In Deutschland leiden derzeit mindestens 8000, vermutlich aber sogar bis zu ca. 14.000 Menschen an einer klinisch apparenten („manifesten“) Huntington-Krankheit (HK). Zudem tragen schätzungsweise 24.000 Deutsche die der HK zugrunde liegende Mutation im Huntingtin-(HTT)-Gen und werden im Laufe ihres Lebens an der HK erkranken. Obwohl die HK eine seltene neurodegenerative Erkrankung ist, steht sie gegenwärtig im Fokus eines allgemeinen medizinischen Interesses: Klinische Studien, die eine rationale Basis für die Hoffnung bilden, das bislang unaufhaltsame, schicksalhafte Fortschreiten der Erkrankung bis zur vollständigen Pflegebedürftigkeit bremsen und – bei rechtzeitigem Behandlungsbeginn – eventuell sogar die klinische Manifestation der HK mitigieren zu können, haben begonnen. Diese innovativen Therapieansätze sind darauf ausgerichtet, die Nachbildung mutierter HTT-Gen-Produkte zu hemmen. Eine erste klinische Arzneimittelprüfung zum Nachweis der Wirksamkeit (Phase III) intrathekaler Antisense-Oligonukleotide (ASO, Wirkstoff RG6042) hat 2019 begonnen. Klinische Studien zu weiteren, alternativen Behandlungsansätze mit allelselektiven ASOs sowie zu gentherapeutischen Ansätzen mit RNA-Molekülen und Zinkfinger-Repressor-Komplexen stehen kurz bevor. In dem vorliegenden Artikel geben wir einen Überblick über die gegenwärtig diskutierten genselektiven Therapieansätze bei der HK.
Einführung in das Thema
Neue Behandlungsansätze bei der Huntington-Krankheit (HK) sind darauf ausgerichtet, den natürlichen Verlauf der HK zu modifizieren. Ziel der neuen Behandlungsansätze ist es, die Nachbildung mutanter Huntingtin-(HTT)-Gen-Produkte zu verringern. Dadurch ergeben sich erstmals konkrete Hoffnungen, durch einen Eingriff am Beginn der Kette der pathogenetischen Ereignisse eine klinisch bedeutsame, krankheitsmodifizierende Wirkung zu erzielen und die bisher unaufhaltsame Progression der HK bremsen zu können. Zu den gegenwärtig diskutierten Therapiestrategien gehören die Degradation von mRNA-Spezies, die für HTT kodieren, entweder mithilfe von Antisense-Oligonukleotiden (ASO), RNA-Interferenz-basierten Ansätzen oder oral verfügbaren, niedermolekularen Spleißmodulatoren, sowie die Suppression der HTT-Gen-Expression mithilfe von Zinkfingerprotein-Repressor-Komplexen bis hin zur Genomeditierung mittels des CRISPR/Cas9-Systems.
Hintergrund
Die Huntington-Krankheit (HK) ist eine hereditäre, neurodegenerative Erkrankung, die autosomal-dominant vererbt wird und im Verlauf zu progressiven neurologischen, psychiatrischen und kognitiven Beeinträchtigungen führt. Die HK wird durch eine instabile und dynamische Expansion von CAG-Trinukleotid-Wiederholungssequenzen innerhalb des ersten Exons des HTT-Gens auf Chromosom 4 verursacht. Bei mehr als 39 CAG-Wiederholungen besteht eine vollständige Penetranz. Typischerweise kommt es im mittleren Lebensalter zur klinischen Manifestation der HK, wobei eine inverse Korrelation zwischen der Anzahl an CAG-Triplett-Wiederholungen und dem Erkrankungsbeginn besteht [1, 2].
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In Europa leiden mehr als 12 Personen pro 100.000 Einwohner an der HK und etwa die dreifache Anzahl von Individuen tragen ein 50 %iges Risiko, die Genmutation vom betroffenen Elternteil geerbt zu haben [3]. Die HK ist somit eine seltene Erbkrankheit, die allerdings für diese Krankheitskategorie vergleichsweise viele Menschen betrifft. Da immer mehr Deutsche ein hohes Lebensalter erreichen und somit lange genug leben, um eine klinische Manifestation der HK auch bei geringen CAG-Triplett-Wiederholungen (36–39) im HTT-Gen zu erlauben, ist eine Zunahme der Prävalenz wahrscheinlich [4].
