Atemfunktion – ein entscheidendes therapeutisches Ziel

Therapeutische Ansätze bei Duchenne-Muskeldystrophie (DMD) orientieren sich klassisch an der Verzögerung der Zeit bis zum Verlust des Gehvermögens. Für den Großteil der DMD-Patienten, die bereits nicht mehr laufen können, steht jedoch die anhaltende Verschlechterung der Atemfunktion im Vordergrund, die letztlich zu kontinuierlicher Beatmung führt. Medikamentös beeinflussen lässt sich dieser Prozess zurzeit noch nicht. Mit Idebenon befindet sich eine neue Therapieoption in der klinischen Prüfung, die die Verschlechterung der respiratorischen Funktion in einer Phase-III-Studie deutlich verlangsamte. DMD ist eine stets tödlich verlaufende, degenerative Erkrankung, die X-chromosomal rezessiv vererbt wird und daher hauptsächlich bei Jungen auftritt [1, 2]. Ursachen der Erkrankung sind Genmutationen, die in Muskelzellen eine mangelhafte Expression des Proteins Dystrophin, sekundäre Kalziumüberladung, Schwächung der Mitochondrienfunktion und eine verminderte ATP (Adenosintriphosphat)-Bildung bewirken [3]. Diese Veränderungen äußern sich klinisch in progressiver Muskelschwäche und Muskelschwund [2]. Atemfunktion verschlechtert sich kontinuierlich In der Regel wird die DMD im Alter von 3 bis 5 Jahren diagnostiziert, sobald erste Zeichen körperlicher Einschränkung sichtbar werden [2, 4]. Typischerweise verlieren die Kinder zunächst ihr Gehvermögen, bevor sich infolge des Atemmuskulatur-Verlusts meist ab dem Alter zwischen 10 und 12 Jahren eine kontinuierliche Verschlechterung der Atemfunktion bemerkbar macht – mit der Folge von Hypoventilation, unproduktivem Husten und rezidivierenden Atemwegsinfektionen, Atelektasen, respiratorischer Insuffizienz und letztlich Beatmungspflicht [2, 5, 6]. Pulmonale Komplikationen sind bei DMD neben kardialen Komplikationen die entscheidenden Ursachen für Morbidität und Mortalität [2]. Die klinische Verschlechterung der Atemfunktion spiegelt sich in der nahezu linearen Abnahme der Forcierten Vitalkapazität (FVC) und des Exspiratorischen Spitzenflusses (Peak Expiratory Flow, PEF), meist um ca. 5% pro Jahr, wider [2]. Nach CINRG-DNHS (Cooperative International Neuromuscular Research Group – Duchenne Natural History Study)-Daten sinkt der PEF ab der ersten Messung kontinuierlich, während die FVC bis zum Alter von 8 bis 10 Jahren erhalten bleibt, erläuterte Prof. Dr. Oscar Henry Mayer, MD, Philadelphia, PA/USA. Danach verlaufen PEF und FVC weitgehend parallel (Abb. 1) [2]. Abb. 1: Patienten mit Duchenne-Muskeldystrophie, etwa ab dem zehnten Lebensjahr: progrediente Abnahme der Atemfunktion; modifiziert nach [2] Springer Medizin Verlag GmbH × Marker für die Schwere der respiratorischen Erkrankung Wie Mayer erklärte, ist das Alter, in dem die Gehfähigkeit verloren geht, ein Surrogatmarker für die Schwere der respiratorischen Erkrankung. Bei Kindern mit frühem Verlust des Gehvermögens (<8 Jahre) sinkt die FVC schneller als bei Patienten, die diesen Meilenstein der Erkrankung erst mit 8 bis 11 Jahren oder noch später erreichen [7]. „Je später der Verlust der Gehfähigkeit eintritt, desto langsamer verläuft der Niedergang der Vitalkapazität“, resümierte Mayer. Ähnlich aussagekräftig ist der Brooks-Score, der die Funktion der oberen Extremitäten abbildet und der mit dem FVC-Rückgang korreliert. Laut Mayer beginnt die Fähigkeit, die Hand zum Mund zu führen, verloren zu gehen (Brooks-Score 5), sobald die FVC unter 50% des Voraussagewerts (FVC%p) sinkt [6]. Er empfahl, „daran zu denken, dass möglicherweise eine signifikante respiratorische Morbidität vorliegt, wenn ein DMD-Patient die Hand nicht mehr zum Mund führen kann“. FVC-Schwellenwerte sagen Komplikationen voraus Sobald die FVC%p den Schwellenwert von 