität führt [4, 5, 17, 23‐26]. In über 50 % der Fälle handelt es sich um ein hypophysäres Mikroadenom mit einem Durchmesser von unter 5 mm, das in der bildgebenden Diagnostik schwer zu erkennen ist [17, 23, 26]. Nur in 10 % der Fälle kommt es zu Verdrängungserscheinungen durch den Tumor [26].
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Symptome, die mit einem MC assoziiert sein können, umfassen u. a. Gewichtszunahme und Fettumverteilung (Mondgesicht, Büffelnacken), Hypertonie, rötlich gefärbte Dehnungsstreifen der Haut (Striae rubrae; Abb. 1), Ödeme der unteren Extremität, Schwäche der proximalen Muskulatur, gestörte Glukosetoleranz bzw. Diabetes mellitus Typ 2, Osteoporose, Hyperpigmentierung der Haut, manisch-depressive Psychosen, Depressionen, emotionale Instabilität, Demenz, sekundäre Amenorrhoe oder Veränderung des Behaarungstyps: Frauen wachsen verstärkt Haare im Gesicht, auf der Brust und am Bauch (Hirsutismus; Abb. 2).
Abb. 1
Dehnungsstreifen (Striae rubrae). (Nach Trifunović, Manojlović-Stojanoski und Ristić [42])
Abb. 2
Hirsutismus der Frau (normalerweise nur beim Mann behaarte Körperstellen). (Nach Tritos und Biller [43])
×
×
Frauen mit einer Morbus-Cushing-Erkrankung können einen Überschuss an männlichen Hormonen produzieren, was zu einer Vermännlichung (Virilisierung) führt. Dies impliziert eine tiefere Stimme, männliche Körperproportionen oder eine vergrößerte Klitoris. Ferner resultieren Zyklusstörungen, eine beeinträchtigte Wundheilung oder ein erhöhtes Risiko der Entstehung von Traumen.
Des Weiteren sind eine einhergehende Leukozytose, Lymphopenie und ein gestörtes Immunsystem sowie damit einhergehend häufige Infektionen zu beobachten [5, 14, 15, 17, 23‐26, 34].
Außerdem können Patienten mit Morbus Cushing psychisch auffällig werden, z. B. durch Depressionen. Kinder mit Morbus Cushing leiden häufig an einem Wachstumsstillstand.
Mit einer Inzidenz von 1,2–1,7 Fällen pro einer Million Einwohner im Jahr und einem Erkrankungsgipfel in der 3. sowie 4. Lebensdekade zählt der MC zu den seltenen Erkrankungen. Die Prävalenz beträgt 40 Fälle pro einer Million Einwohner, wobei Frauen mit einer Verteilung von 9:1 deutlich häufiger betroffen sind als Männer [17, 23, 26, 27]. In Deutschland leben etwa 3000 diagnostizierte Patienten mit dieser Erkrankung. Die meisten Patienten versterben aufgrund des geschwächten Immunsystems durch zu hohe Kortisolkonzentrationen an einer Infektion. An allen Hypophysenadenomen hat der MC einen Anteil von 10–12 % an den funktionellen und 5,3 % an den nichtfunktionellen Adenomen [26].
Den Kortikotropin-produzierenden Adenomen liegen ursächlich in ca. 50 % der Fälle Mutationen im Gen der Ubiquitin-spezifischen Protease 8 zu Grunde. Selten handelt es sich um genetische familiäre Syndrome wie der multiplen endokrinen Neoplasie (MEN) oder einzelne genetische Mutationen [17, 23, 39].
Die Therapie besteht aus der chirurgischen Entfernung, Bestrahlung und medikamentösen supportiven Therapie sowie als Ultima Ratio der bilateralen Adrenalektomie [4, 5, 24‐26].
Infobox 1 Erkrankungen der adrenokortikotropen Achse im Rahmen arbeits- und umweltmedizinischer Bedingungen
Im Tierversuch gelten Chlorbenzole, chronischer Alkoholkonsum und Chlorotriazine als Stoffe, die eine ACTH-Erhöhung auslösen können [29‐31]. Aus arbeitsmedizinischer Sicht gilt ein stressiger (Schicht‑)Beruf, wie beispielsweise der des Feuerwehrmanns, als Prädiktor, der zu einer Aktivierung der adrenokortikotropen Achse beiträgt [32, 33].
