Tuberöse Sklerose-Komplex: Präzisionstherapie mit mTOR-Inhibitoren

Es gibt 2 verschiedene mTOR-Komplexe, mTOR-Komplex 1 (mTORC1) sowie mTOR-Komplex 2 (mTORC2). mTORC1 reagiert sensibel auf mTOR-Inhibitoren wie Everolimus. Grundsätzlich fungiert mTOR als hochkonservierter globaler Regulator des Zellwachstums, des Stoffwechsels sowie des Katabolismus. Seine Aktivität kann die mRNA sowie die Proteintranskription entweder aktivieren oder inhibieren. Durch Insulin sowie das Vorhandensein von Substraten für die Proteinsynthese wird es aktiviert; Fehlen von Aminosäuren oder Glukose inhibiert den mTOR-Komplex. Durch verminderte Aminosäuren und Energiesubstrate kann von mTOR die Autophagozytose als Kompensationsmechanismus verstärkt werden [9].

TSC tritt aufgrund von inaktivierenden Mutationen auf, entweder im TSC1-Gen (Proteinprodukt Hamartin) oder im TSC2-Gen (Proteinprodukt Tuberin). Physiologisch bilden Hamartin und Tuberin ein Dimer, das das Zwischenprotein Rheb („Ras homolog enhanced in brain“) aktiviert, das mTORC1 inhibiert [10]. Patienten mit TSC-Mutationen sind haploinsuffizient. Das bedeutet, dass Zellen eine Mutation in einem der beiden TSC-Gene (TSC1 oder TSC2) aufweisen. Die Mutation führt zu einer gesteigerten mTOR-Aktivität, unabhängig von der Sichtbarkeit einer TSC-Läsion. Durch diese erhöhte mTOR-Aktivität, das Vorhandensein von Mosaiken und andere Faktoren, die die mTOR-Aktivität beeinflussen (wie beispielsweise eine zweite inaktivierende Mutation), weisen Patienten eine Vielzahl an phänotypischer Variabilität auf. Die mTOR-Dysregulation wurde damit als Hauptursache für eine Vielzahl von kortikalen Dysplasien und genetischen Hirnfehlbildungen identifiziert [11].

In der klinischen Praxis gibt es 2 primäre mTOR-Inhibitoren: Rapamycin/Sirolimus und Everolimus. Rapamycin wurde 1972 im Boden der Osterinseln gefunden, das in der Sprache der Ureinwohner als Rapa Nue bekannt ist, und nach dieser benannt. Es wurde beobachtet, dass Rapamycin das Wachstum verschiedener Pilze hemmt. Darüber hinaus wurde eine immunsuppressive Eigenschaft festgestellt. Konsekutiv wurde Rapamycin 1999 von der US-amerikanischen Food and Drug Administration (FDA) zur Verhinderung der Transplantatabstoßung zugelassen. Die Rolle von mTOR im Rahmen von TSC wurde 2003 identifiziert, die erste Zulassung erfolgte im Jahr 2010 (Abb. 1).

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Aufgrund der kommerziellen Verfügbarkeit von Rapamycin sowie des Wissens, dass die mTOR-Hyperaktivierung die Hamartome der TSC verursacht, begannen Ärzte in Deutschland, Australien sowie den USA, dieses zur Behandlung von klinischen Manifestationen von TSC auszuprobieren. Der erste Bericht über eine Wirksamkeit einer TSC-Läsion (Angiomyolipom) wurde von Wienecke et al. 2006 veröffentlicht [12]. Im gleichen Jahr veröffentlichten von Franz et al. eine Fallserie über die Wirksamkeit von Rapamycin auf intrakranielle Tumoren bei 5 Patienten mit TSC [13]. Ein ähnlicher klinischer Fall zeigte ein Ansprechen von Rapamycin bei Lymphangiomen im Zusammenhang mit LAM [14].