Anlageträger für die HTT-Gen-Expansionsmutation (HDGEM, „huntington’s diseases gene expansion mutation“) sind in den ersten Lebensjahren typischerweise klinisch und funktionell nicht von Personen unterscheidbar, die keine HDGEM-Träger sind. Erst im Verlauf entwickeln Anlageträger motorische Symptome (z. B. unwillkürliche, choreatiforme Bewegungen), kognitive Beeinträchtigungen und Verhaltensauffälligkeiten, die eine zunehmende Beeinträchtigung im Alltag zur Folge haben.
Die HK ist eine progrediente neurodegenerative Erkrankung, die im Verlauf zur Pflegebedürftigkeit und zum frühzeitigen Tod führt, typischerweise etwa zwei Jahrzehnte nach dem Beginn diagnoseweisender motorischer Symptome [5]. Der Verlauf der HK lässt sich deskriptiv in prämanifeste und manifeste Stadien unterteilen, wobei nach dem Schweregrad der funktionellen Beeinträchtigung ein beginnendes, mittelgradiges und fortgeschrittenes Stadium differenziert werden kann.
Die HK führt im Verlauf zur Pflegebedürftigkeit und zum frühzeitigen Tod
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Für Personen, die zwar eine positive Familienanamnese, jedoch keine klinischen Symptome oder Anzeichen für eine HK aufweisen, ist ein prädiktiver Gentest möglich. HDGEM-Träger weisen typischerweise bereits 10 bis 15 Jahre vor dem Auftreten klinisch-neurologischer Symptome in der Magnetresonanztomographie (MRT) einen Volumenverlust im Corpus striatum auf. Zudem können sie subtile, aber reproduzierbar nachweisbare Veränderungen im Verhalten, in der Kognition und der Motorik entwickeln (Prodromalstadium der HK; [6, 7]).
Die Verfügbarkeit verlässlicher, prädiktiver Gentests erlaubt konzeptuell die Prävention einer manifesten Erkrankung bei rechtzeitigem Einsatz krankheitsmodifizierender Therapien. Die jüngsten Fortschritte bei Gen-silencing/lowering-Techniken, wie beispielsweise das ASO RG6042 (Ionis/Hoffmann-LaRoche) zur verminderten Genexpression, ermöglichten die ersten klinischen Studien mit HK-Patienten im Frühstadium der Erkrankung und erbrachten den Nachweis, dass die lumbale intrathekale Applikation des Wirkstoffs zu einer dosisabhängigen Reduktion von HTT im Liquor cerebrospinalis führt [8].
Pathogenese der Huntington-Krankheit: ein Überblick
Die genetische Ursache der HK ist seit 1993 bekannt, jedoch sind die molekularen pathogenetischen Mechanismen, die zur selektiven und für die HK typischen Neurodegeneration insbesondere im Striatum führen, immer noch nicht vollständig verstanden. Zahlreiche molekulare und zelluläre Mechanismen der HK-Pathogenese sind diskutiert worden, darunter die Toxizität des mutierten Poly-Glutamin-expandierten Huntingtin (mHTT) bzw. aminoterminaler Fragmente von mHTT mit Aggregation von Poly-Glutamin-expandierten mHTT-Fragmenten im Zytoplasma und Zellkern [9‐11] sowie ein partieller Verlust physiologischer Funktionen des HTT-Proteins in Folge der Mutation [12].Das mHTT und dessen Spaltprodukte führen aufgrund bisher noch nicht im Detail verstandener molekularer Mechanismen zur Schädigung und zum Verlust von striatalen Projektionsneuronen („medium spiny neurons“, MSNs), von kortikalen Projektionsneuronen und anderen Zellen des Zentralnervensystems (ZNS).
