NMOSD: B-Zell-Depletion mit Inebilizumab ist eine neue Option

Mit der Zulassung von Inebilizumab steht seit Ende April 2022 die erste zugelassene und gleichzeitig zielgerichtete B-Zellen-Depletionstherapie zur Behandlung von Erwachsenen mit Neuromyelitis-optica-Spektrum-Erkrankungen (NMOSD), die seropositiv für Aquaporin-4 (AQP4)-Antikörper sind, zur Verfügung [1]. NMOSD, mit bevorzugter Beteiligung von Nervus opticus, Hirnstamm und Rückenmark, zählt zu den wichtigsten Differenzialdiagnosen der Multiplen Sklerose (MS) [3]. Die Erkrankungen unterscheiden sich jedoch wesentlich voneinander: Bei NMOSD sind bleibende neurologische Defizite vor allem auf inkomplett remittierte Schübe zurückzuführen. Anders als bei MS ist die Behinderung deshalb stark mit der Schubhäufigkeit assoziiert. Schon ein einziger Schub kann zu erheblichen bleibenden Schäden führen [4]. „‚Attacke‘ trifft es dabei besser als ‚Schub‘. Deshalb ist es entscheidend, sofort nach der ersten Attacke mit einer präventiven Immuntherapie zu beginnen“, betonte Professor Orhan Aktas, Klinik für Neurologie, Universitätsklinikum Düsseldorf. Die N-MOmentum-Studie Ursache der Schädigung sind bei rund 80 Prozent der Betroffenen Autoantikörper gegen AQP4, die eine eskalierende Autoimmunreaktion mit Freisetzung von Immunglobulin G (IgG) durch CD19-exprimierende B-Zellen auslöst [5]. Hier setzt die Therapie mit Inebilizumab (Uplizna®) an, die CD19-positive B-Zellen mit nur zwei Infusionen pro Jahr (nach einer Initiierungsphase von zwei Wochen) nachhaltig depletiert [1]. Die Zulassung als Monotherapie zur Behandlung AQP4-IgG-seropositiver Erwachsener mit NMOSD durch die Europäische Kommission stützt sich auf die Ergebnisse der Phase-II/III-Studie N-MOmentum. Mit 230 Teilnehmern handelt es sich um die bisher größte durchgeführte Zulassungsstudie bei NMOSD [2]. 213 Patienten waren AQP-4-Antikörper-positiv. Bei diesen Patienten reduzierte Inebilizumab (n=161) das relative Risiko erneuter Schübe gegenüber Placebo (n=52) bis Tag 197 um 77,3 Prozent (p<0,0001; s. Abb.) [1, 2]. Bei 87,6 Prozent der AQP4-IgG-positiven Patienten unter Inebilizumab blieben Krankheitsschübe über einen Zeitraum von 28 Wochen vollständig aus (Placebo: 57 Prozent), bei mehr als 83 Prozent der Patienten sogar über vier Jahre und länger [6]. Traten Schübe auf, wurden diese weniger häufig als schwer eingestuft als unter Placebo (29 Prozent versus 45 Prozent) [7]. Springer Medizin Verlag GmbH × Weniger Krankenhausaufenthalte Auch hinsichtlich verschiedener sekundärer Endpunkte zeigte Inebilizumab eine robuste Wirksamkeit, darunter eine Reduktion der mittleren Gesamtzahl aktiver Läsionen in der Magnetresonanztomographie (1,7 gegenüber 2,3) und der mittleren Gesamtzahl der NMOSD-bedingten Krankenhausaufenthalte (1,0 gegenüber 1,4) [1]. In einer Post-hoc-Analyse wurden die Ergebnisse zu Schubraten, Zunahme der Behinderung und Sicherheit von 50 Studienteilnehmern aus der EU mit jenen von 163 Teilnehmern außerhalb der EU verglichen. In beiden Gruppen traten unter Inebilizumab weniger Schübe auf als unter Placebo (EU: 12,5 Prozent versus 30 Prozent; Nicht-EU: 10,7 Prozent