Pionier der RNAi-Technologie Von der Grundlagenforschung zu wegweisenden Therapien

Alnylam „Unsere Vision ist es, die bahnbrechenden wissenschaftlichen Erkenntnisse der RNAi-Technologie möglichst schnell in fortschrittliche Therapien umzusetzen. Damit möchten wir dazu beitragen, das Leben von Patientinnen und Patienten mit chronischen und schwerwiegenden Erkrankungen positiv zu verändern“, so Christian Hansen, Geschäftsführer der Alnylam Germany GmbH. In den gut zwei Jahrzehnten seit seiner Gründung kann Alnylam auf einige Meilensteine zurückblicken. Mittlerweile wurden bereits fünf Medikamente aus der eigenen Entwicklung zugelassen. Auf Basis der RNAi, eines natürlich vorkommenden Vorgangs in Zellen, ist es Alnylam gelungen, die Bildung krankheitsverursachender Proteine gezielt zu verhindern, ohne Eingriff in das Erbgut. Auf dem Übertragungsweg von der DNA als Informationsträger zum Protein als Funktionsträger fungiert die RNA als Vermittler und ist somit sowohl Informations- als auch Funktionsträger [1]. Therapeutika, die auf Nukleinsäuren wie RNA basieren, haben zuletzt ganz neuartige Behandlungsansätze eröffnet [2]. So hat die bahnbrechende, im Jahr 2006 mit dem Nobelpreis für Physiologie oder Medizin gewürdigte Entdeckung der RNA-Interferenz (RNAi) durch Andrew Z. Fire und Craig C. Mello das Verständnis der Genregulation revolutioniert. In der Folge wurde die RNAi technisch genutzt und mit ihr die Arzneimittelklasse der RNAi-Therapeutika entwickelt. Im Unterschied zu konventionellen Wirkstoffen, die häufig auf der Proteinebene ansetzen, greift die RNAi-Technologie bereits auf RNA-Ebene ein und beeinflusst damit die Proteinbiosynthese direkt und spezifisch [2]. Für Betroffene bedeutet dies, dass bereits auf die Ursache der Erkrankung abgezielt werden kann, anstatt erst die Auswirkungen zu adressieren. Alnylam Pharmaceuticals Alnylam (Nasdaq: ALNY) ist ein US-amerikanisches Biotechnologieunternehmen, das bei der Umsetzung der RNA-Interferenz (RNAi) in eine innovative und vollständig neue Wirkstoffklasse führend ist. Das Unternehmen wurde im Jahr 2002 von einem Team aus Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftlern gegründet und hat seinen Hauptsitz in Cambridge, MA/USA. Die deutsche Niederlassung befindet sich in München. Alnylam RNAi made in Germany Als Ausgründung des Max-Planck-Instituts für biophysikalische Chemie in Göttingen hat das US-amerikanische Biotechnologie-Unternehmen seine Wurzeln auch in Deutschland. Zu den beteiligten Spitzenforscherinnen und -forschern gehören der Nobelpreisträger Phillip A. Sharp und der deutsche Biochemiker Thomas Tuschl, deren Forschung wesentlich zur Umsetzbarkeit der RNAi-Technologie in Säugetierzellen beitrug. Entscheidend war die Entdeckung, dass sich der Translationsprozess einzelner Gene durch synthetische RNA-Moleküle – die heutigen RNAi-Therapeutika – unterbinden lässt und sich krankheitsvermittelnde Gene somit gezielt abschalten lassen. Wie Tuschl und sein Team zeigen konnten, ist small interfering RNA (siRNA) in der Lage, eine Genexpression in Säugetierzellen spezifisch zu hemmen: Im Unterschied zu langer doppelsträngiger RNA (dsRNA) induziert siRNA keine Interferonantwort mit genereller Blockade der Genexpression, sondern vermittelt den gezielten Abbau von mRNA-Molekülen [2]. Basierend auf dieser Entdeckung hat Alnylam eine weltweit exklusive Lizenzvereinbarung (Tuschl-II-Patentfamilie) mit der Max-Planck-Innovation GmbH als Lizenzgeber der Max-Planck-Gesellschaft