Diese Berichte führten zur ersten klinischen Studie zur Behandlung von renalen Angiomyolipomen (AML). In dieser Studie erhielten erwachsene Patienten ein Jahr lang Rapamycin in progressiv steigenden Dosen. Während dieser Zeit fanden regelmäßig Messungen des AML-Volumens sowie der Lungenfunktion (PFT) statt [15]. Die Lungenfunktionsprüfungen wurden als Sicherheitsmaßnahme eingeführt, da mTOR-Inhibitoren eine interstitielle Pneumonitis auslösen können. Anschließend wurden diese Patienten ein weiteres Jahr ohne Rapamycin nachbeobachtet inklusive Verlaufskontrollen der Lungenfunktionsprüfungen sowie des AML-Volumens. Bei allen Patienten wurde während der Behandlung einer Verringerung des AML-Volumens nachgewiesen, nach Absetzen des Rapamycins wurde eine erneute Zunahme des AML-Volumens festgestellt. Die meisten Patienten blieben jedoch – auch nach einem Jahr – unter ihren initialen Ausgangswerten bei Studieneintritt. Ferner zeigten Patienten mit einer LAM überraschenderweise eine Verbesserung der Vitalkapazität (FVC) und ihres forcierten exspiratorischen Volumens nach 1 s (FEV₁). Es ist bekannt, dass Patienten mit LAM eine fortschreitende Verschlechterung dieser Parameter aufweisen und mit zunehmendem Alter etwa 50–100 cm³ jährlich verlieren. Die Lungenfunktion der LAM-Patienten verschlechterte sich nach dem Absetzen des Rapamycins, jedoch weiterhin mit Besserung im Vergleich zum Ausgangswert [15].

Während diese erste offene Rapamycin-Studie noch im Gange war, wurde eine „Investigator-initiated“-Studie mit Everolimus an 28 TSC-Patienten mit subependymalen Riesenzellastrozytomen (SEGA) gestartet (CRAD 2485). Alle behandelten Patienten wiesen eine Verringerung des Tumorvolumens auf [16]. Basierend auf dieser einzigen klinischen Studie, wurde Everolimus sowohl in den USA als auch in der EU für die Behandlung von SEGA zugelassen. Der Effekt war während der gesamten 5‑jährigen Open-label-Studie konstant [17]. Eine retrospektive Follow-up-Studie dieser Patienten zeigte bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 15,5 Jahren (9,8 bis 16,8 Jahre), dass 19 von 25 Patienten eine stabile oder reduzierte SEGA-Größe aufwiesen [18]. Die Behandlung von intrauterin nachgewiesenen SEGA sowie die akute symptomatische Behandlung von Hydrocephalus-verursachenden SEGA ist interessant [19, 20]. Es wird derzeit diskutiert, die Rolle von mTOR-Inhibitoren bei der pränatalen sowie akuten Therapie von Rhabdomyomen und SEGAs zu erweitern.

Auf diese offene Studie folgten insgesamt 3 doppelt verblindete, randomisierte, internationale Studien bei TSC (EXIST[Examining Everolimus in a Study for Tuberous sclerosis]-1–3) auf verschiedene Organsysteme. EXIST‑1 untersuchte Auswirkung auf SEGA, EXIST‑2 auf AML und EXIST‑3 auf die Wirksamkeit auf Epilepsie. In der EXIST-1-Studie wurden Patienten mit SEGA randomisiert und erhielten randomisiert entweder Placebo oder Everolimus (titriert auf Talkonzentrationen von 5–15 ng/ml). Unter Placebo fand keine Größenabnahme des SEGA-Volumens statt; 35 % der Everolimus-Patienten zeigten eine 50 %ige Verringerung der SEGA-Größe bei minimalen unerwünschten Nebenwirkungen [21]. In einer offenen Erweiterung von EXIST‑1 sahen 57,7 % eine Größenreduktion des SEGA und 73,2 % mit AML eine Reduktion der Tumorgröße [22]. In der EXIST-2-Studie wurden Patienten mit einer AML von ≥ 3 cm aufgenommen und erhielten randomisiert entweder Placebo oder Everolimus. Die Größenreduktion unter Placebo betraf 0 %, die unter Everolimus 42 % [23]. In einer 4‑jährigen Follow-up-Studie sahen 97 % am Endpunkt eine Verringerung des AML-Volumens [24]. Keiner der Studienteilnehmer benötigte eine Nephrektomie oder hatte eine AML-bedingte Blutung. Die Studien zeigten eine dauerhafte, statistisch signifikante Verringerung des Tumorvolumens. Die Verlaufskontrollen der Tumorgrößen (AML, SEGA) wurde mittels MRT-Bildgebungen durchgeführt. Die Ergebnisse der Studien bestätigten die Ergebnisse von CRAD 2485 und führten zur Zulassung von Everolimus zur Behandlung von AML bei TSC-Patienten.

Zusätzlich zu diesen zugelassenen klinischen Anwendungen wurden positive Wirkungen von Everolimus und Sirolimus auf andere TSC-Manifestationen wie Herzrhythmusstörungen und kardiale Rhabdomyome berichtet. Inzwischen wurden pränatale Behandlungen von Rhabdomyomen durchgeführt, um schwere Funktionsstörungen des Herzens zu reduzieren und die postnatalen Ergebnisse zu verbessern [30, 31].