versus 45,2 Prozent [8]). Bei der Zunahme der Behinderung wurden keine deutlichen Unterschiede zwischen EU und Nicht-EU festgestellt. Infektionsrisiko nicht erhöht Das Nebenwirkungsprofil war mit Placebo vergleichbar [1]. Am häufigsten traten in beiden Gruppen Harnwegsinfektionen und Arthralgien sowie Kopf- und Rückenschmerzen auf. Die IgG-Titer fielen bei weniger als fünf Prozent der mit Inebilizumab Behandelten auf sehr niedrige Werte von unter 300 mg/dl. In der offenen Verlängerungsphase über mehr als vier Jahre waren niedrigere IgG-Werte unter Inebilizumab nicht mit einem erhöhten Infektionsrisiko assoziiert [9]. Schwerwiegende Infektionen waren selten [6]. Hohes Risiko für Rezidiv bei NMOSD Insbesondere bei Autoantikörpern gegen AQP4 ist im ersten Jahr nach einem Schub von einem hohen Rezidivrisiko auszugehen [3]. NMOSD tritt mit einer Prävalenz von ca. 1:100.000 Personen auf und kann zur Erblindung, Lähmungen und sogar zum Tod führen [10–12]. Innerhalb von fünf Jahren nach Krankheitsbeginn (ohne Therapie) erblinden 41 Prozent der Betroffenen auf mindestens einem Auge [13], acht Prozent sind auf einen Rollstuhl angewiesen [13] und 90 Prozent erleiden noch weitere Krankheitsschübe [14]. 75 Prozent aller Betroffenen leiden unter Schmerzen und 40 Prozent unter schmerzassoziierten Depressionen [15]. Da die bei den NMOSD-Schüben entstandenen Schäden meist irreversibel sind, ist die frühzeitige Schubprophylaxe von entscheidender Bedeutung für den Behandlungserfolg [12, 14]. CD19+-B-Zellen spielen eine maßgebliche Rolle in der Pathogenese der NMOSD und sind daher ein zentrales Ziel der Therapie, um die Entzündungsreaktion, die Entstehung von Läsionen und den Verlust von Astrozyten aufzuhalten [16, 17]. Inebilizumab wurde gezielt entwickelt, um eine umfassende, tiefgreifende und dauerhafte Depletion der CD19+-B-Zellen zu bewirken und somit NMOSD-Schübe zu verhindern. „Dieses Maß an Sicherheit zu haben, ist absolut relevant“ Eine zugelassene Therapie gibt Sicherheit, sagt Professor Orhan Aktas, Universitätsklinikum Düsseldorf. Professor Orhan Aktas, Klinik für Neurologie, Universitätsklinikum Düsseldorf UKD Unternehmenskommunikation × Was erwarten Sie von der Einführung von Inebilizumab? Professor Orhan Aktas: Ich gehe davon aus, dass wir die Therapie mit Inebilizumab sehr einfach im Alltag implementieren können. Eine Therapie, die uns einerseits vom Therapierhythmus her vertraut ist – als halbjährliche Infusion – und andererseits eine gute Wirksamkeit vermittelt, gibt auch den Behandelten ein Gefühl von Sicherheit. Entsprechend nimmt die Sorge vor drohenden Attacken, die zur Erblindung oder Rollstuhlpflichtigkeit führen können, ab. Was ist der Stellenwert von Inebilizumab im therapeutischen Arsenal? Mit Inebilizumab haben wir erstmals die Möglichkeit der On-Label-Therapie zur B-Zell-Depletion. Es ist für alle erwachsenen Patienten mit NMOSD und Autoantikörpern gegen AQP4 geeignet – ungeachtet dessen, wie viele Schübe sie vorher hatten. Wir können Inebilizumab somit sofort nach der Diagnose einsetzen und müssen nicht auf einen zweiten Schub warten. Ein großer Vorteil ergibt sich