Interview: Viele neue Erkenntnisse belegen die Komplexität der MDS

Besteht der Verdacht auf ein myelodysplastisches Syndrom kann die Hochdrucksequenzierung heutzutage eine wichtige Hilfestellung bei der Diagnosestellung leisten. Die genauere molekulargenetische Differenzierung hat bereits jetzt eine bessere Klassifizierung der Erkrankung und potenziell auch neuen Therapiestrategien den Weg geebnet. Dies war ein Schwerpunkt auf dem MDS-Symposium in Kopenhagen. Wir sprachen darüber mit Professor Uwe Platzbecker vom Universitätsklinikum Leipzig. SpringerMedizin: Sehr geehrter Herr Professor Platzbecker, gibt es „das“ MDS eigentlich? Professor Uwe Platzbecker: Die myelodysplastischen Syndrome (MDS) sind eine extrem heterogene Gruppe von Erkrankungen, die zudem mit einer sehr variablen Prognose – von zum Teil Jahren bis nur wenigen Monaten – assoziiert sein können. Daraus resultiert auch eine ebenso heterogene Spannbreite an Symptomen, wobei nicht immer das Ausmaß der Symptome auch mit der Prognose und dem Stadium der MDS-Erkrankung korreliert. So sehen wir in der klinischen Praxis beispielsweise Patienten mit Niedrigrisiko-MDS, die eine ausgeprägte Transfusionspflicht für Erythrozytenkonzentrate aufweisen mit entsprechenden Fatigue-Symptomen, auch Dyspnoe und kardialen Symptomen, die aber insgesamt eine gute Prognose haben. Auf der anderen Seite gibt es Patienten mit Hochrisiko-MDS, die also kurz vor einer akuten myeloischen Leukämie (AML) stehen, die z.T. nur sehr milde Zytopenien aufweisen. Manchmal werden solche Patienten nur zufällig identifiziert, etwa im Rahmen einer Check-up-Untersuchung beim Hausarzt. Dies macht das MDS zu einer komplexen Erkrankung. SpringerMedizin: Was führt die Patienten zum Arzt? Platzbecker: Grundsätzlich fallen MDS-Patienten formal durch Blutbildveränderungen und Symptome auf, die im Zusammenhang mit der jeweiligen Zytopenie entstehen: Abgeschlagenheit und Fatigue-Symptome bei Anämie, Häufungen von Infektionen oder einer Lungenentzündung bei Leukopenie und Blutungssymptome bei Thrombozytopenien. Da MDS eher im fortgeschrittenen Lebensalter auftreten, wird eine alleinige milde Blutbildveränderung bei einem 25-Jährigen bis zum Beweis des Gegenteils nicht als MDS-verdächtig zu betrachten sein. Bei einem 65- oder 75-jährigen Patienten ist dagegen bei gleicher Symptomatik eher an eine Überweisung zum Hämatologen zu denken, um ein MDS abzuklären. Dies alles spiegelt die Heterogenität wider, die eine MDS-Erkrankung auszeichnet. Aber: nur bei jeder 10. Blutbildabklärung findet sich eine MDS. Meist liegen andere Ursachen der Zytopenie zugrunde. Und leider gibt es für MDS Patienten keinen einfachen Blutmarker wie etwa den Extragradienten beim multiplen Myelom. SpringerMedizin: Welche Bedeutung haben die neuen molekulargenetischen Erkenntnisse bei der Diagnosefindung? Platzbecker: Die molekulargenetischen Erkenntnisse und Methoden haben eine Revolution in der Hämatoonkologie ausgelöst, auch bei MDS. Dies betrifft nicht nur die Diagnostik, sondern auch die Pathophysiologie der Erkrankung. Durch die molekulargenetische Forschung wurde die Heterogenität der MDS und ihre Komplexität noch offensichtlicher. Die Vielzahl der molekulargenetischen Veränderungen ist immens. So führt die bessere molekulargenetische Charakterisierung einerseits zu einer besseren Diagnostik und Diagnosesicherung insbesondere bei Patienten, die nur milde Zeichen einer MDS-Erkrankung im Knochenmark aufweisen. Bei diesen Patienten mit MDS-Verdacht – meist sind es Niedrigrisiko-Patienten, bei denen eine Diagnosesicherung mit herkömmlichen Methoden oft nicht möglich war, lässt sich heute molekulargenetisch eine klonale hämatologische Erkrankung eindeutig nachweisen. Basis ist dabei die Hochdurchsatz-Sequenzierung, auch Next Generation Sequencing (NGS) genannt. Während durch die bisherige Diagnostik mittels Zytogenetik und Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH) nur bei 50% der Patienten charakteristische genetische Veränderungen aufgedeckt werden konnten, ist dies heute per NGS bei 90-95% der Patienten der Fall. Zudem zeigt sich, dass die Patienten oft nicht nur eine, sondern häufig