getroffen. Umsetzung der RNAi erfordert innovative Formulierungen Großes Durchhaltevermögen war auf Seiten des Forschungsteams vonnöten, um die RNAi in eine neuartige Arzneimittelklasse zu transformieren. Als eine der wichtigsten Herausforderungen stellten sich die Moleküleigenschaften der chemisch unmodifizierten siRNA heraus, welche ihre Aufnahme in die Zielzelle erschwerten: Aufgrund ihrer Molekülgröße, der starken Ladung, ihrer hohen Hydrophilie, ihrer geringen Stabilität (und damit einer zu kurzen Halbwertszeit) sowie ihrer hohen Immunogenität bedurfte es zunächst der Entwicklung effizienter Transportsysteme, damit die Nukleinsäure ihren Zielort in der Zelle intakt erreichen konnte [2]. Heute kann Alnylam auf zwei klinisch validierte, nichtvirale Ansätze (sogenannte nichtvirale Vektoren) zur Einschleusung von siRNA zurückgreifen: den lipidbasierten Carrier-Typ (Lipid-Nanopartikel, LNPs) sowie das auf einer Konjugation der siRNA mit N-Acetylgalactosamin (GalNAc) beruhende Carrier-Prinzip, die beide eine selektive Aufnahme des Wirkstoffs („targeted delivery“) in Hepatozyten ermöglichen [2]. Das Unternehmen Alnylam Namensgeber ist Alnilam im Sternbild Orion, Symbol für wissenschaftliche Pionierleistungen >250 begutachtete Publikationen zu RNAi-Therapeutika [6] 5 zugelassene Medikamente >2.000 Beschäftigte, Top-Arbeitgeber #1 2023 [7], bester Arbeitgeber 2024 (kleiner Mittelstand, Bayern) [8] Niederlassung in Deutschland: München Kontakt: media@alnylam.com Weltweit erste RNAi-Therapie Der Fokus auf RNAi führte im Jahr 2018 schließlich zur Zulassung des weltweit ersten RNAi-basierten Therapeutikums. Patisiran (Onpattro®) wurde zur Behandlung einer erblichen Form der Transthyretin-Amyloidose (ATTRv) zugelassen. Die Zulassung von Patisiran durch die Food and Drug Administration (FDA) bzw. die Europäische Arzneimittel-Agentur (EMA) im Jahr 2018 durchlief ein beschleunigtes Prüfungsverfahren [3]. Bei der ATTRv-Amyloidose handelt es sich um eine genetisch bedingte, progrediente und potenziell frühzeitig zum Tod führende Erkrankung, die durch Varianten (Mutationen) im TTR-kodierenden Gen verursacht wird. Die Translation der RNAi in Arzneimittelinnovationen geht weiter: Alnylam hat eine robuste Pipeline aufgebaut (Abb. 1), mit strategischen Schwerpunkten im Therapiebereich erblich bedingter Erkrankungen, kardialer und metabolischer Erkrankungen, Infektionskrankheiten sowie Erkrankungen der Augen und des zentralen Nervensystems (ZNS). Um auch Krankheitsbilder jenseits der Leber adressieren zu können, entwickelt Alnylam weitere Transportsysteme: Das RNAi-basierte Therapeutikum ALN-APP beispielsweise nutzt erstmals eine C16-vermittelte Konjugattechnologie, um Zielzellen im ZNS zu erreichen, und wird derzeit bei der neurodegenerativen Alzheimer-Erkrankung evaluiert [4]. Abb. 1: Pipeline und zugelassene RNAi-Wirkstoffe (Quelle: Alnylam) Alnylam Interview Prof. Dr. Thomas Tuschl, damals tätig am Max-Planck-Institut für Biochemie in Göttingen, zählt zu den Wegbereitern der RNAi-Technologie für die konkrete medizinische Anwendung – ein Meilenstein auf diesem Weg war seine 2001 in „Nature“ veröffentlichte Publikation [5]. RNAi wurde zu einem der vielversprechendsten Forschungsbereiche in der Arzneimittelentwicklung.