durch die nur zweimal jährliche Gabe: Die Patienten müssen sich zwischen den Behandlungen ein halbes Jahr lang nicht mit ihrer Erkrankung befassen. Was bedeutet die Verfügbarkeit einer zugelassenen B-Zell-depletierenden Therapie in Bezug auf die Sicherheit? Die On-Label-Therapie gibt uns Rechtssicherheit; zudem ist die Kostenübernahme durch die Krankenkassen gesichert. Den Behandelten gibt es die Gewissheit, ein Medikament zu bekommen, das in einer großen und aufwändigen Studie getestet wurde. Zur Off-Label-Therapie von NMOSD mit Rituximab haben wir nur Daten aus äußerst kleinen prospektiven Kohortenstudien – gegenüber 230 Teilnehmern in der Inebilizumab-Zulassungsstudie. Dieses Maß an Sicherheit zu haben, ist absolut relevant. Zur Dosierung von Rituximab bei NMOSD haben wir auch nur eine Annäherung vom Einsatz in anderen Indikationen. Und es stellt sich die Frage, ob die Wirkung einer CD19-vermittelten B-Zell-Depletion über die einer CD20-vermittelten Depletion hinausgeht. Uplizna 100 mg Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung. Wirkstoff: Inebilizumab. Zusammensetz.: Jede Durchstechflasche enthält 100 mg Inebilizumab in 10 ml, mit einer Konzentration von 10 mg/ml. Sonstige Bestandteile: Histidin, Histidinhydrochlorid-Monohydrat, Natriumchlorid, Trehalose-Dihydrat, Polysorbat 80 [E433], Wasser für Injektionszwecke. Anwendungsgeb.: Uplizna ist als Monotherapie zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit Neuromyelitis-optica-Spektrum-Erkrankungen (NMOSD) indiziert, die Anti-Aquaporin-4-Immunglobulin-G (AQP4-IgG)-seropositiv sind. Gegenanz.: Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile, schwere aktive Infektion, einschließlich aktiver chronischer Infektionen wie Hepatitis B, aktive oder unbehandelte latente Tuberkulose, progressive multifokale Leukoenzephalopathie (PML) in der Anamnese, stark immunsupprimierter Zustand, aktive Malignome. Nebenwirk.: Zu den häufigsten Nebenwirkungen, die von den mit Inebilizumab behandelten Patienten während der randomisierten kontrollierten Phase (RCP) und der Open-Label-Phase (OLP) gemeldet wurden, gehörten Harnwegsinfektionen (26,2%), Nasopharyngitis (20,9%), Infektionen der oberen Atemwege (15,6%), Arthralgie (17,3%) und Rückenschmerzen (13,8%). Die am häufigsten gemeldeten schwerwiegenden Nebenwirkungen bei den mit Inebilizumab behandelten Patienten in der RCP und OLP waren Infektionen (11,1%) (darunter Harnwegsinfektionen (4,0%), Pneumonie (1,8%)) und NMOSD (1,8%). Sehr häufig: Harnwegsinfektion, Atemwegsinfektion, Nasopharyngitis, Grippe, Arthralgie, Rückenschmerzen, erniedrigte Immunglobuline, infusionsbedingte Reaktion. Häufig: Pneumonie, Zellulitis, Herpes zoster, Sinusitis, Lymphopenie, Neutropenie, Neutropenie mit später Manifestation. Gelegentlich: Sepsis, subkutaner Abszess, Bronchiolitis. Infusionsbedingte Reaktionen: Inebilizumab kann infusionsbedingte Reaktionen hervorrufen, darunter Kopfschmerzen, Übelkeit, Somnolenz, Dyspnoe, Fieber, Myalgie, Hautausschlag und andere Symptome. Alle Patienten erhielten eine Prämedikation. Infusionsreaktionen wurden bei 9,2% der NMOSD-Patienten während des