Durch Studien an Modellorganismen und an HK-Patienten wurden zahlreiche Pathomechanismen identifiziert, die bei der komplexen Pathogenese der HK eine Rolle spielen. Hierzu zählen Transkriptionsveränderungen, Alterationen der glutamatergen Transmission mit N‑Methyl-D-Aspartat(NMDA)-Rezeptor-Dysregulation, Störungen der Ca2+-abhängigen Signaltransduktion, Störung der K+-Homöostase und sowie Defizite im zellulären Energiestoffwechsel durch Veränderungen der mitochondrialen Funktion. Diese Krankheitsmechanismen sind funktionell miteinander verbunden. Die diagnoseweisenden klinischen Beschwerden bei Patienten mit manifester HK (z. B. Chorea und Dystonie) reflektieren eine Dysfunktion der Basalganglien bzw. kortikostriatothalamischer Schaltkreise.
„Gene silencing“ zur Verminderung der Neusynthese mutanter HTT-Gen-Produkte
Vielversprechende Behandlungsansätze sind auf eine Hemmung der Genexpression gerichtet, bei der die Produktion des mHTT-Proteins verringert wird. In wegweisenden Studien von Yamamoto et al. und Wang et al. [13, 14] führte die Hemmung der Nachbildung von mHTT im Striatum transgener Mäuse zu Verbesserungen der Krankheitssymptome. Eine Hemmung der Nachbildung von mHTT-Gen-Produkten kann erreicht werden durch
In Abb. 1 sind schematisch die Ansatzpunkte genselektiver Therapieansätze bei der HK dargestellt. Diese Ansätze können entweder einen transienten (Monate) oder langfristigen (Jahre) Effekt erzielen. Bislang wurden eine Vielzahl von HTT-Silencing-Substanzen auf Sicherheit, Verträglichkeit und Wirksamkeit in präklinischen Studien untersucht. Zudem befinden sich gegenwärtig mehrere Substanzen in der Testung in klinischen Studien.
Abb. 1
Die verschiedenen Ansatzpunkte der genselektiven Behandlungsstrategien bei der Huntington-Krankheit
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Behandlung mit intrathekal applizierten Medikamenten: ASOs
Die Behandlung von HK-Patienten mit Antisense-Oligonukleotiden (ASOs) wird aktuell in mehreren klinischen Studien in Deutschland erprobt. ASO-Therapeutika stellen eine neue Klasse von Substanzen dar, die eine wirksame und effiziente Modulation der Genexpression in vivo ermöglichen [16]. ASOs binden entsprechend des Watson-Crick-Basenpaarungsprinzips an die komplementären Sequenzen der Prä-mRNA und mRNA und führen – präferenziell über RNaseH1 im nukleären Kompartiment – zu einem Abbau von HTT-Transkripten [17, 18]. Da ASOs die Blut-Hirn-Schranke nicht passieren können, müssen sie intrathekal verabreicht werden.
Therapeutisch eingesetzte ASOs können in erster Linie an die mutante HTT-mRNA binden („allelselektiv“) oder „nichtallelselektiv“ an Transkripte beider Allele. Das nichtallelselektive HTT-ASO Ionis-HTTRX (auch bekannt als RG6042) erwies sich in einer Phase-Ib/IIa-Studie generell als sicher und reduzierte die Spiegel von mHTT im Liquor cerebrospinalis dosisabhängig durchschnittlich um etwa 40 % [8]. Wave Biosciences führt zwei randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte klinische Studien der Phase Ib/IIa (Precision-HD‑1 und -2) durch, um die Sicherheit und Verträglichkeit zweier allelselektiver ASOs, WVE-120101 und WVE-120102, zu bewerten, die an „single nucleotide polymorphisms“ (SNPs) andocken, welche nur auf mutanten HTT-mRNAs zu finden sind (rs362307 bzw. rs362331; [19]). Da sich die SNPs in verschiedenen ethnischen Gruppen unterscheiden, erlauben die ausgewählten SNPs eine kumulative allelselektive Behandlungsabdeckung für ca. 60 % Patienten mit der HK/HDGEM [20].
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Die verschiedenen ASOs, die sich in der Entwicklung zur Anwendung bei der HK befinden, verringern die Genexpression durch Degradationsmechanismen (Abb. 2). ASOs haben durch chemische Modifikationen [21] eine verlängerte Halbwertszeit und eine lipophilere Oberfläche mit verbesserter Gewebepenetration. Sie senken die Genexpression für 3 bis 4 Monate, wirken aber nur vorübergehend, da sie selbst mit der Zeit von DNAsen abgebaut werden. Eine regelmäßig wiederholte Verabreichung ist somit notwendig, um eine anhaltende Wirkung zu erzielen [22].