Hamartome können in verschiedenen Organen auftreten. Das Gehirn ist hierbei am häufigsten betroffen und ist die Hauptursache für Morbidität und Mortalität. Hamartome der Haut werden Angiofibrome genannt. Diese treten v. a. an den Wangen, der Nase und am unteren Rücken auf. Sie können zu einem entstellenden Aussehen, wiederkehrenden Blutungen, Infektionen sowie konsekutiven Problemen des Selbstwertgefühls führen. Bei TSC-Patienten, die für andere Indikationen mit oralem Sirolimus behandelt wurden, kam es zu einer Verbesserung der Angiofibrome sowie der hypomelanotischen Flecken („white spots“) [25, 26]. In den Studien EXIST‑1 und EXIST‑2 wurde ein gewisses Ansprechen von Angiofibromen unter oraler Everolimus-Therapie beobachtet [27]. Neuere Studien haben gezeigt, dass topisches Sirolimus einen positiven Einfluss auf Größe, Entzündung sowie Blutungen haben kann, dies führte zu der Zulassung von topischem Sirolimus/Rapamycin [28, 29].

Aufgrund dieser Erkenntnis und der Verfügbarkeit von mTOR-Inhibitoren wurden diese in der Behandlung eingesetzt. Die verfügbaren mTOR-Inhibitoren Rapamycin/Sirolimus sowie Everolimus unterscheiden sich in ihrer Halbwertszeit und Bioverfügbarkeit, und einzelne Patienten vertragen möglicherweise den einen besser als den anderen. Im Großen und Ganzen können sie jedoch als gleichwertig angesehen werden.

Obwohl es sich nicht um einen primären Endpunkt der ursprünglichen offenen SEGA-Studie (CRAD 2485) handelte, standen bei 16 der 28 Patienten 24-h-EEG-Daten zur Verfügung. Die Anfallshäufigkeit nahm bei 9 Patienten ab, bei 6 hatte es keine Auswirkung: Bei einem nahmen die Krampfanfälle zu [16]. In der Kernphase der späteren EXIST-3-Studie wurde eine signifikante Wirkung auf die Krampfanfälle beobachtet. Eine Reduktion der Anfallshäufigkeit sowie der medianen prozentualen Anfallshäufigkeit trat bei ≥ 50 % der Patienten auf, unabhängig von der Expositionsmenge (niedrig 3–7 ng/ml; hoch 9–15 ng/ml). Die Verträglichkeit war gut [32]. Dies führte zur Zulassung von Everolimus für therapierefraktäre Anfälle im Rahmen von TSC. Eine zwischenzeitliche Langzeitanalyse der EXIST-3-Studie zeigte eine nachhaltige Reduktion der Anfallshäufigkeit bei akzeptablem Sicherheitsprofil [10]. Patienten, die am Ende der Verlängerungsphase von der Therapie profitierten, setzten diese in der „post extension phase“ (PEP) fort. Insgesamt nahmen 249 Patienten an der PEP teil. Von den 149 Patienten, die von Everolimus profitierten, wurden 70,5 % anfallsfrei oder hatten eine stabile bzw. verbesserte Anfallssituation. Eine anhaltende Wirkung wurde bei 50 % der Patienten beobachtet (Abb. 2: EXIST-3: Langzeitbehandlung) [33]. Eine andere kleinere Studie zeigte keine Wirkung der mTOR-Inhibitoren auf die Epilepsie, hatte aber aufgrund nicht beherrschbarer Nebenwirkungen eine hohe Drop-out-Rate [34]. Andere Studien haben gezeigt, dass Patienten mit einer jahrelangen Therapie verbesserte Ergebnisse erzielten [35].

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Eine Studie zur prophylaktischen Gabe von Sirolimus bei TSC wurde durchgeführt [36]. In dieser Studie entwickelten diejenigen, die vor dem Auftreten von EEG-Anomalien mit Sirolimus behandelt wurden, in den ersten 2 Lebensjahren keine Krampfanfälle [36]. Diejenigen mit abnormaler EEG-Aktivität hatten einen verzögerten Beginn der Anfälle. Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass eine präventive Behandlung mit mTOR-Inhibitoren funktionieren kann. Die aktuelle Forschung konzentriert sich auf diese präventive Behandlung von epileptogenen Anfällen mit mTOR-Inhibitoren. Derzeit gibt es 3 Studien auf der Welt zur präventiven Behandlung mit mTOR-Inhibitoren; in den USA (NCT05104983), in Polen (NCT04987463) und in Deutschland [37]. Das Ziel dieser Studien ist zu klären, ob die Vorbeugung von Krampfanfällen mit mTOR-Inhibitoren einen langfristigen positiven Einfluss auf die Anfallskontrolle sowie die Kognition hat.