ersten Behandlungszyklus mit Inebilizumab beobachtet, gegenüber 10,7% der mit Placebo behandelten Patienten. Infusionsbedingte Reaktionen traten am häufigsten bei der ersten Infusion auf, wurden aber auch bei nachfolgenden Infusionen beobachtet. Die Mehrzahl der infusionsbedingten Reaktionen, die bei mit Inebilizumab behandelten Patienten gemeldet wurden, war leicht oder mittelschwer. Infektionen: Eine Infektion wurde von 74,7% der mit Inebilizumab behandelten NMOSD-Patienten in der RCP und OLP gemeldet. Zu den häufigsten Infektionen gehörten Harnwegsinfektionen (26,2%), Nasopharyngitis (20,9%), Infektionen der oberen Atemwege (15,6%), Grippe (8,9%) und Bronchitis (6,7%). Schwerwiegende Infektionen, die bei mehr als einem mit Inebilizumab behandelten Patienten auftraten, waren Harnwegsinfektionen (4,0%) und Pneumonie (1,8%). Opportunistische und schwerwiegende Infektionen: Während der RCP traten in keiner der beiden Behandlungsgruppen opportunistische Infektionen auf, und bei einem mit Inebilizumab behandelten Patienten trat eine einzige infektiöse Nebenwirkung von Grad 4 (atypische Pneumonie) auf. Während der OLP traten bei 2 mit Inebilizumab behandelten Patienten (0,9%) opportunistische Infektionen auf (von denen eine nicht bestätigt wurde) und bei 3 mit Inebilizumab behandelten Patienten (1,4%) wurde eine infektiöse Nebenwirkung von Grad 4 festgestellt. Erniedrigte Immunglobulinspiegel: In Einklang mit dem Wirkmechanismus des Arzneimittels verringerten sich die durchschnittlichen Immunglobulinspiegel bei der Anwendung von Inebilizumab. Am Ende der 6,5-monatigen RCP war der Anteil der Patienten mit Werten unterhalb des unteren Normwerts wie folgt: IgA 9,8% Inebilizumab und 3,1% Placebo, IgE 10,6% Inebilizumab und 12,5% Placebo, IgG 3,8% Inebilizumab und 9,4% Placebo und IgM 29,3% Inebilizumab und 15,6% Placebo. Es wurde eine einzige Nebenwirkung einer IgG-Verringerung gemeldet (Grad 2, während der OLP). Der Anteil der mit Inebilizumab behandelten Patienten mit IgG-Spiegeln unterhalb des unteren Normwerts lag im ersten Jahr bei 7,4% und im zweiten Jahr bei 9,9%. Bei einer medianen Exposition von 3,2 Jahren betrug die Häufigkeit einer moderaten IgG-Senkung (300 bis <500 mg/dl) bei 14,2% und die Häufigkeit einer gravierenden IgG-Senkung (<300 mg/dl) bei 3,6%. Erniedrigte Neutrophilenzahl: Nach einer 6,5-monatigen Behandlung wurden Neutrophilenzahlen von 1,0 – 1,5 x 109/l (Grad 2) bei 7,5% der mit Inebilizumab behandelten Patienten beobachtet, gegenüber 1,8% bei den mit Placebo behandelten Patienten. Neutrophilenzahlen von 0,5 – 1,0 x 109/l (Grad 3) wurden bei 1,7% der mit Inebilizumab behandelten Patienten beobachtet, gegenüber 0% bei jenen mit Placebo. Die Neutropenie war im Allgemeinen vorübergehend und nicht mit schweren Infektionen assoziiert. Erniedrigte Lymphozytenzahl: Nach einer 6,5-monatigen Behandlung wurde bei Patienten, die mit Inebilizumab behandelt wurden, häufiger eine Abnahme der Lymphozytenzahl beobachtet als bei Patienten, die Placebo erhielten: Lymphozytenzahlen zwischen 500 und <800/mm3 (Grad 2) wurden bei 21,4% der mit Inebilizumab behandelten Patienten