Eine Repression der Genexpression im gesamten Gehirn durch kleine interferierende RNAs (siRNA) ist bisher noch nicht erreicht worden. Präklinische Studien zeigen, dass durch die Injektion divalenter siRNA (di-siRNA), aus zwei vollständig chemisch modifizierten und verbundenen siRNAs in das Ventrikelsystem, eine ausgeprägte, 50- bis 90 %ige Reduktion der HTT-Expression im ZNS erreicht werden kann, auch ohne Verwendung viraler Vektoren [23]. Bei Verabreichung an Makaken zeigte der Ansatz eine gute und gleichmäßige Verteilung über die beiden Hemisphären und führte zu einer deutlichen nichtallelselektiven Reduktion des HTT. Erste präklinische Studien sprechen dafür, dass Allelselektivität auch bei relativ geringer CAG-Länge (36–45) mit dieser Methode erreicht werden kann. Klinische Studien (Phase I/IIb) sind in Vorbereitung (Tab. 1).
Tab. 1
Übersicht zu laufenden und geplanten klinischen Studien bei der Huntington-Krankheit
Sponsor
Agens (Verabreichung)
Mechanismus
Mutationsspezifisch
Identifier (ClinicalTrials.gov)
Status der Studie
Hoffmann-La Roche/Ionis Pharmaceuticals
(RG6042)
ASO (intrathekal)
HTT-mRNA (total)
Nein
NCT03761849
Phase III
Aktive Rekrutierung
Wave Life Sciences/Takeda
(WVE-120101)
(WVE-120102)
ASO (intrathekal)
mHTT-mRNA (SNP-assoziiert)
Ja
NCT03225833
NCT03225846
Phase I/II
Aktive Rekrutierung
UniQure
(AMT-130)
miRNA (striatale Injektion )
HTT-mRNA (total)
rAAV5-miHTT
Nein
NCT04120493
Phase I/II
Aktive Rekrutierung
Voyager Therapeutics
Sanofi/CHDI
(VY-HTT01)
miRNA (kombinierte Infusion Putamen and Thalamus)
HTT-mRNA (total)
Nein
IND
Präklinisch
PTC Therapeutics
Kleine Moleküle (oral)
Prä-mRNA-Splicing
Nein
n. n.
Präklinisch
Sangamo/Shire/Takeda
AVV (ZFP) (parenchymatös intrakraniell)
mHTT-mRNA (rAAV-ZFP-RD)
Ja
n. n.
Präklinisch
Spark/Chop
miRNA (Infusion Putamen)
HTT-mRNA (total)
Nein
n. n.
Präklinisch
Novartis
Kleine Moleküle (oral)
Prä-mRNA-Splicing
Nein
IND
Präklinisch
ASO Antisense-Oligonukleotiden, HTT Huntingtin-Protein, IND „investigational new drug application“, mHTT pathologisches Huntingtin-Protein, miRNA microRNA, mRNA „messenger RNA“, auch Boten-RNA, n.n. nomen novum – wird noch bekannt gegeben, Prä-mRNA Präkursor-mRNA, rAVV-ZFP-RD rekombinanter Adeno-assoziierter Virusvektor mit Zinkfingerprotein und Repressorendomäne, SNP „single nucleotide polymorphisms“
Behandlung mit oral verfügbaren Medikamenten: translationsgekoppelter mRNA-Abbau
Oral verfügbare, niedermolekulare Substanzen können die Neubildung von mHTT durch vermehrten Abbau der mRNA hemmen, wahrscheinlich durch translationsgekoppelten RNA-Abbau [15, 24]. Diese Substanzen erlauben eine Behandlung des gesamten Körpers, nicht nur des ZNS. Nach aktuellem Wissensstand beschränkt sich die HK-Pathologie nicht nur auf das ZNS, sondern betrifft auch den restlichen Körper, insbesondere die Skelettmuskulatur [25]. Die Entwicklung von HTT-Expressions-Modulatoren wird z. B. von den Pharmaunternehmen PTC Therapeutics [26] und Novartis vorangetrieben, analog zu der Behandlung der spinalen Muskelatrophie (SMA) mit Risdiplam (RG7916), einem oral verfügbaren Spleißmodulator, der gegenwärtig in klinischen Zulassungsstudien zur Behandlung der SMA erprobt wird.
