Neuer Anti-CD38-Antikörper Isatuximab

Beim Multiplen Myelom (MM) stehen viele therapeutische Optionen und Kombinationen zur Verfügung, die eine Sequenztherapie ermöglichen. Mit Isatuximab in Kombination mit Pomalidomid/Dexamethason (Pd) wurde Ende Mai 2020 ein neues effektives Regime für die Therapie des rezidivierten und refraktären MM (rrMM) in der Europäischen Union (EU) zugelassen. Basis ist die Phase-III-Studie ICARIA-MM, in der das Triplettregime im Vergleich zu Pd zu einer Verlängerung des progressionsfreien Überlebens (PFS) führte. In der Behandlung von Patienten mit MM wurden durch die Entwicklung von Proteasom-Inhibitoren (PI), immunmodulierenden Substanzen (IMiD) und monoklonalen Antikörpern erhebliche Fortschritte erzielt. Hierdurch hat sich die Prognose deutlich verbessert [1]. PD Dr. Udo Holtick, Klinik für Innere Medizin I, Uniklinik Köln, erinnerte daran, dass mit modernen Dreierkombinationen in der Erst- und Zweitlinientherapie hohe Ansprechraten erzielt werden. Allerdings bleibt das MM bis heute unheilbar, sodass anhaltender Bedarf an weiteren Therapieoptionen besteht. Zudem verringern sich Ansprechen und PFS in späteren Therapielinien immer mehr. Des Weiteren sind intensiv vorbehandelte MM-Patienten oft refraktär gegenüber den häufig eingesetzten Medikamenten Lenalidomid und Bortezomib [2,3]. Insbesondere ab der dritten Linie werden daher neue Kombinationsmöglichkeiten benötigt. Multiple Wirkmechanismen von Isatuximab Eine wichtige neuere Substanzklasse für die MM-Therapie sind gegen das CD38-Molekül gerichtete monoklonale Antikörper wie Isatuximab (Sarclisa®). Der Antikörper bindet an ein spezifisches Epitop des humanen CD38-Oberflächenantigens, das auf Myelomzellen stark überexprimiert wird [4]. Die antitumorale Aktivität von Isatuximab beruht auf multiplen Wirkmechanismen, wie der Antikörper-abhängigen zellulären und Komplement-abhängigen Zytotoxizität, der Antikörper-abhängigen zellulären Phagozytose, der Immunmodulation und der direkten Induktion der Apoptose, unabhängig von Effektorzellen [5,6]. Zudem inhibiert Isatuximab die Aktivität des auch als Ektoenzym fungierenden CD38-Moleküls, die für viele zelluläre Funktionen wichtig ist. Ende Mai 2020 wurde Isatuximab in Kombination mit Pd von der EU-Kommission zur Behandlung des rrMM bei Erwachsenen zugelassen, die mindestens zwei Vortherapien, darunter Lenalidomid und einen PI, erhalten haben und unter der letzten Therapie eine Progression erlitten [7]. Die Zulassung basiert auf der randomisierten Studie ICARIA-MM, in der die Kombination aus Isatuximab und Pd mit der alleinigen Gabe von Pd verglichen wurde [8]. ICARIA-MM ist die erste positive Phase-III-Studie eines Anti-CD38-Antikörpers in Kombination mit dem in der Rezidivtherapie etablierten Pd-Regime. Isatuximab wurde im ersten Zyklus wöchentlich in einer Dosis von 10mg/kg Körpergewicht, ab dem zweiten Zyklus 14-tägig zusammen mit Pd verabreicht. Die Studie schloss 307 intensiv vorbehandelte Patienten ein, die median bereits drei vorherige Therapielinien (2–11) erhalten hatten. Alle Teilnehmer waren mit Lenalidomid und einem PI behandelt worden. Mehr als 90% waren refraktär gegenüber Lenalidomid, drei Viertel refraktär gegenüber einem PI und gut 70% doppelt refraktär gegenüber Lenalidomid und PI. Rund 60% hatten Lenalidomid in der letzten Therapielinie vor Studieneinschluss erhalten und waren dagegen refraktär. Ein Fünftel der Teilnehmer (20%) war zytogenetisch als Risikokollektiv zu klassifizieren. Primärer Endpunkt überzeugend erreicht Beim PFS als primärem Endpunkt zeigte sich nach einem Follow-up von median 11,6 Monaten ein deutlicher Vorteil zugunsten des Isatuximab-Regimes [8]: Gemäß der Analyse durch ein unabhängiges Response-Komitee überlebten nur mit Pd behandelte Patienten median 6,47 Monate ohne Progression, die im Isatuximab-Arm dagegen mit 11,53 Monaten fünf Monate länger. Der Unterschied zwischen beiden Studiengruppen entspricht einer signifikanten Reduktion des Risikos für Progression oder Tod um 40% (Hazard Ratio [HR] 0,596; p=0,001; Abb. 1). Die Auswertung