beobachtet, gegenüber 12,5% bei jenen mit Placebo. Lymphozytenzahlen zwischen 200 und <500/mm3 (Grad 3) wurden bei 2,9% der mit Inebilizumab behandelten Patienten beobachtet, gegenüber 1,8% der mit Placebo behandelten Patienten. Dieses Ergebnis passt zum Wirkmechanismus der B-Zell-Depletion, da B-Zellen eine Untergruppe der Lymphozytenpopulation sind. Weit. Einzelh. u. Hinw. s. Fach- u. Gebrauchsinfo. Rezeptpflichtig. Status: 07 2022. Horizon Therapeutics Ireland DAC, 70 St. Stephen’s Green, Dublin 2, D02 E2X4, Irland. Literatur Uplizna® (Inebilizumab): Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels; https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/uplizna-epar-product-information_de.pdf (letzter Zugriff: 30.06.2022) Cree BAC et al., Lancet 2019, 394:1352-1363 DGN (Hrsg.) S2k-Leitlinie zur Diagnose und Therapie der MS, NMOSD und MOG-IgG-assoziierten Erkrankungen, AWMF-Registernummer: 030/050 Oh J, Levy M, Neurol Res Int 2012, 2012:460825 Contentti EC, Correale J, J Neuroinflammation 2021, 18:208 Rensel M et al., Mult Scler 2022, 28:925-932 Weinshenker BG, ECTRIMS 2019, Poster 358 Paul F et al., EAN 2022, Poster Greenberg B et al., EAN 2021, Poster A-21-00372 Borisow N et al., Front Neurol 2018, 9:1-15 www.nmouk.nhs.uk/what-is-nmo/more-about-nmo (letzter Zugriff: 30.06.2022) Ajmera MR et al., J Neurol Sci 2018, 384:96-103 Jiao Y et al., Neurology 2013, 81:1197-1204 Wingerchuk DM et al., Neurology 1999, 53:1107-1114 Ayzenberg I et al., Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm 2021, 8:e985 Bennett JL et al., Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm 2015, 2:e104 Forsthuber TG et al., Ther Adv Neurol Disord 2018, 11:1-13 Impressum Launch-Pressegespräch zu Uplizna® (Inebilizumab) zur Behandlung von Erwachsenen mit Neuromyelitis-optica-Spektrum-Erkrankungen (NMOSD), Berlin, 10. Juni 2022 Bericht: Dr. Matthias Herrmann, Berlin Artikel gedruckt in: „Ärzte Zeitung für Neurologen und Psychiater“ Nr. 4, August 2022 Mit freundlicher Unterstützung der Horizon Therapeutics GmbH, Mannheim Corporate Publishing (verantwortl. i. S. v. § 55 Abs. 2 RStV): Ulrike Hafner, Tiergartenstraße 17, 69121 Heidelberg Redaktion: Dr. Annette Schilling Springer Medizin Verlag GmbH Heidelberger Platz 3 14197 Berlin Tel: 0800 7780 777 (kostenfrei) | +49 (0) 30 827 875 566 Fax: +49 (0) 30 827 875 570 E-Mail: kundenservice@springermedizin.de Die Springer Medizin Verlag GmbH ist Teil der Fachverlagsgruppe Springer Nature Geschäftsführung: Fabian Kaufmann, Dr. Cécile Mack, Dr. Hendrik Pugge Handelsregister Amtsgericht Berlin-Charlottenburg HRB 167094 B Umsatzsteueridentifikationsnummer: DE 230026696 © Springer Medizin Verlag GmbH Die Wiedergabe von Gebrauchsnamen, Handelsnamen, Warenbezeichnungen usw. berechtigt auch ohne besondere Kennzeichnung nicht zu der Annahme, dass solche Namen im Sinne der Warenzeichen- und Markenschutz-Gesetzgebung als frei zu betrachten wären und daher von jedermann benutzt werden dürfen. Für Angaben über Dosierungsanweisungen und Applikationsformen kann vom Verlag keine Gewähr übernommen werden. 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