Gentherapie mit mRNA als Ansatzpunkt
RNA-Interferenz (RNAi) ist ein natürlicher Prozess in eukaryoten Zellen, der zur spezifischen Herunterregulation der Genexpression („gene silencing“) führt. Das therapeutische Ziel der RNAi-Targeting-Ansätze ist es, die Produktion mutanter Genprodukte zu hemmen. Hierbei werden vor allem Konstrukte aus Adeno-assoziierten Viren (AAV; [27]), aber auch Lentiviren [28] als Vektoren verwendet, um eine langanhaltende Produktion von mi(„micro“)/siRNA im transduzierten Gehirnparenchym zu induzieren. Die Herstellung von Virusvektoren zur Anwendung beim Menschen ist erprobt und gilt als sicher. Darüber hinaus sind AAV in der Lage, postmitotische Zellen wie Neurone zu transfizieren [29].
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Die intraparenchymatöse Injektion erfolgt stereotaktisch in Vollnarkose. Im Jahr 2019 gab die Firma UniQure bekannt, von der U.S. Food and Drug Administration (FDA) eine Zulassung zur klinischen Erprobung von ATM-130 (AAV5-miHTT) erlangt zu haben, was in Modellsystemen der HK sowohl die mutierte HTT-mRNA als auch das HTT-Protein in allen erfolgreich transduzierten Hirnregionen deutlich reduziert [30]. UniQure zeigte eine dosisabhängige Verteilung von AAV5-miHTT im Hirnparenchym; die Sicherheit und Verträglichkeit dieses nichtallelselektiven Therapieansatzes soll ab 2020 bei Patienten in frühen Stadien der HK geklärt werden.
Der Gentherapieansatz der Firma Voyager besteht aus einem Adeno-assoziierten viralen Kapsid (AAV1) und einem patentgeschützten Transgen (VY-HTT01), welches den RNA-Interferenz-Weg verwendet, um HTT-mRNA zu eliminieren oder zu reduzieren. Eine direkte intraparenchymatöse Verabreichung von VY-HTT01 ins Gehirn (derzeit bevorzugt: intrastriatale und intrathalamische stereotaktische Injektion) ist im Kontext einer Phase-Ib-Studie geplant.
Langanhaltende Effekte zeigen ebenfalls Behandlungsstrategien mit synthetischer miRNA [31] und „short hairpin RNA“ (shRNA) [32]. Diese modulieren durch eine Interaktion mit dem „RNA-induced silencing complex“ (RISC) den mehrstufigen Prozess des endogenen Abbaus reifer mRNA im Zytoplasma.
HTT-Inaktivierung mittels CRISPR/Cas9 als Geneditierungswerkzeug
Mit der Einführung der molekularen Genschere CRIPSR/Cas erlebt die Molekularbiologie zurzeit die größte Revolution seit Jahrzehnten. Das CRISPR/Cas-System wurde von Charpentier und Doubna in Bakterien als Abwehrmechanismus gegen Viren beschrieben [33] und kann zur Editierung des Genoms von Säugetieren eingesetzt werden [34]. Das System verwendet eine RNA-Sequenz, die sog. „single guide RNA“, die an eine komplementäre genomische DNA-Sequenz bindet und mithilfe des Enzyms Cas9 DNA an definierten Stellen schneidet, was zu einer Inaktivierung ganzer Gene oder zu einer Editierung bestimmter DNA-Sequenzen führt (Abb. 3).