“ Prof. Dr. Thomas Tuschl Rockefeller University, New York City, NY/USA Alnylam Welchen Stellenwert hat die RNAi in der Molekularbiologie? Tuschl: Als zellulärer Mechanismus kommt die RNAi zur Regulierung der Genexpression auf Translationsebene natürlicherweise bei verschiedensten Eukaryoten vor: Dabei werden mRNA-Moleküle durch kleine, interferierende RNA-Moleküle (small interfering RNA, siRNA) gezielt neutralisiert, sodass die posttranskriptionale Stummschaltung eines Gens resultiert („Gene-Silencing“). Die Erkenntnis, dass sich die RNAi mithilfe von regulatorischen RNA-Molekülen wie der siRNA zur gezielten Unterdrückung von Genen heranziehen lässt, gehört zu den gegenwärtig wichtigsten Neuerungen in der Molekularbiologie. Wie wird die RNAi klinisch nutzbar? Tuschl: Nach Auswahl geeigneter Gensequenzen, die zur Ziel-mRNA komplementär sind, wird eine genspezifische siRNA generiert. Durch chemische Modifikation wird das therapeutische RNA-Molekül so verpackt und ausgestattet, dass die siRNA mit hoher Effizienz und Stabilität in das Zielgewebe eingeschleust werden kann. Was bedeutet das für die praktische Umsetzung? Tuschl: Dieser reversible Prozess der Genregulation findet im Zytoplasma statt: RNAi ist ein natürlicher biologischer Vorgang ohne Eingriff in das Erbgut – Gene (DNA) werden dabei nicht verändert. Die praktische Umsetzung der RNAi wurde folglich zu einem der vielversprechendsten und am schnellsten voranschreitenden Forschungsbereiche in der Arzneimittelentwicklung. Welches therapeutische Potenzial ergibt sich daraus? Tuschl: Da unsere RNAi-Wirkstoffe an dem Schritt eingreifen, der die Übersetzung genetischer Information zu Proteinen vermittelt, sind wir davon überzeugt, dass wir siRNA-Moleküle entwickeln können, die nahezu jedes gewünschte Gen stilllegen können – ein unermessliches therapeutisches Potenzial. Welche Vorgänge lassen sich in der Zielzelle beobachten? Tuschl: In der Zielzelle wird die siRNA in den RNA-induzierten Silencing-Proteinkomplex (RISC) eingebaut. Einer der beiden RNA-Stränge wird aus dem Komplex entlassen und abgebaut (Passenger-Strang). Der verbleibende Leitstrang bindet sich komplementär an die Ziel-mRNA. Es kommt zur RISC-vermittelten Spaltung und zum sequenzspezifischen Abbau der mRNA. Mehr erfahren über die RNAi und Alnylams RNAi-Therapeutika: www.alnylam.de/fachkreise Von der Entdeckung zur klinischen Nutzung der RNAi Tuschls Publikation bildete die Basis für die Patentanmeldung – der weitere Weg zur Produktentwicklung war jedoch mitunter steinig. Während Alnylam als erstes Unternehmen mit dem erforderlichen Risikokapital das Potenzial der RNAi-Technologie erkannte, stiegen andere Investoren teilweise nach wenigen Jahren aus [9]. Alnylam verfolgte die Vision jedoch unermüdlich weiter und wurde letztlich zum Pionier und Innovationstreiber der RNAi-Therapeutika. Heute verfügt das Unternehmen über ein Biotech-Profil mit einer Pipeline von Prüfpräparaten, zu denen sechs Produktkandidaten in der späten klinischen Entwicklungsphase gehören. Auch haben ehemalige Partnerunternehmen inzwischen eine erneute Kehrtwende vollzogen und Alnylam in seiner Innovationskraft und Leistungsfähigkeit im Bereich der RNAi-Technologie nachträglich bestätigt: So wurde der siRNA-basierte Cholesterinsenker Inclisiran (Leqvio®) mit Novartis als Partner entwickelt und kommerzialisiert. Auch arbeitet Alnylam mit Roche als Partner an einer gemeinsamen Entwicklung und Vermarktung von Zilebesiran, einem RNAi-Medikament zur Behandlung von Bluthochdruck. Interview Wir sprechen über ein breites Spektrum von Erkrankungen, für die wir die klinische Entwicklung von Therapien vorantreiben und die Pipeline weiter ausbauen wollen.