sogar mehrere Aberrationen in den hämatopoetischen Zellen des Blutes und Knochenmarks aufweisen. Viele dieser molekulargenetischen Veränderungen haben dann auch ganz selektive prognostische Bedeutung für die Patienten und können zur besseren Beurteilung der Prognose Berücksichtigung finden. Darüber hinaus können zum Teil therapierelevante Aberrationen identifiziert werden, die sich möglicherweise als Target für eine zielgerichtete therapeutische Intervention anbieten. Hieran wird derzeit intensiv geforscht. SpringerMedizin: Hat die genauere molekulargenetische Charakterisierung Einfluss auf die Klassifikation der MDS? Platzbecker: Prinzipiell unterscheidet man derzeit zwei Gruppen von MDS, die Niedrigrisiko- bzw. die Hochrisiko-MDS, bezogen auf das endogene Risiko der Erkrankung in eine akute myeloische Leukämie (AML) überzugehen: Bei Hochrisiko-MDS besteht dieses Risiko innerhalb von Monaten, bei Niedrigrisiko-MDS erstreckt sich der Prozess eher über Jahre. Diese Risikoeinteilung erfolgt bislang über die IPSS(International Prognostic Scoring System)- bzw. IPSS-R(Revised International Prognostic Scoring System)-Klassifizierung, in die u.a. das Ausmaß der Zytopenie, der Anteil der Blasten im Knochenmark sowie die zytogenetischen Veränderungen, die der Patient aufweist, eingehen. Hier wird es mittelfristig eine neue Klassifikation geben, in die auch die molekulargenetischen Veränderungen einbezogen werden. Die Aktualisiertung der Klassifikation war auch ein wichtiges Thema auf dem MDS-Symposium in Kopenhagen. Dabei engagieren sich verschiedene international aufgestellte Arbeitsgruppen, darunter die International Working Group for the Prognosis of MDS (IWG-PM) und die International Working Group on Morphology of Myelodysplastic Syndrome (IWGM-MDS). Basis für diese neue Klassifikation sind Daten von mehr als 5.000 MDS-Patienten, die alle mittels NGS umfassend genetisch charakterisiert wurden. Hier werden mittelfristig, das heißt in den kommenden zwei bis drei Jahren, erste Veröffentlichungen erwartet. Interessant ist in diesem Zusammenhang vielleicht ein Beispiel für einen Prognose-Score, den Kollegen um Yu-Hung Wang aus Taiwan auf dem MDS-Symposium vorgestellt haben: den LSC(„Leukemic stem cell“)4-Score. In diesem Score wird das Expressionslevel von vier Genen (LAPTM4B, NGFRAP1, NYNRIN, und EMP1) berücksichtigt. In ihrer Studie war ein hoher LSC4-Score mit höheren IPSS-R-Scores, komplexer Zytogenetik und einer höheren Mutationsrate der Gene RUNX1, ASXL1, TP53, SRSF2 und ZRSR2 assoziiert. Gleichzeitig korrelierte ein hoher LSC4-Score mit einem kürzeren leukämiefreien und einem kürzeren Gesamtüberleben. Und dies sowohl bei Patienten mit Niedrigrisiko-MDS als auch bei der Hochrisiko-Gruppe nach IPSS-R. Auch dies zeigt, dass die Molekulargenetik ganz neue Einblicke liefert. SpringerMedizin: Welche Themen wurden noch auf dem MDS-Symposium angesprochen? Platzbecker: Ein zweiter Schwerpunkt betraf den wachsenden Erkenntnisgewinn zur Pathophysiologie der MDS-Erkrankung. So werden große Anstrengungen unternommen, das Knochenmarkmilieu – hämatopoetische Zellen und Stromazellen – besser zu charakterisieren. Mittlerweile lässt sich die klonale Hierarchie bis auf die Einzelzellebene hinunter im Stammzellniveau darstellen. Damit gewinnt man faszinierende Einblicke in die Komplexität der Pathophysiologie dieser Erkrankung. Auch in Dresden und Leipzig wird zum Knochenmarkmilieu bei MDS, dem BMME („bone marrow microenvironment“), geforscht. Wir konnten beispielsweise im Tiermodell nachweisen, dass auch mesenchymale Stromazellen an der Entwicklung und Erhaltung der MDS beteiligt sind, etwa GDF11, einem Liganden der TGF-β-Rezeptor-Familie. Und: Im Mausmodell führte der Einsatz von Luspatercept zu einer Erholung der Hämatopoese. Luspatercept ist ein rekombinantes Fusionsprotein, das mit den Liganden der TGF-β-Rezeptor-Familie interagiert und deren Bindung an einen der Aktivin-Rezeptoren verhindert. Man bezeichnet Luspatercept in diesem Zusammenhang auch als eine Aktivin-Rezeptor-Falle. Dadurch werden Mitglieder der TGF-β-Superfamilie im Blut und auch im Knochenmark abgefangen und deren negativer Einfluss