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Eine der ersten strategischen Fragen zur Anwendung der Geneditierung bei der HK ist, ob HTT-kodierende Sequenzen ganz eliminiert oder ob alternativ die pathologisch verlängerte CAG-Basentriplettsequenz modifiziert werden soll. In präklinischen Studien mit Fibroblasten von HK-Patienten konnte gezeigt werden, dass mithilfe des CRISPR/Cas9-Systems eine präzise Exzision von CAG-Basentripletts aus dem HTT-Gen erreicht werden kann [35]. Mehrere präklinische Studien zeigen, dass eine intrakranielle Verabreichung der CRISPR/Cas9-Komplexe mittels viraler Vektoren zu einer robusten, entweder allelselektiven oder nichtallelselektiven HTT-Inaktivierung führt, die in transgenen Mäusen den klinischen und neuropathologischen Phänotyp verbessert [36, 37].
Abb. 3
Das CRISPR/Cas-System mit der sog. „single guide RNA“ (Leit-RNA), die mit einer komplementären DNA-Sequenz (Ziel-DNA) gekoppelt werden kann. Cas9 „CRISPR associated protein“ (CRISPR-assoziertes Protein), PAM „protospacer adjacent motif“ (eine DNA-Sequenz in der Nähe eines Protospacers). (Nach [38], CC-BY 4.0 http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/)
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Verhinderung der somatischen CAG-Expansion – Induktion einer CAG-Kontraktion
Die CAG-Expansion im HTT-Gen, die der HK zugrunde liegt, ist instabil und kann durch Zunahme der CAG-Länge zu einem früheren Krankheitsbeginn in der nachfolgenden Generation führen („genetische Antizipation“ durch intergenerationale CAG-Instabilität) sowie zu Variationen der CAG-Länge im Körpergewebe („somatische CAG-Instabilität“; [39]). Es wird vermutet, dass die somatische Instabilität bzw. Verlängerung der CAG-Anzahl eine wesentliche Rolle für den Erkrankungsbeginn und die Progression der HK spielt [40]. In Post-mortem-Gewebeproben von HK-Patienten und in Tiermodellen fand sich vor allem in Nervenzellen eine deutliche Zunahme der CAG-Triplett-Wiederholungen, welche mit dem klinischen Schwergrad der Erkrankung zu korrelieren scheint [41].
Die DNA-Reparatur-Maschinerie spielt eine entscheidende Rolle bei der somatischen CAG-Instabilität [42]. Eine pharmakologische Modulation der DNA-Reparatur-Maschinerie (z. B. eine Hemmung von MSH-3) könnte es in der Zukunft erlauben, somatische CAG-Expansionen im HTT-Gen zu reduzieren bzw. zu verhindern oder gar CAG-Kontraktionen zu induzieren.
Diskussion
Die vielversprechenden neuen Therapieansätze zur Behandlung der HK führen zu verschiedenen komplexen Fragen: Wer sollte wann mit welcher Therapie und welcher Applikationsstrategie behandelt werden?
Es liegt nahe, zu denken, dass die beste klinische Wirkung bei einem frühen Behandlungsbeginn zu erwarten ist, noch bevor es zu einem ausgeprägten Neuronenverlust gekommen ist. Es ist gegenwärtig allerdings ungeklärt, zu welchem Zeitpunkt die Behandlung eingeleitet werden muss, damit der Krankheitsverlauf in alltagsrelevanter Weise beeinflusst werden kann. Ebenso ist noch nicht bekannt, inwieweit HK-induzierte Schädigungen bei teilweiser (oder vollständiger) Repression der Nachbildung mutanter HTT-Gen-Produkte repariert werden können. Bei der HK als autosomal-dominanter Erkrankung mit vollständiger Penetranz ist eine eindeutige molekulare Diagnose bereits lange vor Manifestation klinischer Auffälligkeiten möglich. Große klinische Beobachtungsstudien wie TRACK-HD [2] und PREDICT-HD [7] legen nahe, das mindestens 10 Jahre vor der Entwicklung diagnoseweisender klinischer Zeichen reproduzierbar messbare bildgebende (magnetresonanztomographische) und unspezifische kognitive und motorische Alterationen nachweisbar sind. Allerdings setzt die Therapieentwicklung im präsymptomatischen oder prodromalen Stadium der HK voraus, dass verlässliche, interpretierbare Biomarker etabliert sind. Hier besteht noch viel Forschungsbedarf: Selbst das Verständnis der Bildung, Freisetzung, Zirkulation, Verteilung und des Stoffwechsels des mHTT-Proteins im Liquor ist unvollständig.
