Phase-2-Studie RNA-basierte CAR-T-Zell-Therapie hält Myasthenie in Schach

Eine gegen BCMA gerichtete Therapie mit CAR-T-Zellen kann eine schwere Myasthenia gravis über ein Jahr hinweg gut kontrollieren. Der RNA-basierte Ansatz verursacht zudem kaum Nebenwirkungen, erfordert aber sechs wöchentliche Infusionen. Das Wichtigste in Kürze zu dieser Studie finden Sie am Ende des Artikels. In der Onkologie haben sich Therapien mit T-Zellen, die gentechnisch veränderte chimäre Antigenrezeptoren enthalten (CAR-T-Zellen), vor allem bei rezidivierenden B-Zell-Erkrankungen bewährt. Außer Kontrolle geratene B-Zellen sind jedoch auch die Ursache für etliche neurologische Autoimmunerkrankungen, weshalb die Zelltherapie hier ebenfalls geprüft wird – zum Teil mit enormem Erfolg. Limitierend sind dabei die teilweise erheblichen Nebenwirkungen: Damit die ex vivo manipulierten T-Zellen nachher im Körper Fuß fassen, ist eine aggressive Chemotherapie zur Lymphdepletion nötig. Wenn sich die CAR-T-Zellen dann erfolgreich im Körper vermehren, kann dies zudem einen bedrohlichen Zytokinsturm und ein T-Zell-bedingtes neurotoxisches Syndrom auslösen. Aus solchen Gründen wird die klassische CAR-T-Zell-Therapie in der Neurologie in der Regel nur bei sehr schweren Krankheitsverläufen erwogen und auch nur dann, wenn konventionelle Therapien versagen. Um die CAR-T-Zell-Therapie für neurologische Patientinnen und Patienten verträglicher zu machen, haben Forschende um Professor James F. Howard von der Universität in Chapel Hill in den USA ein RNA-basiertes Verfahren entwickelt. Dazu transferieren sie die Bauanleitung für den chimären Rezeptor nicht wie üblich per DNA, sondern per RNA in die entnommenen autologen T-Zellen. Solche T-Zellen geben den Rezeptor bei der Vermehrung nicht weiter, was einige der genannten Probleme vermeidet und die Therapie kontrollierbarer macht. Auch ist dafür keine Lymphdepletion nötig, da keine Expansion in vivo angestrebt wird. Auf der anderen Seite müssen mit der RNA-basierten Behandlung wiederholt Infusionen einer ausreichenden Menge an T-Zellen erfolgen, um eine Wirksamkeit zu erreichen, auch darf man keine derart durchschlagenden Effekte wie mit dem DNA-Ansatz erwarten. Sechs wöchentliche Infusionen In einer vor mehr als zwei Jahren veröffentlichten Pilotstudie konnte das Team um Howard zeigen, dass eine RNA-basierte CAR-T-Zell-Therapie tatsächlich eine schwere Myasthenia gravis (MG) kontrollierbar macht (siehe Bericht), und dies bei geringen Nebenwirkungen. Die beste Wirksamkeit zeigte sich damals bei wöchentlichen Infusionen. Nun präsentieren die Forschenden Ergebnisse einer Phase-2b-Studie zu diesem Konzept: Mit sechs Infusionen erzielten rund zwei Drittel der Behandelten eine erhebliche Reduktion der Beschwerden [1]. Für die Studie MG-001 (Teil 3) wurden insgesamt 50 MG-Kranke gescreent und 36 nach dem Zufallsprinzip der CAR-T-Zell-Therapie oder Placeboinfusionen zugewiesen. Das mittlere Alter betrug 58 Jahre, 62% waren Frauen, der Großteil war schwer betroffen (MG der Klassen III und IV). Alle hatten eine generalisierte MG, solche mit muskarinergen Antikörpern wurden von diesem Studienpart ausgeschlossen. Etwa drei Viertel wiesen Autoantikörper gegen Acetylcholinrezeptoren auf, die mittlere Krankheitsdauer lag bei sechs Jahren. Ein erheblicher Anteil der Patienten war bereits mit Komplement- oder FcRn-Hemmern behandelt worden. Von den 36 randomisierten MG-Kranken wurden 26 mit einer Behandlung im klinischen Setting und bereits vorliegenden Follow-up-Daten in der Analyse berücksichtigt. 