Hai-Steroid verbessert Darmtätigkeit bei Parkinson

Ein Wirkstoff aus dem Dornhai scheint Verstopfungen bei Parkinsonkranken spürbar zu lösen. In einer Studie konnte die gegen enterisches Alpha-Synuclein gerichtete Substanz die Stuhlgangfrequenz mehr als vervierfachen. Das Wichtigste in Kürze zu dieser Studie finden Sie am Ende des Artikels. Vielleicht haben wir Dornhaien eines Tages eine wirksame Therapie gegen Parkinsonbeschwerden zu verdanken. Eine Phase-2-Studie spricht jedenfalls für eine gute Wirksamkeit von Squalamin-Phosphat gegen Obstipation und möglicherweise auch weitere Parkinsonsymptome, sie könnte zudem krankheitsmodifizierende Effekte haben. All dies muss sich jedoch erst noch in einer größeren Phase-3-Studie bestätigen. Bei Squalamin handelt es sich um ein Steroid-Polyamin-Konjugat, das auf der Suche nach neuen antimikrobiellen Wirkstoffen im Dornhai (Squalus acanthias) entdeckt wurde und heute synthetisch hergestellt werden kann. Neben antibakteriellen Eigenschaften wird Squalamin auch eine gewisse Wirksamkeit gegen Gefäßneubildungen und Tumoren attestiert, entsprechende klinische Studien verliefen jedoch weitgehend negativ. Für die Parkinsonforschung ist die Eigenschaft interessant, Alpha-Synuclein-Aggregate von Nervenzellmembranen zu lösen. So wird angenommen, dass die parkinsontypische Verstopfung zu einem gewissen Teil auf einer Schädigung des enterischen Nervensystems (ENS) durch Alpha-Synuclein beruht. Ein Alpha-Synuclein-Blocker wie Squalamin könnte daher die Prion-artige Verbreitung innerhalb des ENS und auch ins ZNS unterbinden. Damit sollte sich zumindest die Obstipation beheben lassen, zudem wird möglicherweise der Alpha-Synuclein-Transport ins Gehirn reduziert. Ob dies bei Parkinsonkranken allerdings noch die ZNS-Symptomatik beeinflusst, ist unklar, da Alpha-Synuclein mit dem Erscheinen motorischer Beschwerden das ZNS längst erreicht hat und sich dort auch ohne enterischen Input weiter ausbreitet. Dreimal so hohe Stuhlgangfrequenz wie mit Placebo In der nun veröffentlichten Phase-2-Studie KARMET ging es also primär um den Darm und nicht um das Gehirn. Wie Ärztinnen und Ärzte um Dr. Michael Camilleri von der Mayo Clinic in Rochester berichten, haben 150 Parkinsonkranke teilgenommen, alle litten unter Verstopfung, definiert als maximal zwei vollständige Darmentleerungen pro Woche. Zudem mussten die Beteiligten die Rom-IV-Kriterien für Obstipation erfüllen und mindestens zwei der folgenden Faktoren bei je einem Viertel der Stuhlgänge aufweisen: starkes Pressen, klumpiger oder harter Stuhl, Gefühl der inkompletten Entleerung, Gefühl der anorektalen Obstruktion oder manuelle Manöver, um die Defäkation zu erleichtern. Abführmittel waren im Studienverlauf nur in Notfällen erlaubt, etwa dann, wenn nach drei Tagen noch kein spontaner Stuhlgang erfolgt war. Stuhlgänge innerhalb von 24 Stunden nach Einnahme eines Abführmittels wurden nicht gewertet. Die Beteiligten mussten ein elektronisches Tagebuch führen, um Häufigkeit und Art des Stuhlgangs zu dokumentieren. Daran wurden sie gegebenenfalls mehrfach täglich erinnert. Die Teilnehmenden waren im Mittel 69 Jahre alt und seit acht Jahren an Parkinson erkrankt, die Obstipation bestand im Schnitt seit 13 Jahren. Zwei Drittel erhielten das Studienmedikament Squalamin-Phosphat (ENT-01), ein Drittel bekam Placebo. Die Dosis orientierte sich an der Schwere der