Die Inzidenz von Nebenwirkungen nimmt mit zunehmender Behandlungsdauer ab. Ihr Management wurde in früheren Veröffentlichungen bereits ausführlich beschrieben [38]. Die häufigste Nebenwirkung von mTOR-Inhibitoren sind Wunden im Mund (Abb. 3). Mit proaktiver Beratung, einer Lysin-Supplementierung sowie Aluminiumhydroxid/Magnesiumhydroxid- und/oder Dexamethason-Mundspülungen können diese gut kontrolliert werden [39]. Zu den langfristigen Nebenwirkungen der mTOR-Inhibitoren gehören das metabolische Syndrom, Diabetes Typ 2, Lipiderhöhungen sowie Osteoporose [18, 40]. Die gleichzeitige Einnahme anderer Medikamente wie Neuroleptika und Valproat kann das Risiko der Langzeitnebenwirkungen erhöhen. Die Behandlung des metabolischen Syndroms, der Lipiderhöhungen und des Diabetes kann mittels Ernährungsumstellung oder Standardtherapien erfolgen [40]. Ein synergistischer Einsatz von mTOR-Inhibitoren mit ketogener Diät ist möglich, da die Produktion von Ketonen durch ihre Einnahme gesteigert wird. Dies ermöglicht eine adäquate Ketose mit einer geringeren Kohlenhydratrestriktion. Die Kombination von ketogener Diät mit mTOR-Inhibitoren erfordert eine engmaschige Überwachung. In der Kombination kann es zu einer übermäßigen Lipiderhöhung, insbesondere einer Triglyzeridämie kommen, welches das Risiko einer Pankreatitis erhöht. mTOR-Inhibitoren haben darüber hinaus Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten, die es zu beachten gilt. Beispielsweise interagiert die gleichzeitige Anwendung von Cenobamat und Epidiolex mit mTOR-Inhibitoren [41, 42]. Eine engmaschige Überwachung während der Behandlung mit diesen Medikamenten ist daher notwendig.

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mTOR-Inhibitoren können bei akuten Problemen wie großen, bedrohlichen SEGA [20], Rhabdomyomen mit der drohenden Herzinsuffizienz [30] und therapierefraktären Anfällen eingesetzt werden. Die Hauptaufgabe von mTOR-Inhibitoren besteht jedoch darin, eine krankheitsmodifizierende Therapie zu sein, die über die Zeit zunehmenden Nutzen bietet. Wir halten es für vorteilhaft mit niedrigen Dosen zu beginnen und diese im Verlauf der Zeit sukzessive zu steigern, wenn eine unzureichende therapeutische Wirkung beobachtet wird. Häufig, z. B. in der Therapie von LAM oder AML, ist eine niedrige Dosis ausreichend. Teilweise ist eine Wirkung bereits unterhalb des „therapeutischen“ Serumniveaus sichtbar.

In der EXIST-3-Studie erreichten Patienten mit höheren Serumspiegeln eine stärkere Reduktion der Krampfanfälle, jedoch war die Therapiedauer entscheidender. Dieses Ergebnis unterscheidet sich von den Standardantikonvulsiva, bei denen ein maximales Ansprechen in einem Zeitraum von 3 bis 6 Monaten nach Therapiebeginn zu erwarten ist. Außerdem ist die Wirkung des mTOR-Inhibitors auch nach mehrwöchiger präoperativer Pause noch im intrakraniellen EEG sichtbar [43]. Dies deutet darauf hin, dass mTOR-Inhibitoren dauerhafte Veränderungen der neuronalen Erregbarkeit hervorrufen.

Die Präzisionstherapie mittels pharmakokinetischer/pharmakodynamischer Modellierung ist nützlich [30, 36, 44]. Bei Säuglingen und in akuten Situationen ist es wichtig, schnell ein therapeutisches Niveau zu erreichen [20, 30, 36]. Säuglinge mit TSC, insbesondere mit intrauteriner Therapie, benötigen häufig andere Dosierungen als die Standarddosis [36, 44]. Es ist unklar, weshalb dies so ist. Die Pharmakokinetik könnte eine Ursache hierfür sein [44, 45]. Unabhängig davon ist eine frühzeitige Überwachung der Medikationsspiegel für ein schnelles Erreichen therapeutischer Werte erstrebenswert.

