Perspektiven der ANCA-assoziierten Vaskulitis – sind bessere Therapieergebnisse möglich?

Bedeutung der Komplementbeteiligung Spezifischer Therapieansatz adressiert C5aR Klinische Studien mit Avacopan Interview mit Prof. Dr. Hermann Haller, Medizinische Hochschule Hannover ZUM THEMA ANCA-assoziierte Vaskulitiden umfassen eine Gruppe von systemischen Autoimmunerkrankungen mit nekrotisierender Vaskulitis, die unbehandelt letal verlaufen. Auch wenn es sich um seltene Erkrankungen handelt, konnten in den letzten Jahrzehnten beträchtliche Fortschritte in Diagnostik und Therapie erzielt werden, was zu einer deutlichen Verbesserung der Prognose geführt hat. Nach wie vor gelingt aber bei einem Teil der Patienten mit den verfügbaren Therapieoptionen keine ausreichende Krankheitskontrolle, und zudem sind die Patienten mit einer hohen Therapietoxizität konfrontiert. Sowohl mit Blick auf das akute als auch im Zeitverlauf häufig zunehmende Langzeitrisiko, sowohl krankheitsassoziierte als auch therapiebedingte Folgeschäden zu erleiden, sind neue Therapiekonzepte gefragt, die bei maximaler Wirksamkeit eine Verminderung der Toxizität ermöglichen. Erkrankungen aus der Gruppe der mit antineutrophilen zytoplasmatischen Antikörpern (ANCA) assoziierten Vaskulitiden (AAV) zählen zu den seltenen Erkrankungen: Die Prävalenz der AAV in Deutschland liegt bei etwa 150 Fällen pro 1 Million Menschen, die jährliche Inzidenz bei etwa 12 Fällen pro 1 Million/Jahr [1]. Diese Angaben korrespondieren mit der europaweiten Prävalenzrate von bis zu 184 Fällen pro 1 Million Menschen bzw. Inzidenzrate von 10 bis 20 Fällen pro 1 Million Menschen und Jahr [2]. Nach der revidierten Nomenklatur der Chapel-Hill-Konsensus-Konferenz werden AAV den Vaskulitiden der kleinen Gefäße (intraparenchymale Arterien, Arteriolen, Kapillaren und Venolen sowie Venen) zugeordnet und umfassen die Granulomatose mit Polyangiitis (GPA, ehemals „Wegener-Granulomatose“), die mikroskopische Polyangiitis (MPA) und die eosinophile Granulomatose mit Polyangiitis (EGPA, ehemals „Churg-Strauss-Syndrom“). Allen AAV gemeinsam ist das Vorliegen einer nekrotisierenden Vaskulitis kleiner und mittelgroßer Gefäße sowie die Assoziation mit ANCA [3]. Da es sich bei den AAV um systemische Autoimmunerkrankungen handelt, kann potenziell jedes Organsystem von der Erkrankung betroﬀen sein. Unbehandelt können AAV einen rasch progredienten Verlauf annehmen und innerhalb kurzer Zeit zu schweren chronischen Organschäden mit Todesfolge führen [4]. Verbesserte Prognose auf Kosten von hoher Therapietoxizität? Galten ANCA-assoziierte Vaskulitiden vor der Einführung der ersten immunsuppressiven Behandlungsprotokolle als ausgesprochen schwer therapierbare, fatal verlaufende Erkrankungen, wurden beim Krankheits- und Therapieverständnis sowie bei der Prognose der Patienten erhebliche Fortschritte in den letzten Dekaden erzielt, erinnerte Prof. Dr. Hermann Haller, Medizinische Hochschule Hannover. Wie auch in der kürzlich vorgelegten S1-Leitlinie „Diagnostik und Therapie der ANCA-Vaskulitiden“, hat sich inzwischen leitlinienübergreifend ein Therapiealgorithmus etabliert, der bei aktiver AAV eine Immunsuppressiva-basierte