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Exkurs
Die ACTH-Gabe wird in der Literatur als Therapie beim West-Syndrom (infantiles Epilepsie-Syndrom des Säuglingsalters) und beim idiopathischen nephrotischen Syndrom des Kindesalters sowie bei einem akuten therapieresistenten Gichtanfall diskutiert [36‐38].
Das Cushing-Syndrom ist ein Krankheitsbild, welches durch eine Erhöhung von Glukokortikoiden im Blut hervorgerufen wird. Als Ursache dieser Störung werden folgende Aspekte diskutiert:
medikamentöse Behandlung mit Glukokortikoiden (z. B. Kortison) über einen längeren Zeitraum (sog. exogenes oder iatrogenes Cushing-Syndrom),
ACTH-produzierender Tumor,
kortisolproduzierender Tumor.
Ein Mangel an ACTH bewirkt eine Atrophie der Nebennierenrinde. [17, 18, 34, 37].
Biochemie von ACTH
Das Hormon und Polypeptid ACTH wird aus einem Gykoprotein-Prohormon (Proopiomelanocortin [POMC]) in den kortikotropen Zellen des Hypophysenvorderlappens durch Aufspaltung in ACTH und β‑Lipoprotein gebildet [14, 15, 17, 34]. Es besitzt eine Molmasse von ca. 4,5 kDa und besteht aus 39 Aminosäuren, wobei die ersten 18 bis 24 für die biologische Aktivität verantwortlich sind [14, 15]. Therapeutisch wird ein chemisch synthetisiertes Polypeptid – das Tetracosactid – verwendet, das diese Aminosäuren aufweist [14, 15].
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Die Sezernierung erfolgt pulsatil mit Überlagerung durch einen zirkadianen Rhythmus (höchste Werte um 6–8 Uhr), wobei die mittlere Pulsfrequenz bei der Frau 10 und beim Mann 18 pro 24 h beträgt [14, 15]. Die Inaktivierung erfolgt durch Proteasen im Zielgewebe [14, 15].
Die Kortikotropin-Bestimmung sollte mit der Kortisol-Bestimmung und/oder den entsprechenden Funktionstests kombiniert werden [4, 5, 7, 14, 15, 17, 35]. Diese erfolgt mittels immunometrischen Assays oder Radioimmunoassays aus EDTA- oder Li-Heparinat-Plasma [14, 15, 35].
Der Referenzbereich beträgt für Erwachsene um 8–9 Uhr 5–60 pmol/l und um etwa 0 Uhr <10 pmol/l. Bei Kindern sind die Konzentrationen generell höher [14, 15, 17]. ACTH besitzt eine Halbwertszeit von 3–14 min, wobei das Plasma innerhalb von 4 h bei Raumtemperatur von den Blutzellen getrennt werden sollte [14, 15, 28]. Ein Abfall der ACTH-Konzentration um 10 % erfolgt, wenn das Plasma bei 4 °C über 24 h und bei 22 °C über 19 h gelagert wird [14].
Änderungen der ACTH-Konzentrationen
Erhöhte ACTH-Werte können beim hypothalamohypophysären Cushing-Syndrom und bei der primären Nebennierenrindeninsuffizienz auftreten [14, 15, 17, 23‐27]. Besonders hohe Konzentrationen werden bei der ektopischen Sekretion von ACTH aus nichthypophysären Tumoren detektiert, wobei diese für 10–20 % des ACTH-abhängigen Cushing-Syndroms verantwortlich sind [4, 5, 14, 17, 23, 24, 26]. Das kleinzellige Bronchialkarzinom ist zu 50 % die Ursache, in jeweils 10 % der Fälle sind es Inselzellmalignome, Pankreastumoren oder Thymome [4, 5, 14, 17, 23, 24, 26].