80% (d.h. den Normalbereich) unterschreitet, besteht ein erhöhtes pulmonales Erkrankungsrisiko [2]. Bei FVC%p-Werten <60% können die Patienten nicht mehr effektiv husten, sodass ein erhöhtes Risiko pulmonaler Infektionen bzw. stationärer Behandlung besteht. Fällt die FVC%p unter den Schwellenwert von 50%, ist an Hypoventilation in der Nacht (ein früher Indikator für eine bereits ausgeprägte Abnahme der Atemfunktion [8]) und an eine Schlafstudie zu denken, bei noch niedrigeren FCV-Werten an Hypoventilation im Tagesverlauf und letztlich an eine kontinuierliche Beatmung [2, 4, 9]. „Der Eintritt nächtlicher Hypoventilation oder späterer Meilensteine, wie z.B. einer kontinuierlichen Beatmung, lässt sich verzögern, wenn es gelingt, das Absinken der FVC (bzw. PEF) zu verlangsamen“, sagte Mayer. Daraus ergibt sich im Grundsatz die Notwendigkeit des sehr frühen Monitorings der Atemfunktion sowie einer frühen Diagnose und Behandlung. „Es ist immer besser, mit einer Behandlung zu beginnen, bevor eine Funktion verlorengeht“, kommentierte Prof. Dr. Lauren Servais, Oxford, Großbritannien. Es wird empfohlen, bei noch gehfähigen Patienten die FVC jährlich zu messen [10]. Nach Verlust der Gehfähigkeit sollte alle sechs Monate die Pulmonalfunktion (u.a. FVC, maximaler inspiratorischer bzw. exspiratorischer Druck, peak cough flow) gemessen sowie bei Schlafstörungen jährlich eine Schlafstudie durchgeführt werden. Steroide – Abwägung von Nutzen und Risiko „Bis heute gibt es jedoch keine Therapie, die den progredienten Atemfunktionsverlust bei DMD bremsen kann”, so Mayer. Die aktuellen medikamentösen Optionen beschränken sich weitgehend auf Kortikosteroide, die zwar den Zeitpunkt, an dem die FVC unter den Normalbereich sinkt, um 2 bis 3 Jahre verzögern können; die Geschwindigkeit der FVC%p-Abnahme beeinflussen sie jedoch nicht [2, 6]. Außerdem sind die derzeit verfügbaren Kortikosteroide mit erheblichen Nebenwirkungsrisiken verbunden (z.B. Kleinwuchs, Knochenfraktur, Katarakt, Gewichtszunahme, Hirsutismus) [11]. Vor diesem Hintergrund geben die AAN (American Academy of Neurology)-Leitlinien keine Empfehlung bezüglich des Beginns einer Kortikosteroidtherapie [11]. Für eine kleine DMD-Subgruppe, bei der der Dystrophin-Mangel auf einer Nonsense-Mutation beruht, steht mit Ataluren eine (zugelassene) Therapie zur Verfügung, die die Gehfähigkeit günstig beeinflussen kann. Neue Therapie bremst Atemfunktionsverlust Mit dem Arzneimittel Idebenon könnte die therapeutische Lücke geschlossen werden. Ergebnisse der Phase-III-Studie DELOS zeigten: Idebenon verlangsamte den Lungenfunktionsverlust bei DMD-Patienten, die nicht mit Kortikosteroiden behandelt wurden, bei sehr guter Verträglichkeit substanziell [12, 13]. In der DELOS-Studie wurden 64 Patienten im Alter von 10 bis 18 Jahren, die sich in der Krankheitsphase mit kontinuierlicher Verschlechterung der Atemfunktion befanden (PEF%p ≤80%), randomisiert und doppelblind täglich entweder mit 3 × 300mg Idebenon (n=31) oder Placebo (n=33) behandelt [12, 13]. Als primärer Endpunkt wurde die (spirometrisch gemessene) Veränderung des PEF%p zwischen Studienbeginn und der 52. Behandlungswoche evaluiert. „Die Studienpopulation umfasste stark motorisch eingeschränkte Patienten mit erheblich eingeschränkter respiratorischer und motorischer Funktion“, berichtete Servais. Das mittlere Alter betrug 14,3 Jahre. 56,3% hatten vor Einschluss bereits Kortikosteroide erhalten [14]. 92,2% der Patienten konnten nicht mehr gehen. 