Remissionsinduktion und -erhaltung vorsieht [4, 5]. Die Therapieindikation orientiert sich u. a. an der Krankheitsaktivität und am Verlauf der Erkrankung. In der Induktionstherapie kommen initial hoch dosierte Glukokortikoide (GC) zum Einsatz, die je nach Krankheitsaktivität mit einer remissionsinduzierenden Substanz wie Cyclophosphamid (CYC), Rituximab (RTX) oder Methotrexat (MTX) kombiniert werden. Damit erreichen AAV-Patienten eine erhebliche Reduktion ihrer Mortalität [6]. Auch in der zweiten Phase der Therapie, der Remissionserhaltung, spielen GC eine wichtige Rolle, da sie niedrig dosiert zur Kontrolle der Krankheitsaktivität und Reduktion des Rezidivrisikos beitragen [4]. Ihre fortgesetzte Anwendung geht aber gleichzeitig mit einer höheren Rate chronischer Organschäden einher [7]: Im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung zeigten AAV-Patienten deutlich erhöhte Langzeitrisiken für therapieassoziierte Folgeschäden in verschiedenen Organsystemen, die mehrheitlich der Steroidtherapie zugeschrieben werden (Abb.1). Abbildung 1: AAV – Wichtige Komponenten der Pathogenese im Überblick (nach [7]) Springer Medizin Verlag GmbH × Bedeutung der Komplementbeteiligung Antineutrophile zytoplasmatische Antikörper (ANCA) sind Autoantikörper, die sich gegen zytoplasmatische Bestandteile von neutrophilen Granulozyten und Monozyten richten. ANCA gehen aus einer komplexen Interaktion zwischen Antigenpräsentation, T- und B-Zellen hervor. Diese binden an die Zielantigene Proteinase 3(PR3) und Myeloperoxidase (MPO) auf der Zelloberfläche neutrophiler Granulozyten. Die aktivierten Neutrophilen degranulieren daraufhin und setzen endothelschädigende Prozesse in Gang. Als Voraussetzung für diese Entwicklungen gilt ein vorangehender Toleranzverlust, bei dem z. B. genetische Faktoren, Umwelteinflüsse oder Medikamente eine Rolle spielen können [8]. Jüngsten Erkenntnissen zufolge sind zudem „neutrophil extracellular traps“ (NETs) sowohl an der endothelialen Schädigung als auch bei der Auslösung des initialen Toleranzverlustes beteiligt [9]. Bei der Suche nach zentralen Pathomechanismen der AAV leiste die translationale Forschung einen entscheidenden Beitrag, betonte Prof. Dr. Ralph Kettritz, Charité, Universitätsmedizin Berlin. So habe sich im experimentellen Mausmodell herausgestellt, dass Komplement für die AAV-Pathogenese eine wesentliche Rolle spielt [10]. Da AAV-assoziierte Glomerulonephritiden (GN) historisch weder mit nennenswerten glomerulären Immunglobulin- oder Komplementablagerungen („pauci-immune GN“), noch systemischem Komplementverbrauch assoziiert wurde, war der Nachweis einer Komplementbeteiligung zunächst überraschend. Von basaler Bedeutung für die AAV-Pathogenese sollte sich von den drei bekannten Aktivierungswegen die alternative Komplementaktivierung erweisen (Abb.2): In der Tat blieben Faktor-B- oder C3-defiziente Mäuse von der Entwicklung einer ANCA-induzierten, nekrotisierenden, sichelförmigen Glomerulonephritis (necrotizing and crescentic glomerulonephritis, NCGN) vollständig verschont [10]. Abbildung 2: Pathogenetische Bedeutung der Komplementaktivierung bei AAV: alternativer Aktivierungsweg im