Eine offene Frage ist, ob eine Intervention auf DNA-Ebene (z. B. mithilfe von Zinkfingerprotein-Repressor-Komplexen oder CRISPR/Cas) den Interventionen auf mRNA-Ebene überlegen ist und ob eine Degradation der Prä-mRNA einer Degradation von reifer mRNA vorzuziehen ist. Ebenso muss sich erst noch empirisch klären, ob eine allelselektive Behandlungsstrategie gegenüber einer nichtallelselektiven Behandlung klinisch relevante Vorteile bietet. Ein Pluspunkt eines nichtselektiven Ansatzes wäre, dass mit einem Therapeutikum (wie Ionis-HTTRX) die gesamte von HK betroffene Population behandelt werden könnte. SNP-basierte, allelselektive Strategien sind nur für definierte Subpopulationen denkbar. Allerdings liegen noch keine Langzeitbeobachtungen vor, die es erlauben würden, abzuschätzen, wie gut und bis zu welcher Grenze eine Reduktion des physiologischen HTT auf Dauer toleriert wird. Erst durch Langzeitbeobachtungen wird klar werden, ob bei nichtallelselektiven Ansätzen möglicherweise über eine zu ausgeprägte Suppression des physiologischen HTT („loss of function“) Nebenwirkungen oder Verschlechterungen des klinischen Zustandes resultieren. Entscheidend zur Vermeidung solcher unerwünschten Wirkungen dürfte die angemessene Dosierung nichtallelselektiver Therapeutika sein.
Vektorbasierte Therapie ermöglicht einen potenziell lebenslang anhaltenden Effekt
Eine weitere Hürde für die Behandlung mit ASOs für neurologische Erkrankungen ist die Notwendigkeit einer regelmäßig wiederholten intrathekalen (IT-)Applikation. Es ist zudem gegenwärtig ungeklärt, ob lumbale IT-Injektionen erlauben, alle relevanten Gehirnregionen mit dem Wirkstoff in therapeutisch wirksamen Konzentrationen zu erreichen. Auch für gentherapeutische Ansätze mit stereotaktischer intraparenchymatöser Applikation viraler Vektoren ist gegenwärtig das effektive Transduktionsvolumen unbekannt. Ein konzeptueller Vorteil der vektorbasierten Therapie ist es, dass dank der Persistenz des episomalen Kargos ein langanhaltender, potenziell lebenslanger Effekt erhofft werden kann.
Da die Pathologie der HK nicht auf das Gehirn und im Gehirn auf die Basalganglien beschränkt ist [25] und die ubiquitäre Expression von HTT eine Multisystempathologie nahelegt, ist gegenwärtig ungeklärt, ob eine Behandlung des ZNS für eine alltagsrelevante Verlaufsbeeinflussung ausreicht und welche Vorteile eine systemische Behandlung hätte. Die Entwicklung oral verfügbarer Spleißmodulatoren wird es in naher Zukunft erlauben, diese Fragen zu beantworten.
Ausblick
Neue therapeutische Ansätze bei der HK eröffnen uns heute die Möglichkeit, den Krankheitsverlauf bereits auf den ersten pathogenetischen Schritten zu modulieren, d. h. durch Ansätze auf Ebene der DNA und der mRNA. Das ultimative Ziel dieser therapeutischen Ansätze ist es, durch eine Behandlung bereits im präklinischen Stadium der HK den klinischen Erkrankungsbeginn in ein höheres Lebensalter zu verschieben oder die Manifestation der Krankheit sogar vollständig zu verhindern. Die dynamische Entwicklung innovativer Behandlungsansätze stellt die bestehenden Versorgungszentren für Patienten, die an der HK leiden, vor neue, große Herausforderungen und erfordert die Umsetzung innovativer Kooperationsmodelle, um dem künftig deutlich zunehmenden Bedarf an geeigneten Behandlungsstrukturen gerecht werden zu können.
Fazit für die Praxis
Bisher ist keine Therapie etabliert, die das unaufhaltbare Fortschreiten der HK modifizieren kann. Mehrere, vielversprechende therapeutische Behandlungsansätze reduzieren die Belastung des Gehirns durch mutante HTT-Gen-Produkte und wecken dadurch die Hoffnung, den Verlauf der Erkrankung verlangsamen zu können.
