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Mehrere Krebserkrankungen in der Familie
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Auffälligkeiten an anderen Organen oder syndromale Merkmale
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Exzessive Toxizität
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Multiple unabhängige Tumoren
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Bilaterale Tumoren
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Spezifische histopathologisch definierte Tumortypen
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Somatische Mutationen in Genen, in denen konstitutionelle Varianten bekannt sind
Erkrankung | Gen | Somatische Varianten | Konstitutionelle Varianten | Referenzen |
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Neuroblastom |
ALK
| Fusionsgene | Hotspotmutation c.3824G>A p.(Arg1275Gln) | |
ALL |
PAX5
| Deletionen | Hotspotmutation c.547G>A p.(Gly183Ser) | Shah et al. 2013 [15] |
IKZF1
| Deletionen | 28 unterschiedliche inaktivierende Varianten | ||
AML/MDS |
RUNX1
| Missensevarianten, Fusionsgene | Missense- und Frameshiftvarianten, Exon‑/Gendeletionen, intronische Varianten | |
GATA2
| Missensevarianten | Missense- und Frameshiftvarianten, Exon‑/Gendeletionen, intronische Varianten | Wlodarski et al. 2016 [20] | |
MECOM (EVI1)
| Inversion 3q, Translokationen | Missense | Ripperger et al. 2018 [10] |
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Unmittelbare Konsequenzen für die Therapie:Beim Li-Fraumeni-Syndrom und anderen DNA-Reparaturdefekten sollte auf die Bestrahlung wenn möglich verzichtet werden, da es ernst zu nehmende Hinweise gibt, dass durch die Strahlentherapie Sarkome induziert werden. Bei der RUNX1-assoziierten familiäre Plättchenerkrankung mit Neigung zu myeloischen Neoplasien (FPDMM) drohen schwerwiegende Komplikationen nach der Stammzelltransplantation, wenn Träger der familiären Variante als Familienspender dienen [13]. Bei Patienten mit CMMRD- und POLE-assoziierten Erkrankungen wird der Einsatz von Immun-Checkpoint-Inhibitoren in klinischen Studien geprüft.
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Erhöhtes Risiko für sekundäre Tumoren:Je jünger Patienten mit Li-Fraumeni-Syndrom erkranken, umso höher ist das Risiko für weitere unabhängige Krebserkrankungen. Als Beispiel wurde ein Kind mit 3 unabhängigen Tumoren präsentiert (Tab. 2; [14]). Daher sollten Kinder und Erwachsene mit genetischen Krebsprädispositionssyndromen in altersadaptierte, an das spezifische Risiko angepasste Früherkennungsprogramme integriert werden. Das gilt auch für Patienten nach einer erfolgreich behandelten Tumorerkrankung. Für Frauen mit einer pathogenen TP53-Keimbahnvariante ist die Wahrscheinlichkeit, früh an Brustkrebs zu erkranken, sehr hoch. Daher sollten sie in ein intensiviertes Früherkennungsprogramm eingeschleust werden. Auch eine prophylaktische Mastektomie sollte mit den Patientinnen diskutiert werden.