durch die Prüfärzte ergab mit einem PFS von 6,5 Monaten im Kontrollarm und 11,1 Monaten unter dem Isatuximab-Regime ein übereinstimmendes Ergebnis (HR 0,602; p=0,0009). Abb. 1: Studie ICARIA-MM: PFS unter Isatuximab-Pd versus Pd; modifiziert nach [8] Springer Medizin Verlag GmbH × Holtick wies darauf hin, dass sich der PFS-Vorteil zugunsten der Isatuximab-Kombinationstherapie über alle präspezifizierten Subgruppen erstreckte. Von dem Triplettregime profitierten Patienten unabhängig von Alter, Nierenfunktion, Zahl der Vortherapien, zytogenetischem Risiko sowie Refraktärität gegenüber Lenalidomid und PI. Damit hatten laut Holtick alle relevanten Hochrisikogruppen einen Vorteil von Isatuximab. Auch bei Vortherapie mit Lenalidomid und Refraktärität gegenüber der letzten Linie wird eine PFS-Verbesserung erreicht. Verbesserung von Remissionsrate und -qualität Darüber hinaus führte das Regime mit Isatuximab-Pd zu einem signifikant besseren Ansprechen und tieferen Remissionen: Die Gesamtansprechrate stieg von 35,3% im Kontrollarm auf 60,4%, die Rate kompletter Remissionen (CR) und stringenter CR (sCR) von 2,0% auf 4,5% und die Rate mindestens sehr guter partieller Remissionen (≥VGPR) von 8,5% auf 31,8% (Abb. 2). Auch sprachen die Patienten schnell – nach median nur 35 Tagen – auf das Isatuximab-Regime an, bei den Kontrollpatienten waren es median 58 Tage. Acht mit Isatuximab-Pd behandelte Patienten (5%) wurden MRD-negativ (minimale Resterkrankung; Sensitivitätslevel 10−5). Im Kontrollarm erreichte kein Patient eine MRD-Negativität. Trotz des noch kurzen Follow-ups zeigte sich bereits ein günstiger Trend zugunsten des Isatuximab-Regimes beim Gesamtüberleben (OS): Die 1-Jahres-Rate betrug 72% versus 63% im Kontrollarm (HR 0,687; p=0,0631). Das mediane OS ist in beiden Armen noch nicht erreicht. Abb. 2: Studie ICARIA-MM: Ansprechen unter Isatuximab-Pd versus Pd; modifiziert nach [8] Springer Medizin Verlag GmbH × Isatuximab-Pd wurde insgesamt gut und ohne Zunahme von Therapieabbrüchen vertragen. Häufigste Nebenwirkung waren Infusionsreaktionen mit einer Rate von 38,2% (alle Grade); schwerwiegende Infusionsreaktionen (Grad ≥3) waren mit 2,6% selten [7]. Zudem waren diese Reaktionen reversibel und traten meist nur bei der Erstinfusion auf. Die Raten basierend auf hämatologischen Laborwerten für Anämien und Thrombozytopenien waren in beiden Armen ähnlich, Neutropenien vom Grad ≥3 allerdings mit Isatuximab-Pd häufiger als im Kontrollarm (84,8% vs. 70,1%). Insgesamt habe sich die Therapie mit Isatuximab-Pd als neue, gut verträgliche und effektive Anti-CD38-Option beim rrMM erwiesen, erklärte Holtick. Weitere Studien mit der Substanz in anderen Kombinationen und früheren MM-Stadien laufen derzeit. Myelomtherapie im deutschprachigen Raum Im deutschsprachigen Bereich ist von unterschiedlichen therapeutischen Perspektiven beim fortgeschrittenen MM auszugehen. So stellten Prof. Dr. Christoph Driessen, Kantonsspital St. Gallen, Schweiz, und PD Dr. Wolfgang Willenbacher, Medizinische Universität Innsbruck, Österreich, die jeweilige Ländersicht beim Management dieser hämatologischen Neoplasie vor. Die meisten MM-Patienten erhalten heute über Jahre hinweg zahlreiche Therapielinien, wobei die Entscheidung für die erste und zweite Linie die Auswahl der Folgetherapien beeinflusst. Die Sequenztherapie ist heute beim Myelom laut Willenbacher eine „wirkliche Kunst“. Es habe Konsequenzen, ob man in der ersten Linie mit einer Dublette, einem Triplett oder Quadruplet, mit einem IMiD- oder PI-Backbone beginne oder direkt einen Antikörper einsetze. Laut einer retrospektiven Auswertung des Österreichischen Myelom Registers wird Pomalidomid heute in Österreich zunehmend in früheren Therapielinien eingesetzt [9]: So erhalten 45% der Patienten das IMiD bereits in der zweiten, 30% in der dritten Linie. Auch wird Pomalidomid immer häufiger nicht im Rahmen des Pd-Regimes, sondern in komplexen Kombinationen und mit Anti-CD38-Antikörpern eingesetzt, was sich in einer OS-Verlängerung ausgewirkt hat. Erst in den modernen Kombinationen könne die