Es gibt gut dokumentierte und seit Langem bestehende Vorteile von mTOR-Inhibitoren bei TSC-Patienten.

Die Therapiedauer mit mTOR-Inhibitoren ist ausschlaggebend. Ferner ist der Nutzen bei SEGA, AML und Angiofibromen gut dokumentiert. Es kann davon ausgegangen werden, dass Patienten mit Epilepsie und einem dieser weiteren Merkmale langfristige Vorteile in einer Behandlung sehen. Ein frühzeitiger Beginn der mTOR-Inhibitoren-Therapie sollte bei Patienten mit TSC und Epilepsie erwogen werden. Das Sicherheitsprofil von Everolimus war in allen großen TSC-assoziierten Studien konsistent [21, 24, 32, 46]. Die meisten berichteten Nebenwirkungen waren leichten bis mittelschweren Schweregrades. Sie konnten mit Dosisreduktion/-unterbrechung und/oder gleichzeitiger Einnahme von entsprechenden Gegenmedikamenten behandelt werden. Dies bestätigt die langfristige Verträglichkeit von mTOR-Inhibitoren. Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen stimmten mit den zuvor berichteten überein. Sie umfassten Stomatitis, Fieber, Durchfall, Aphthen sowie Infektionen der oberen Atemwege. Ein proaktives Nebenwirkungsmanagement ist entscheidend für die erfolgreiche Behandlung von Patienten mit TSC mit mTOR-Hemmern. Wenn der Behandlung der Nebenwirkungen strenge Aufmerksamkeit geschenkt wird, kann eine Therapie mit Rapamycin/Sirolimus oder Everolimus fast immer erfolgreich fortgeführt werden. Trotz ihrer immunsuppressiven und antiproliferativen Eigenschaften wurden mTOR-Inhibitoren in den verschiedenen placebokontrollierten und offenen Studien insgesamt gut vertragen. Es hat sich gezeigt, dass die Inzidenz von Nebenwirkungen mit zunehmender Behandlungsdauer abnimmt. Die Mortalität durch SUDEP war in den Everolimus-Studien im Vergleich zu Studien mit anderen Antikonvulsiva bei therapieresistenten Epilepsien ähnlich bis verringert [47, 48].

Der primäre Nutzen der mTOR-Inhibitoren liegt in einer langfristigen, krankheitsmodifizierenden Therapie, obwohl mTOR-Inhibitoren akut zur Behandlung von symptomatischem SEGA oder Rhabdomyomen [20, 30] eingesetzt werden können.

Ein hervorstechender Aspekt von mTOR-Inhibitoren ist ein klinisches Ansprechen bei praktisch allen behandelten Patienten. Auch die vorab randomisierten Placebopatienten zeigten dies, nachdem sie einen mTOR-Inhibitor erhielten.

Everolimus und Rapamycin binden beide stark an den mTOR-Komplex 1. Klinisch bedeutet dies, dass das Absetzen von Medikamenten in Zeiten von hinzukommenden Erkrankungen, Fieber, Operationen sowie Lebendvirusimpfungen etc. gut vertragen wird. Es führt nicht zu einem Wirksamkeitsverlust für Tage oder Wochen. Dies unterscheidet sie von herkömmlichen Antikonvulsiva und der ketogenen Ernährung, bei denen fehlende Medikamentendosen oder ein abrupter Abbruch der Behandlung zu wiederkehrenden Anfällen oder einem Status epilepticus führen. Im Gegensatz zu herkömmlichen Antiepileptika oder Epilepsieoperationen kann davon ausgegangen werden, dass die Verwendung eines mTOR-Inhibitors für eine zugelassene Indikation auch anderen Aspekten der Krankheit (z. B. kutane Läsionen, AML, SEGA, LAM) zugutekommt.

In unserer Klinik pausieren wir die Therapie mit mTOR-Inhibitoren im Rahmen von Fieber und anstehenden Lebendimpfungen. Bei Lebendimpfungen empfehlen wir, die mTOR-Inhibitoren eine Woche vor der Impfung abzusetzen, dann zu impfen und weitere 7 Tage zu pausieren. Unserer Erfahrung nach treten bei weiter eingenommenen mTOR-Inhibitoren aber keine vermehrten Nebenwirkungen auf.

Bei Fieber oder Antibiotikatherapie empfehlen wir ebenfalls eine Pausierung der mTOR-Inhibitoren für mindestens 7 Tage oder bis zum Beenden der antiinfektiven Therapie. Das Wiederansetzen der mTOR-Inhibitoren erfolgt mit der vorher eingenommenen Dosis.