“ Dr. Akshay Vaishnaw Chief Innovation Offi cer, Alnylam Pharmaceuticals Alnylam Herr Dr. Vaishnaw, was macht Alnylams RNAi-basierte Therapien so einzigartig? Vaishnaw: In Bezug auf die RNAi-basierten Therapieansätze sind mehrere Aspekte wichtig. Erstens: Wenn wir als pharmazeutisches Unternehmen an die zahlreichen potenziellen Therapietargets denken, die wir zum Wohl der Gesundheit gerne adressieren würden, stoßen wir mit den aktuell verfügbaren Technologien, wie den „Small Molecules“ oder Antikörpern, häufig an Grenzen. Mithilfe der Antikörper-Technologie lassen sich z. B. ein paar Hundert Proteine im Extrazellulärraum erreichen, nicht jedoch Therapieziele, die sich innerhalb der Zelle befinden – wie Tausende Gene und deren Genprodukte. Über einen sequenzbasierten Ansatz können wir aber – sofern wir die entsprechende siRNA in die Zielzelle schleusen – jedes Gen im Genom ansprechen. Aus diesem Grund handelt es sich bei den siRNA-Therapeutika um eine besonders leistungsfähige Technologie. Zweitens: Wir erhalten eine große Spezifität, da der gesamte Wirkmechanismus durch eine Sequenz und die Watson-Crick-Paarung gesteuert wird. Und schließlich gibt es einen dritten Aspekt: Da es sich bei der Nutzung der RNAi um einen natürlichen, endogenen Mechanismus handelt, sehen wir Sicherheitsvorteile, aber auch eine große Potenz. Durch die Weiterentwicklung der Technologie können wir einzigartige pharmakologische Profile erreichen, bei denen einzelne Injektionen uns potenziell sechs oder zwölf Monate Target-Knockdown und klinische Wirksamkeit verschaffen können, was sowohl für die Betroffenen als auch für das Behandlungsteam sehr praktisch ist. Auch darin liegt ein Vorteil RNAi-basierter Therapeutika. Wo lagen die größten Herausforderungen? Vaishnaw: Die schwierigste Herausforderung für uns sind die physikalisch-chemischen Anforderungen der Medikamente: Aufgrund der Molekülgröße, ihrer negativen Ladung und hoher Fragilität können die siRNA die Zellmembranen kaum durchdringen, um in die Zelle zu gelangen. Es bedurfte einer mehr als zehnjährigen Entwicklung, bis wir mit der siRNA-Therapie einen relevanten Zelltyp erreichen konnten – in unserem ersten Fall waren es die Hepatozyten in der Leber. Es ist eine unglaubliche wissenschaftliche Leistung, dass dazu gleich zwei Lösungen gefunden wurden: mithilfe von Lipid-Nanopartikeln Patisiran an seinen Zielort zu bringen und zur subkutanen Verabreichung von Vutrisiran die Konjugation mit GalNAc zu nutzen. Dabei haben wir von Parasiten gelernt, die für die Einschleusung einen spezifischen Rezeptor – den Asialoglykoproteinrezeptor – nutzen, der im Wesentlichen nur auf der Oberfläche von Hepatozyten vorkommt und für die rezeptorvermittelte Aufnahme des GalNAc-siRNA-Konjugats infrage kam. Durch die leberspezifische Zellaufnahme des siRNA-Therapeutikums können wir das Zielgen ausschalten, ohne dass wir andere Organsysteme exponieren müssen. Insofern sind wir auf diese Ergebnisse besonders stolz: Ohne den Mut, die intellektuelle Kraft und die Resilienz, die das Forschungsteam aufgebracht hat, wären diese Fortschritte, die für sich alleine große wissenschaftliche Durchbrüche darstellen, nicht möglich gewesen! Welche Zukunft sehen Sie für Forschung und Entwicklung in Deutschland? Vaishnaw: Ich denke, dass Deutschland seine wissenschaftliche Leistungsfähigkeit mit der weltweiten Nutzbarmachung des ersten COVID-19 (Coronavirus Disease 2019)-Impfstoffs erst kürzlich wieder unter Beweis gestellt hat. Überdies können wir sehen, dass in Deutschland enorm in Life Sciences