auf die Differenzierung der Erythropoese ausschaltet. Damit kommt es wieder zu einer regelhaften Ausreifung der Blutzellen. In einer auf dem ASH 2018 vorgestellten Phase-III-Studie hatte die Anämie-Behandlung mit Luspatercept bei Patienten mit Niedrigrisko-MDS (IPSS-R sehr niedrig bis intermediär) und dem Nachweis von Ringsideroblasten zu einer signifikant höheren Rate einer dauerhaften Transfusionsunabhängigkeit geführt (52,9 vs. 11,8%; P < 0,0001) [Fenaux P et al. ASH. 2018;Abstr 1]. Luspatercept wurde daher sowohl bei der US-amerikanischen Zulassungsbehörde FDA (Food and Drug Administration) als auch bei der Europäischen Arzneimittel-Agentur (EMA) zur Zulassung eingereicht. In Kopenhagen wurde eine weitere Analyse der Studie vorgestellt, die diese Daten bestätigte. Ein weiteres interessantes Ergebnis zu Luspatercept zeigt, wie komplex diese Prozesse sind: So scheint die Substanz auch den Knochenmasseverlust im MDS-Mausmodell bzw. unter Östrogenmangel bedingter Osteoporose positiv zu beeinflussen. Interessant waren auch Daten zur Inflammation im Knochenmark. Bei einer Subgruppe von Patienten insbesondere mit Niedrigrisiko-MDS findet man Zeichen der Inflammation im Knochenmark (Überexpression von Toll-like-Rezeptoren, Vermehrung inflammatorischer Zytokine und Zellpopulationen wie myeloide Suppressorzellen [MDSC]). Bei ihnen könnten möglicherweise Strategien, die eine antiinflammatorische Therapie beinhalten, zu einer Verbesserung der Zytopenie führen. SpringerMedizin: Und wie sieht es bei Hochrisiko-MDS aus? Platzbecker: Im Hochrisiko-MDS-Bereich bestehen andere molekulare Mechanismen der Krankheitsprogression. Hier sind in Analogie zur AML bestimmte Mutationen aber auch epigenetische Aberrationen besonders interessant. So findet man zum Beispiel Alterationen der IDH(Isocitrat-Dehydrogenase)-1 oder IDH-2-Gene. Hier bieten sich möglicherweise Ansatzpunkte für eine selektive Hemmung. Erste Daten einer Phase-I-Studie dazu wurden auf dem letzten ASH vorgestellt, in der ein IDH1-Inhibitor in Monotherapie als auch kombiniert mit Azacitidin bei Patienten mit AML oder MDS untersucht wurde. Die Ergebnisse sind recht vielversprechend. Beim Hochrisiko-MDS wird auch untersucht, ob eine zusätzliche Checkpointblockade den Therapieerfolg verbessern kann. In einer auf dem MDS-Symposium vorgestellten Phase-I/II-Studie führte die Behandlung mit dem PD-L1-Inhibitor Atezolizumab in Kombination mit Guadecitabin (SGI-110), einer neuen subkutan zu verabreichenden hypermethylierenden Substanz, bei stark vorbehandelten Patienten mit Intermediär- und Hochrisiko-MDS immerhin zu einer Gesamtansprechrate von 33,3% und einem medianen Gesamtüberleben von wenigstens 250 Tagen. Allerdings sind dies nur erste präliminäre Daten, und es fehlen bislang Marker, die die Patienten identifizieren, die von der Therapie am ehesten profitieren. SpringerMedizin: Noch eine Frage zur Situation in Deutschland. Wie ist es hierzulande um die Versorgung von MDS-Kranken bestellt? Wo besteht Ihrer Meinung nach Optimierungsbedarf? Platzbecker: Aus meiner Sicht sind MDS-Patienten in Deutschland im Großen und Ganzen klinisch sehr gut versorgt. Auch im Hinblick auf Patientenorganisationen. So haben unsere MDS-Patienten Zugang zu allen derzeit verfügbaren MDS-Medikamenten. Der Bedarf den ich sehe, betrifft die MDS-Studienlandschaft in Deutschland. Es wäre zu wünschen, dass mehr akademisch initiierte klinische Studien durchgeführt werden könnten, ähnlich wie es beispielsweise in Frankreich der Fall ist, wo die GFM (Groupe Francophone Des Myelodysplasies) sehr aktiv ist. Innerhalb der Deutschen MDS-Studiengruppe (D-MDS) haben wir daher eine Initiative geplant, die es uns ermöglicht, künftig mehr prospektive randomisierte klinische Studien durchzuführen. Es gilt dabei auch, den MDS-Forschungsstandort Deutschland innerhalb der Europäischen Union zu stärken. Informationen zu entsprechenden Studien sind auf der Homepage der EMSCO (The European Myelodysplastic Syndromes Cooperative Group [www.esmco.eu]) zu finden. Herr Professor Platzbecker, vielen Dank für das Gespräch. Quelle: Ärzte Zeitung

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