Fokus (nach [10]) Springer Medizin Verlag GmbH × Spezifischer Therapieansatz adressiert C5aR Alle drei Komplementaktivierungswege münden ungeachtet der Auslöser in der Produktion von Komplement-3(C3-)Konvertase, die C3 zu C3a und C3b spaltet. C3b wiederum trägt zur Bildung der Komplement-5(C5-)Konvertase bei, die C5 zu C5a und C5b spaltet. Ebenfalls am Mausmodell wurde nachgewiesen, dass sich durch die Hemmung von C5 die Manifestation einer anti-MPO-IgG-induzierten GN aufhalten lässt [11]. Während C5b die Formation des MAC (membrane attack complex, C5b-9) vermittelt, welcher u. a. bei der Pathogenese renaler Schäden mitwirken kann, wirken Anaphylatoxine wie C3a und C5a unabhängig vom MAC als potente Entzündungsmediatoren. Ihre Effekte werden über spezifische Rezeptoren (C3a- und C5a-Rezeptor) vermittelt, welche sowohl auf myeloiden als auch non-myeloiden Zellen exprimiert werden [9]. Wie die Arbeitsgruppe an der Charité mithilfe eines Mausmodells für ANCA-induzierte NCGN erstmals herausarbeiten konnte, übernimmt insbesondere C5a bei der ANCA-induzierten Aktivierung neutrophiler Granulozyten eine zuvor unbekannte pathogene Funktion: C5a bereitet Neutrophile im Sinne eines Amplifikationskreislaufs auf eine ANCA-induzierte Stimulation vor („Priming“) und aktiviert sie. Da C5a zwar an zwei verschiedene Rezeptoren bindet (C5aR, C5L2), relevante Effekte aber vor allem durch den auf Neutrophilen exprimierten C5a-Rezeptor (C5aR) vermittelt werden, bot sich der C5aR für einen spezifischen pharmakologischen Interventionsansatz an [9]. Daraus resultierte die Entwicklung des Small-Molecule-Inhibitors CCX168 (Avacopan) [12]. Gegenüber der C5-Blockade könnte die selektive C5aR-Inhibition den Vorteil haben, dass wichtige Funktionen des terminalen Komplementkomplexes (MAC) bei der bakteriellen Infektabwehr erhalten blieben, gab Kettritz zu bedenken. Klinische Studien mit Avacopan Überlebten vor 1970 in zwei Jahren lediglich 20% der AAV-Patienten, habe sich das Verhältnis mit den verbesserten Therapieoptionen nahezu umgekehrt: Heute könnten bis zu 80% der Patienten das 5-Jahresüberleben erreichen, betonte PD Dr. Volker Burst, Universitätsklinik Köln. Dennoch zeigten die Betroffenen eine nach wie vor erhöhte Mortalität, die insbesondere im ersten Jahr nach der Diagnose nicht auf krankheits-, sondern auf therapiebedingte Ursachen wie erhöhte Infektionsrisiken unter immunsuppressiver Therapie zurückgehe [13]. Dass die spezifische C5aR-Inhibition mit Avacopan eine Alternative zum Einsatz von oralen GC eröffnen könnte, zeigen die Ergebnisse der Phase-II-Studie CLEAR (C5aR inhibitor on leukocytes exploratory ANCA-associated renal vasculitis, NCT01363388): Die multizentrische, randomisierte, doppelblinde und placebokontrollierte Studie wurde an 32 Zentren in Europa mit der Zielsetzung durchgeführt, über die Behandlung mit Avacopan den Einsatz von GC zu reduzieren bzw. sie zu ersetzen, ohne dass die Patienten einen Wirksamkeitsverlust in Kauf nehmen müssen [14]. Eingeschlossen wurden insgesamt 67 erwachsene Patienten mit neu diagnostizierter oder rezidivierter AAV, bei der eine Behandlung mit CYC oder RTX indiziert war. Dabei wurde zunächst