investiert wird. Mit Thomas Tuschl hat auch Alnylam einen Gründervater aus Deutschland. Im Zuge unserer wachsenden, reichhaltigen Pipeline freuen wir uns auch darauf, uns mit den deutschen Meinungsbildnerinnen und -bildnern auszutauschen: Wir sprechen über ein breites Spektrum von Erkrankungen, für die wir die klinische Entwicklung von Therapien vorantreiben und die Pipeline weiter ausbauen wollen, damit die Medikamente schließlich auch hier zu den Patientinnen und Patienten gelangen können. Ich sehe also eine vielversprechende Zukunft – nicht nur für Alnylam, sondern auch für wichtige Partner wie Deutschland, wo wir bereits präsent sind und auch weiterhin wachsen wollen. Literatur Schmidt MF (2020) RNA – Informations- und Funktionsträger. In: Schmidt MF (Hrsg) Chemische Biologie und Wirkstoffentwicklung. Springer, Berlin, S. 79–82 Aigner A (2024) Nichtvirale Vektoren. In: Fehse B et al. (Hrsg) Gen- und Zelltherapie 2023 – Forschung, klinische Anwendung und Gesellschaft. Springer, Berlin, S. 87–102 Pressemitteilung „Alnylam erhält Zulassung für ONPATTRO® (Patisiran) in Europa“ (30.08.2018) Pressemitteilung „Alnylam Reports Additional Positive Interim Phase 1 Results for ALN-APP, in Development for Alzheimer’s Disease and Cerebral Amyloid Angiopathy“ (25.10.2023) Elbashir SM et al., Nature 2001, 411:494–498 Alnylam Corporate Fact Sheet; Stand: 2023 Pressemitteilung „Alnylam Pharmaceuticals Reports Fourth Quarter and Full Year 2023 Financial Results and Highlights Recent Period Activity“ (15.02.2024) www.greatplacetowork.de/beste-arbeitgeber/beste-arbeitgeber-regionen-and-branchen/beste-arbeitgeber-im-kleinen-mittelstand/beste-arbeitgeber-im-kleinen-mittelstand-2024 (letzter Zugriff: 19.07.2024) Hofmann S: Wie Max-Planck-Forschung einer US-Biotechfirma zum Durchbruch verhalf. Handelsblatt, 09.12.2019 Impressum „Pionier der RNAi-Technologie: Von der Grundlagenforschung zu wegweisenden Therapien“, Unternehmensporträt Bericht: Dr. Yuri Sankawa, Stuttgart Artikel gedruckt in „Der Nervenarzt“, Band 95, Heft 10, Oktober 2024, und „Die Kardiologie“, Band 18, Heft 6, Dezember 2024“ Mit freundlicher Unterstützung der Alnylam Germany GmbH, München Corporate Publishing (verantwortl. i. S. v. § 55 Abs. 2 RStV): Ulrike Hafner, Tiergartenstraße 17, 69121 Heidelberg Redaktion: Dr. Martin Zeeb, Dr. Kathrin Steeb Springer Medizin Verlag GmbH Heidelberger Platz 3 14197 Berlin Tel: 0800 7780 777 (kostenfrei) | +49 (0) 30 827 875 566 Fax: +49 (0) 30 827 875 570 E-Mail: kundenservice@springermedizin.de Die Springer Medizin Verlag GmbH ist Teil der Fachverlagsgruppe Springer Nature Geschäftsführung: Fabian Kaufmann, Dr. Cécile Mack, Dr. Hendrik Pugge Handelsregister Amtsgericht Berlin-Charlottenburg HRB 167094 B Umsatzsteueridentifikationsnummer: DE 230026696 © Springer Medizin Verlag GmbH Die Wiedergabe von Gebrauchsnamen, Handelsnamen, Warenbezeichnungen usw. berechtigt auch ohne besondere Kennzeichnung nicht zu der Annahme, dass solche Namen im Sinne der Warenzeichen- und Markenschutz-Gesetzgebung als frei zu betrachten wären und daher von jedermann benutzt werden dürfen. Für Angaben über Dosierungsanweisungen und Applikationsformen kann vom Verlag keine Gewähr übernommen werden. Derartige Angaben müssen vom jeweiligen Anwender im Einzelfall anhand anderer Literaturstellen auf ihre Richtigkeit überprüft werden. PDF-Download: Pionier der RNAi-Technologie - Von der Grundlagenforschung zu wegweisenden Therapien

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