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Erniedrigte ACTH-Konzentrationen werden bei einem Cushing-Syndrom bei autonomen Nebennierenrindentumoren sowie bei der sekundären und tertiären Nebenniereninsuffizienz detektiert [7, 14, 15, 17].
Morbus-Cushing-Test
Als spezifischer Test auf Morbus Cushing erwies sich der Dexamethason-Hemmtest. Dem Patienten wird abends vor dem Schlafengehen Dexamethason (ein Glukokortikoid wie Kortisol) verabreicht. Am nächsten Morgen sollte die körpereigene Kortisolkonzetration im Blut gefallen sein. So kann nachgewiesen werden, dass kein Hyperkortisolismus vorliegt. [28, 35].
Indikation zur Bestimmung von ACTH
Unter folgenden Bedingungen ist die Indikation der ACTH-Bestimmung gegeben:
Differenzialdiagnose der Nebennierenrindeninsuffizienz
Im Rahmen von Funktionstests in der Differenzialdiagnostik des Hyper- und Hypokortisolismus
Verdacht auf ektope ACTH-Sekretion, z. B. bei bekanntem Tumorleiden mit Auftreten von Hypokaliämie und metabolischer Alkalose
Bei jedem kleinzelligen Bronchialkarzinom auch ohne klinische Zeichen des Hyperkortisolismus
Differenzialdiagnose, Prognose, Therapiemonitoring und Nachsorge von Störungen der kortikotropen Achse
Früherkennung eines Krankheitsrezidivs
In der Primärdiagnostik ist die Bestimmung von ACTH aufgrund einer zu geringen diagnostischen Sensitivität, Organ- und Tumorspezifität sowie eines geringen positiven prädiktiven Werts allerdings zum Screening asymptomatischer Patienten in Check-up-Untersuchungen generell ungeeignet [1, 4, 6, 8, 10, 14‐17, 35, 40, 41, 45].
Ausblick
Werden die unterschiedlichsten Aspekte der arbeitsmedizinischen Vorsorge (Infobox 1), wie sie aktuell im Zentralblatt für Arbeitsmedizin publiziert und diskutiert werden, betrachtet, so wird klar, dass ACTH-Bestimmungen keine Berechtigung im Rahmen von iGeL-Leistungen bzw. Managerchecks im Kontext der Arbeitswelt haben, wohl aber im Bereich endokrinologischer Fragestellungen. In diesem Zusammenhang wäre es sinnvoll, darüber hinaus die gesamte Hormonsituation des Patienten, seine Entzündungsparameter und seine Stoffwechsellage zu untersuchen. Auf diese Weise wird die Funktionsfähigkeit seiner adrenokortikotropen Achse getestet.
Fazit für die Praxis
Die ACTH-Konzentrationsbestimmung eignet sich zur Diagnostik, Therapie‑, Verlaufs- und Rezidivkontrolle sowie Nachsorge von Störungen der kortikotropen Achse und zeigt häufig Krankheitsrückfälle an, bevor diese überhaupt klinisch oder radiologisch detektierbar sind.
Es besteht in der Regel eine gute Korrelation der Werte zum klinischen Verlauf unter therapeutischer Intervention.
Die Konzentrationen unterliegen einer starken tageszeitlichen Schwankung und sollten nur in Kombination mit weiteren Parametern und entsprechenden Tests bestimmt werden.
Analog zu anderen Biomarkern ist die Bestimmung von ACTH aufgrund der zu geringen Spezifität und Sensitivität nicht als Screening-Untersuchung geeignet, sondern sollte nur bei einer bereits vorliegenden Störung der kortikotropen Achse in Verbindung mit anderen Untersuchungen angewendet werden.
Auf Basis der Erkenntnisse der ACTH-Bestimmungen können therapeutische Maßnahmen ergriffen werden. Zudem ist der Verlauf dieser Erkrankung besser zu regeln bzw. zu überwachen.
Einhaltung ethischer Richtlinien
Interessenkonflikt
G.M. Oremek, K. Passek, M.H. Bendels und D. Ohlendorf geben an, dass kein Interessenkonflikt besteht.
Dieser Beitrag beinhaltet keine von den Autoren durchgeführte Studien an Menschen oder Tieren.
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