in einem ersten Schritt der Studie geprüft, ob die orale GC-Dosis unter Avacopan reduziert werden kann. In einem zweiten Schritt wurde die Frage untersucht, ob die GC-Therapie durch Avacopan ersetzt werden kann. Die Behandlung erfolgte 12 Wochen lang mit Avacopan oder Placebo plus Standardmedikation (SOC), die Nachsorge umfasste 12 Wochen. Im Kontrollarm erhielten die Patienten Placebo plus SOC sowie zu Beginn die volle Prednison-Dosis (60mg/Tag), in den beiden Avacopan-Armen jeweils 30 mg Avacopan 2-mal täglich, SOC sowie niedrig dosiertes Prednison (20mg/Tag) bzw. kein Prednison. Im Ergebnis sprachen 86% der Patienten im Avacopan-Arm mit reduzierter GC-Dosis (+SOC) an, 81% der Patienten im Avacopan-Arm ohne GC (+SOC) und 70% der Patienten im Hochdosis-GC-Arm (+SOC, Kontrollarm). Der primäre, aktivitätsorientierte Endpunkt nach 12 Wochen Therapie (50%ige Reduktion des „Birmingham Vasculitis Activity Score“ [BVAS] gegenüber Baseline und keine Verschlechterung bei organbezogenen Parametern) wurde erreicht. Beide Avacopan-Gruppen erfüllten die Kriterien für Non-Inferiorität (p=0,002 für Avacopan plus GC in reduzierter Dosis und p=0,01 für Avacopan ohne GC vs. Kontrolle). Avacopan ermöglichte einen raschen Wirkeintritt, wie verschiedene sekundäre Endpunktparameter zeigten (z.B. durchschnittliche BVAS-Änderung gegenüber Baseline, Änderung der urinbasierten Albumin-Kreatinin-Ratio) (Abb.3a). Weiterhin ergaben sich erste Hinweise auf weniger Organschäden unter Avacopan gegenüber der Kontrolltherapie, betonte Burst: Die durchschnittliche Zunahme beim Index für vaskulären Schaden (gemessen am VDI, vasculitis damage index) zwischen Studieneintritt und Woche 12 betrug für die Avacopan-Gruppen 0,3 bzw. 0,2 gegenüber 0,7 in der Kontrollgruppe mit Hochdosis-GC plus SOC (Unterschiede statistisch nicht signifikant). Überdies war die Inzidenz für potenziell GC-bedingte Nebenwirkungen bei Patienten, die Avacopan erhielten, niedriger (34%) als in der Kontrollgruppe (65%; p=0,02). Das zügige Therapieansprechen ging auch mit einer Verbesserung der Lebensqualität der Patienten einher – ein Therapieaspekt bei AAV-Patienten, der Burst zufolge bislang erst wenig Beachtung findet (Abb.3b) [14]. Abbildung 3: a, CLEAR: Verbesserung sekundärer Parameter (erfasst z. B. mittels BVAS, UACR im Morgenurin) b, CLEAR: Verbesserung der Lebensqualität (erfasst z. B. mittels SF-36-Gesundheitsfragebögen) (nach [14]) Springer Medizin Verlag GmbH × Derzeit wird Avacopan im Rahmen einer randomisierten, doppelblinden, aktiv-kontrollierten Phase-III-Studie evaluiert: Die Patientenrekrutierung für ADVOCATE (NCT02994927) sei bereits beendet und mit 300 Studienteilnehmern handle es sich um die zweitgrößte AAV-Studie nach der PEVIXAS-Studie, so Burst. Erste Ergebnisse werden für Ende 2019 erwartet. Interview mit Prof. Dr. Hermann Haller, Medizinische Hochschule Hannover Welche Herausforderungen ergeben sich gegenwärtig bei der Diagnostik und Behandlung der AAV? Haller: Glücklicherweise handelt es sich bei der ANCA-assoziierten Vaskulitis um eine vergleichsweise seltene Erkrankung, die mit Entzündungen der kleinen und mittelgroßen Gefäße einhergeht und die Funktion