15 hatten die CAR-T-Zell-Therapie erhalten, die übrigen 11 Placeboinfusionen. Für die CAR-T-Zell-Therapie hatte man den Teilnehmenden aus einer Leukapherese T-Zellen entnommen und mit einem RNA-Konstrukt versehen, das für einen chimären gegen das B-Zell-Reifungsantigen (BCMA) gerichteten T-Zellrezeptor kodierte. Damit sollen primär die antikörperproduzierenden Plasmablasten und langlebigen Plasmazellen eliminiert werden. Die veränderten T-Zellen wurden jeweils auf sechs Dosen verteilt und den MG-Kranken im wöchentlichen Abstand infundiert. Primärer Endpunkt der Studie war der Anteil, der nach drei Monaten eine Verbesserung von mindestens 5 Punkten nach dem Score „Myasthenia Gravis Composite“ (MGC) erzielte. Als klinisch relevant gilt eine Verbesserung von 3 Punkten. Zwei Drittel sprachen deutlich und anhaltend auf die Behandlung an Zu Beginn erreichte der MGC-Wert in beiden Gruppen im Mittel rund 16 Punkte, mit der als Descartes-08 bezeichneten Zelltherapie war er nach drei Monaten im Schnitt um 5,0 Punkte gesunken und stabilisierte sich auf diesem Niveau über die Nachbeobachtungsdauer von insgesamt einem Jahr hinweg. In der Placebogruppe wurde hingegen nur eine Reduktion um 2,3 Punkte nach drei Monaten erzielt. Eine Abnahme um mindestens 5 Punkte schafften 67% mit der Zelltherapie, aber nur 27% in der Placebogruppe – ein statistisch signifikanter Unterschied. Auf einer Skala zur Alltagsfunktion (MG-ADL) sank der Wert ausgehend von 10 Punkten unter der CAR-T-Zell-Therapie im Mittel um 4,1 Punkte und um 1,6 Punkte unter Placebo. Auch hier blieb der Wert über ein Jahr hinweg konstant niedrig. Generell sprachen Biologika-naive Erkrankte etwas besser auf die Zelltherapie an. Ein weiteres Ergebnis: Die mediane Prednison-Dosis reduzierte sich im Verlauf um 55%, ohne dass eine Eskalation der Begleittherapie erforderlich war. In die Beurteilung der Nebenwirkungen flossen Angaben zu allen 36 randomisierten MG-Kranken ein. Unerwünschte Effekte traten sowohl mit der Zelltherapie als auch Placebo bei über 80% auf, ernste Nebenwirkungen bei jeweils 25% und 19%. Deutlich häufiger als unter dem Scheinmedikament kam es mit der CAR-T-Zell-Therapie zu Infusionsreaktionen (bei 80 vs. 56%), Fatigue (35% vs. 6%) und Durchfall (15% vs. 6%). Durch das günstige Nebenwirkungsprofil und eine lange anhaltende Krankheitskontrolle nach einer nur sechswöchigen Therapie könnte die Zelltherapie auch eine Option für weniger schwer erkrankte MG-Patienten sein, so die Studienautoren um Howard. Eine ergänzende Biomarkeranalyse deutete auf eine selektive Reduktion hochaktivierter BCMA-positiver Plasmablasten und plasmazytoider dendritischer Zellen, ohne die Gesamtzahl von B-Zellen, T-Zellen oder die Konzentration von Immunglobulinen zu vermindern [2]. Parallel kam es zu einer Abnahme krankheitsassoziierter Zytokine, vor allem IL-6, CCL19 und IL-24. Titer von Impfantikörpern und Gesamtimmunglobulinen blieben erhalten, was gegen eine relevante Immunsuppression spricht. Das Wichtigste in Kürze Frage: Kann eine RNA-basierte CAR-T-Zell-Therapie gegen BCMA die Symptome bei schwerer Myasthenia gravis kontrollieren? Antwort: In der Phase-2b-Studie erreichten 67% der mit der RNA-basierten CAR-T-Zell-Therapie behandelten Patienten nach sechs wöchentlichen Infusionen eine klinisch bedeutsame Verbesserung um mindestens 5 Punkte im Myasthenia-Gravis-Composite-Score, verglichen mit nur 27% in der Placebogruppe. Die Verbesserung blieb über ein Jahr stabil. Bedeutung: Der RNA-basierte Ansatz ermöglicht eine verträglichere CAR-T-Zell-Therapie. Dies könnte die Therapie künftig auch für weniger schwer erkrankte Myasthenie-Patienten zugänglich machen. Einschränkung: Die Studie umfasste nur 26 ausgewertete Patienten bei kurzer Nachbeobachtungszeit von einem Jahr.

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