59,4% hatten einen Brooks-Score ≥5. Der PEF%p betrug durchschnittlich 53,8% und die FVC%p 52,8% [14]. Reduktion bronchopulmonaler Ereignisse Zwischen Studienbeginn und Woche 52 sank der PEF%p in der Placebo-Gruppe signifikant um 9,01% (p=0,0001), in der Idebenon-Gruppe dagegen nicht signifikant um 3,05%p [12]. Der Unterschied zwischen den Gruppen betrug nach 52 Wochen 5,96%p und entsprach einer Reduktion der PEF%p-Abnahme durch Idebenon um 66%. Auch andere respiratorische Endpunkte, wie z.B. der PEF, die FVC oder die Einsekundenkapazität (FEV1), wurden durch Idebenon günstiger als durch Placebo beeinflusst [12, 13]. Besonders wichtig befand Servais, dass unerwünschte bronchopulmonale Ereignisse (Infektionen der oberen Atemwege, Bronchitis, Pneumonie) unter Idebenon im Vergleich zu Placebo signifikant seltener auftraten (p=0,0026; Abb. 2) und Idebenon die Gesamtdauer der unerwünschten bronchopulmonalen Ereignisse auf 82 Tage im Vergleich zu 222 Tagen reduzierte [15]. Abb. 2: DELOS-Studie: unerwünschte bronchopulmonale Ereignisse; modifiziert nach [15] Springer Medizin Verlag GmbH × Sicherheit und Verträglichkeit von Idebenon bezeichnete Servais als gut. Nebenwirkungen traten unter Idebenon und Placebo vergleichbar häufig auf und bestanden am häufigsten in Nasopharyngitis (25% versus 26,5%), Kopfschmerzen (18,8% versus 20,6%) bzw. leichter, passagerer Diarrhoe (25,0% versus 11,8%) [12]. Schwere Nebenwirkungen wurden unter Placebo häufiger beobachtet als unter Idebenon (11,8% versus 3,1%). Langfristig anhaltender Effekt Ein Teil der Patienten der DELOS-Studie wurde in der SYROS-Studie im Rahmen eines Expanded Access Programs (EAP) durchschnittlich 4,2 (2,4–6,1) Jahre mit Idebenon behandelt [16]. Die Ergebnisse zeigen laut Servais, dass die PEF%p- bzw. FVC%p-Reduktion durch Idebenon (im Vergleich zur Phase vor EAP-Beginn) im Verlauf von bis zu sechs Jahren bestehen bleibt. Zudem reduzierte sich das Risiko pulmonaler Nebenwirkungen um 68%. Dies führte zu weniger Krankenhausaufenthalten aufgrund von Atemwegskomplikationen (0,06 versus 0,15 Ereignisse pro Jahr). In Einklang mit dieser Beobachtung reduzierte sich der Einsatz von Antibiotika in Phasen der Idebenon-Einnahme im Vergleich zu Phasen ohne Idebenon-Einnahme (0,04 versus 0,15 Ereignisse pro Patient) [16]. Gegenwärtig wird Idebenon in einer weiteren Phase-III-Studie (SIDEROS) im Vergleich zu Placebo bei DMD-Patienten mit abnehmender Atemfunktion (FVC: 35–80% des berechneten Normalwertes; Alter ≥10 Jahre) evaluiert, die im Studienverlauf zusätzlich mit Kortikosteroiden behandelt werden. 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Kongresses der European Paediatric Neurology Society (EPNS), Athen, Griechenland 20. September 2019 Berichterstattung: Dr. Günter Springer, Darmstadt Artikel gedruckt in Monatsschrift Kinderheilkunde, Band 167, Heft 12, Ausgabe 12/2019 Mit freundlicher Unterstützung der Santhera (Germany) GmbH, München Corporate Publishing (verantwortl. i. S. v. § 55 Abs. 2 RStV): Ulrike Hafner, Tiergartenstraße 17, 69121 Heidelberg Redaktion: Dr. Friederike Holthausen Springer Medizin Verlag GmbH Heidelberger Platz 3 14197 Berlin Tel: 0800 7780 777 (kostenfrei) | +49 (0) 30 827 875 566 Fax: +49 (0) 30 827 875 570 E-Mail: kundenservice@springermedizin.de Die Springer Medizin Verlag GmbH ist Teil der Fachverlagsgruppe Springer Nature Geschäftsführer: Joachim Krieger, Fabian Kaufmann Handelsregister Amtsgericht Berlin-Charlottenburg HRB 167094 B Umsatzsteueridentifikationsnummer: DE 230026696 © Springer Medizin Verlag GmbH Die Wiedergabe von Gebrauchsnamen, Handelsnamen, Warenbezeichnungen usw. berechtigt auch ohne besondere Kennzeichnung nicht zu der Annahme, dass solche Namen im Sinne der Warenzeichen- und Markenschutz-Gesetzgebung als frei zu betrachten wären und daher von jedermann benutzt werden dürfen. Für Angaben über Dosierungsanweisungen und Applikationsformen kann vom Verlag keine Gewähr übernommen werden. 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