von verschiedenen Organen, darunter hauptsächlich die Niere aber z. B. auch Lunge, betreffen kann. Die Erkrankung fängt oft langsam an, kann aber auch fulminant verlaufen und lebensbedrohlich sein. Die Diagnostik der AAV ist schwierig und bedarf großer Erfahrung, damit die Diagnose frühzeitig und rechtzeitig gestellt werden kann. Die Erkrankung muss rasch und massiv behandelt werden, um den entzündlichen Prozess zu stoppen. Weiterhin muss die Behandlung der AAV häufig auch chronisch fortgesetzt werden. Bislang gehörten Kortikosteroide zum Behandlungsstandard, die häufig in hohen Dosen gegeben werden. Steroidassoziierte Nebenwirkungen schränken die Therapiemöglichkeiten allerdings ein – vor allem auch langfristig. Benötigt wird daher ein therapeutischer Strategiewechsel. Welche Bedeutung hat das Komplementsystem bei der Entwicklung neuer Therapieansätze? Haller: Wir haben in den letzten Jahren die einzelnen Komponenten des Komplementsystems zunehmend besser verstanden und auf der Grundlage dieses wissenschaftlichen Verständnisses nun die Möglichkeit, sehr spezifisch in das Komplementsystem einzugreifen. Das Medikament Avacopan ist aus dieser Entwicklung hervorgegangen. Dieser neue Therapieansatz eröffnet eine völlig neue Ebene der Behandlungsmöglichkeiten. Avacopan hemmt die komplementvermittelte Entzündungskaskade sehr effizient, die Effektivität des Medikaments wurde durch verschiedene Untersuchungen sehr überzeugend nachgewiesen. Sollten sich die laufenden Studien als erfolgreich herausstellen und zur raschen Zulassung führen, wird sich die Palette der Behandlungsmöglichkeiten nicht nur bereichern, sondern auch ganz wesentlich verändern. Literatur Herlyn K et al.,Rheumatology 2014, 53:882–889 Shi L, Rheumatol Int 2017, 37:1779–1788 Jennette JC et al., Arthritis Rheum 2013, 65:1–11 Schirmer JH et al., Z Rheumatol 2017, 76 (Suppl. 3):S77–S104 Yates M et al., Ann Rheum Dis 2016, 75:1583–1594 Flossmann O et al., Ann Rheum Dis 2011, 70:488–494 Robson J et al., Rheumatology 2015, 54:471–481 Hutton HL et al., Semin Nephrol 2017, 37:418–435 Schreiber A et al., J Am Soc Nephrol 2009, 20:289–298 Xiao H et al., Am J Pathol 2007, 170:52–64 Huugen D et al., Kidney Int 2007, 71: 646–654 Xiao H et al., J Am Soc Nephrol 2014, 25:225–231 Little MA et al., Ann Rheum Dis 2010, 69:1036–1043 Jayne DRW et al., J Am Soc Nephrol 2017, 28:2756–2767 Impressum „Perspektiven der ANCA assoziierten Vaskulitis – Krankheitslast, Medical Need und neue Therapieoptionen“ Symposium anlässlich des 10. Jahreskongresses der Deutschen Gesellschaft für Nephrologie (DGfN), Berlin, 28. September 2018 Bericht: Dr. Yuri Sankawa, Stuttgart Redaktion: Teresa Windelen Mit freundlicher Unterstützung der Vifor Fresenius Medical Care Renal Pharma, Glattbrug, Schweiz Corporate Publishing (verantwortl. i. 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Derartige Angaben müssen vom jeweiligen Anwender im Einzelfall anhand anderer Literaturstellen auf ihre Richtigkeit überprüft werden. PDF: ANCA-assoziierte Vaskulitiden: Perspektiven der ANCA-assoziierten Vaskulitis – sind bessere Therapieergebnisse möglich?

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