Obstipation: 150 mg/d waren zu Beginn für Personen mit im Schnitt weniger als einer kompletten Entleerung pro Woche vorgesehen (47%), die übrigen in der Verumgruppe erhielten 75 mg/d. Die Dosis konnte jeweils in 25-mg-Schritten bis maximal 250 mg/d erhöht werden, falls kein ausreichender Stuhlgang einsetzte – etwa 75% in der Verumgruppe benötigten mehr als die Startdosis. Die aktive Behandlung dauerte 25 Tage, anschließend wurden alle Beteiligten zwei Wochen lang auf Placebo umgestellt. Primärer Endpunkt war die Zahl der vollständigen Darmentleerungen in der Phase nach der Aufdosierung. Dieser Zeitraum erstreckte sich im Schnitt über neun Tage hinweg. Mit Squalamin-Phosphat kam es in dieser Zeit im Schnitt zu 3,2 vollständigen Darmentleerungen pro Woche, mit Placebo nur zu 1,2, vor Studienbeginn waren es in beiden Gruppen 0,7. Mit Placebo hat sich die Frequenz des Stuhlgangs also nicht ganz verdoppelt, mit Squalamin hingegen mehr als vervierfacht und war zum Schluss fast dreifach höher als in der Placebogruppe. Nach dem Ende der zweiwöchigen Placebophase in allen Gruppen war die Frequenz auf 2,2 in der einstigen Verumgruppe gesunken und blieb bei 1,2 im ursprünglichen Placeboarm. Unter Squalamin verbesserte sich ebenfalls die Stuhlkonsistenz, zudem gingen die Beschwerden beim Stuhlgang zurück, und es wurde signifikant seltener ein Laxans zur Notmedikation benötigt, berichtet das Team um Camilleri. Empfehlung der Redaktion Morbus Parkinson – Themenseite Wie Sie Frühzeichen der Parkinson-Erkrankung erkennen und welche Therapieoptionen es gibt, lesen Sie auf dieser Themenseite. Hier finden Sie Übersichten, News, Interviews und kommentierte Studienreferate. Symptomatische Effekte auf Psyche und Kognition? Interessant sind auch die Auswirkungen auf das ZNS, diese wurden exploratorisch erhoben. So hatten elf Personen zu Beginn gelegentlich Halluzinationen, diese gingen im Verumarm deutlich stärker zurück als in der Placebogruppe. Mit Squalamin nahm zudem der MMST-Wert in der Verumgruppe von 24 auf 27 Punkte zu, mit Placebo nur von 25 auf 26 Punkte – in beiden Fällen waren die Unterschiede statistisch signifikant. Auf die Motorik hatte die Therapie jedoch keinen Einfluss, dafür war die Dauer der Behandlung wohl viel zu kurz. Die kurze Dauer spricht zudem dafür, dass die Effekte auf die Kognition und die Psyche eher symptomatisch sind – ein besser funktionierender Darm dürfte auch den Geist und die Seele beflügeln. Die Nebenwirkungen beschränkten sich auf den Magendarmtrakt. Etwa ein Drittel entwickelte unter Squalamin anfänglich Übelkeit, ein Fünftel Durchfall. Dies war jeweils bei 5% unter Placebo der Fall. Die Übelkeit verschwand nach zwei bis drei Tagen, Durchfall ließ sich über eine Dosisanpassung vermeiden. Das Unternehmen Enterin entwickelt den Wirkstoff zusammen mit Pfizer. Geplant wird nun eine größere Phase-3-Studie mit ENT-01 bei Parkinsonkranken mit Obstipation. Das Wichtigste in Kürze Frage: Kann der Wirkstoff Squalamin die Darmtätigkeit bei Parkinsonkranken verbessern? Antwort: Mit Squalamin hatte sich die Frequenz des Stuhlgangs im Laufe einer Phase-2-Studie mehr als vervierfacht, unter Placebo nicht ganz verdoppelt. Bedeutung: Squalamin könnte sich zur Therapie gegen Obstipation von Parkinsonkranken eignen. Einschränkung: Relativ kleine und kurz dauernde Studie.

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