Potenz dieses IMiD wirklich ausgeschöpft werden, so Willenbacher. Auch Prof. Dr. Katja Weisel, II. Medizinische Klinik, Universitätsklinikum Eppendorf, Hamburg, bekräftigte, dass sich die Erstlinientherapie beim MM in kurzer Zeit entscheidend verändert hat: Erhielten transplantable Patienten früher vorwiegend Regime mit Bortezomib als einziger „neuer” Substanz, so wird heute zunehmend auch Lenalidomid in der Induktion eingesetzt. Außerdem kommen bereits in der ersten Linie häufiger Tripletten mit Anti-CD38-Antikörpern zum Einsatz. Auch wurde mit Dara-VTd (Daratumumab, Bortezomib, Thalidomid, Dexamethason) kürzlich bereits ein Quadruplet für die Induktionstherapie transplantabler Patienten zugelassen. Darüber hinaus kommt bei nicht transplantablen Patienten neben Tripletten teilweise mit Dara-VMP (Daratumumab, Bortezomib, Melphalan, Prednison) ein Quadruplet zum Einsatz. Regime mit Anti-CD38-Antikörpern in Kombination mit PI und Lenalidomid werden laut Weisel als effektive Erstlinienoptionen künftig noch an Bedeutung gewinnen. Deutlicher Wandel in der Therapielandschaft Bei der Wahl der Rezidivtherapie müssen patienteneigene Faktoren wie Alter, Komorbiditäten, Performance-Status und Knochenmarkreserve sowie Aggressivität und Verlauf der Erkrankung, Ansprechen auf die Vortherapie und erlebte Toxizitäten berücksichtigt werden. Zudem sei zu bedenken, dass sich das Vorgehen im Rezidiv durch die Einbindung von Lenalidomid und die Zulassung Anti-CD38-basierter Regime in der ersten Therapielinie verändert hat, betonte Weisel. In früheren Studien waren Lenalidomid-exponierte und -refraktäre Patienten noch meist unterrepräsentiert [10,11]. Erst aktuelle Studien wie ICARIA-MM haben nun für diese Patienten neue Optionen für die Rezidivtherapie eröffnet [7]. Literatur Joao C et al., Clin Case Rep 2014, 2:173–179 Kumar SK et al., Leukemia 2012, 26:149–157 Moreau P et al., Blood Cancer J 2019, 9:38 van de Donk NW et al., Immunol Rev 2016, 270:95–112 Moreno I et al., Clin Cancer Res 2019, 25:3176–3187 Deckert J et al., Clin Cancer Res 2014, 20:4574–4583 Fachinformation Sarclisa®,Stand: Mai 2020 Attal M et al., Lancet 2019, 394:2096–2107 Wallner E et al., HemaSphere 4 (S1, EHA Abstracts):PB2060 Moreau P et al., N Engl J Med 2016, 374:1621–1634 Dimopoulos MA et al., N Engl J Med 2016, 375:1319–1331 Impressum „Ein Blick auf das Multiple Myelom über Grenzen hinaus“ Satellitensymposium anlässlich der virtuellen Jahrestagung der Deutschen, Österreichischen und Schweizerischen Gesellschaften für Hämatologie und Medizinische Onkologie, 9. Oktober 2020 Vorsitz: Prof. Dr. Katja Weisel, Hamburg Berichterstattung: Dr. Katharina Arnheim, Freiburg i.Br. Artikel gedruckt in Der Onkologe 12-2020 Mit freundlicher Unterstützung der Sanofi-Aventis Deutschland GmbH, Frankfurt/Main Corporate Publishing (verantwortl. i. S. v. § 55 Abs. 2 RStV): Ulrike Hafner, Tiergartenstraße 17, 69121 Heidelberg Redaktion: Dr. Anne Kathrin Steeb Springer Medizin Verlag GmbH Heidelberger Platz 3 14197 Berlin Tel: 0800 7780 777 (kostenfrei) | +49 (0) 30 827 875 566 Fax: +49 (0) 30 827 875 570 E-Mail: kundenservice@springermedizin.de Die Springer Medizin Verlag GmbH ist Teil der Fachverlagsgruppe Springer Nature Geschäftsführer: Joachim Krieger, Fabian Kaufmann Handelsregister Amtsgericht Berlin-Charlottenburg HRB 167094 B Umsatzsteueridentifikationsnummer: DE 230026696 © Springer Medizin Verlag GmbH Die Wiedergabe von Gebrauchsnamen, Handelsnamen, Warenbezeichnungen usw. berechtigt auch ohne besondere Kennzeichnung nicht zu der Annahme, dass solche Namen im Sinne der Warenzeichen- und Markenschutz-Gesetzgebung als frei zu betrachten wären und daher von jedermann benutzt werden dürfen. Für Angaben über Dosierungsanweisungen und Applikationsformen kann vom Verlag keine Gewähr übernommen werden. Derartige Angaben müssen vom jeweiligen Anwender im Einzelfall anhand anderer Literaturstellen auf ihre Richtigkeit überprüft werden. PDF: Rezidivtherapie beim Multiplen Myelom - Neuer Anti-CD38-Antikörper Isatuximab

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