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Prädiktive Diagnostik bei Familienmitgliedern:Die meisten Keimbahnvarianten für genetische Tumorprädispositionssyndrome werden nach dem autosomal-dominanten Erbgang vererbt. Ausnahmen im Kindesalter sind z. B. die CMMRD und Blutbildungsstörungen wie die Fanconi-Anämie, die mit einem erhöhten Risiko für MDS/AML und Plattenepithelkarzinome einhergeht. Diese Erkrankungen werden autosomal-rezessiv vererbt. Die Betroffenen tragen eine pathogene homozygote Variante bzw. zwei komplex heterozygot vorliegende pathogene Varianten. Die Eltern sind in der Regel Träger einer entsprechend heterozygoten Variante (Abb. 1). Bei der CMMRD bedeutet dies, dass die Eltern formal ein Lynch-Syndrom haben und damit ein deutlich erhöhtes Risiko für Darmkrebs und bei Frauen auch für Endometriumkarzinome besteht. Zudem liegen erhöhte Erkrankungswahrscheinlichkeiten für weitere Lynch-Syndrom-assoziierte Tumoren vor. Nach den Empfehlungen der Deutschen Gesellschaft für Stoffwechselerkrankungen ist in diesem Fall ein intensiviertes Früherkennungsprogramm und ggf. eine prophylaktische Hysterektomie anzubieten. Evidenzbasierte Daten zeigen, dass die intensivierte Darmkrebsfrüherkennung mit einer signifikanten Verbesserung der Überlebenswahrscheinlichkeit verbunden ist (Tab. 3).Bei genetischen Tumorprädispositionssyndromen kann durch eine prädiktive Diagnostik nach adäquater genetischer Beratung geklärt werden, wer in der Familie ebenfalls die pathogene(n) Variante(n) trägt. Angehörige, die die Genveränderung(en) nicht tragen, können hierdurch entlastet werden. Ein Ergebnis der genetischen Diagnostik kann sein, dass pathogene Varianten de novo entstanden sind. Auch in diesem Fall können pathogene Varianten an Nachkommen der betroffenen Person weitergegeben werden. Auf die Möglichkeit eines Keimbahnmosaiks bei einem Elternteil ist in der genetischen Beratung hinzuweisen. Für alle Verwandten, die die pathogene Variante tragen, ist ein intensiviertes Früherkennungsprogramm zu empfehlen. Dies gilt z. B., wenn ein Kind mit einem Medulloblastom eine pathogene Variante im BRCA2-Gen von der gesunden Mutter geerbt hat, die damit ein Risiko von bis zu 80 % trägt, im Laufe des Lebens an Krebs zu erkranken.
Alter | Maligne Erkrankung | Behandlung |
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4 Monate | Plexus-choroideus-Karzinom | Operation, Temozolamid |
4,2 Jahre | Akute myeloische Leukämie | Chemotherapie nach dem AML-BFM-Protokoll; Stammzelltransplantation (Fremdspender) |
5,6 Jahre | Schlecht differenziertes Nephroblastom (Wilms-Tumor) | Operation |
6 Jahre | Vollremission | – |
Maßnahme | CMMRD | Lynch |
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Klinische Untersuchung | 1 Jahr | 25 Jahrea |
Ultraschall Oberbauch | 1 Jahr | 25 Jahrea |
Magnetresonanztomographie Kopf | 2 Jahre | – |
Komplette Koloskopie | 8 Jahre | 25 Jahrea |
Ösophagogastroduodenoskopie | 10 Jahre | 35 Jahre |
Transvaginaler Ultraschall | 20 Jahre | 25 Jahrea |
Endometriumbiopsie | 20 Jahre | 35 Jahre |
Fazit für die Praxis
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Etwa 5–10 % der Krebserkrankungen von Kindern entstehen auf Basis einer genetischen Krebsprädisposition.
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In der Praxis unterstützt ein Fragebogen bei der Entscheidung, ob der Verdacht auf eine genetische Krebsprädisposition gestellt werden sollte. Neben der Anamnese werden hier auch pathologische Befunde und somatische Genveränderungen berücksichtigt.
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Patienten mit Verdacht auf oder Diagnose einer Krebsprädisposition sollten interdisziplinär betreut werden. Die Diagnose kann von Relevanz für die aktuelle Behandlung, die zukünftige Versorgung und die Familienplanung sein.
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Gesunden Angehörigen können nach einer Beratung prädiktive genetische Untersuchungen angeboten werden.
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In Abhängigkeit von der Krebsprädisposition sowie von Alter und Geschlecht der Betroffenen sind speziell intensivierte Früherkennungsuntersuchungen und gegebenenfalls prophylaktische Operationen indiziert. Ziel ist es weitere Krebserkrankungen zu verhindern beziehungsweise möglichst früh zu diagnostizieren.