Mehrere Ansätze sind entwickelt worden, die Nachbildung mutanter HTT-Gen-Produkte zu reduzieren. Die größte Erfahrung besteht derzeit mit intrathekal verabreichten ASOs: das ASO RG6042 reduzierte bei Patienten im frühen Stadium der HK dosisabhängig die Konzentration des mutanten HTT im Liquor cerebrospinalis.
Mittels rekombinanten Adeno-assoziierte Viren als Vektoren könnte mit einer einmaligen Behandlung eine langfristige Reduktion mutanter HTT-Gen-Produkte erreicht werden. Sicherheit, Verträglichkeit und Wirksamkeit werden derzeit in klinischen Studien untersucht.
Präklinisch werden derzeit verschiedene Ansätze zur Reduktion von mutantem HTT untersucht, darunter oral verfügbare Moleküle, die den Spleißvorgang der Prä-mRNA verändern.
Einhaltung ethischer Richtlinien
Interessenkonflikt
Die Autorinnen und Autoren weisen auf folgende Beziehungen hin: A. Mühlbäck: Ihre Institution, die Abteilung Neurologie der Universität Ulm, hat im Kontext klinischer Medikamentenprüfungen Zuwendungen von folgenden Unternehmen erhalten: CHDI Foundation, Hoffmann-La Roche, Isis (IONIS) und Teva. Vortragshonorar von Desitin. Nichtfinanzielle Unterstützung (Erstattung von Reise- und Unterbringungskosten) von Actelion, EHDN sowie ein Honorar für wissenschaftliche Beratung von TEVA. K.S. Lindenberg: Ihre Institution, die Abteilung Neurologie der Universität Ulm, hat im Kontext klinischer Medikamentenprüfungen Zuwendungen von folgenden Unternehmen erhalten: CHDI Foundtation, Hoffmann-La Roche, Isis (IONIS) und Teva. C. Saft: institutionelle Kompensation zur Durchführung von Studien, Erstattung von Reise- und Unterbringungskosten von IONIS Pharmaceuticals und Roche AG. Honorare für Vorträge von Teva Pharma GmbH, nichtfinanzielle Unterstützung (Erstattung von Reise- und Unterbringungskosten) und institutionelle Kompensation im Kontext der ENROLL-HD Studie (CHDI), PRIDE-HD (TEVA), LEGATO (TEVA), und Amaryllis (Pfizer), sowie Gelder zur Durchführung von Forschung von Biogen (alle außerhalb des vorliegenden Manuskripts). Angestellter bei der Neurologischen Klinik des Katholischen Klinikums Bochum. J. Priller: Studienteilnahme bei EHDN, CHDI, Ionis/Roche, Reisekostenübernahme bei Investigator meetings, Vortragshonorar von Desitin. Keinen direkten Interessenskonflikt wegen Mitgliedschaft bei der DGPPN, DGGPP, DGBP, DZNE, IGSLI. Patent bei Epomedics, eine wissenschaftliche Kooperation bei Neurimmune und eine Beratertätigkeit bei Axon. Angestellt bei der Charité Berlin in der Klinik für Psychiatrie und Psychotherapie. G.B. Landwehrmeyer: Drittmittel von folgenden Geldgebern/Einrichtungen: CHDI, EU (FP6&7), BMBF, JPND und DFG. Wissenschaftliche Beratung bzw. Mitgliedschaft in einem ‚Scientific Advisory Board‘ für affiris, AOP Orphan, Bayer, CHDI Foundation, Desitin, Hoffmann-LaRoche, Lundbeck, Isis (IONIS), NeuraMetrix, Novartis, PTC, Sage Therapeutics, Teva, Triplet TX, Wave. Im Kontext klinischer Medikamentenprüfungen hat seine Institution, die Abteilung Neurologie der Universität Ulm, Zuwendungen von Allergan, Ionis, Hoffmann-LaRoche, Pfizer, Teva. Royalties von Oxford University Press.
Für diesen Beitrag wurden von den Autoren keine Studien an Menschen oder Tieren durchgeführt. Für die aufgeführten Studien gelten die jeweils dort angegebenen ethischen Richtlinien.
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