Einleitung
Die Degeneration von Sehzellen ist die gemeinsame Endstrecke vieler Erkrankungen der Netzhaut, welche hierdurch letztendlich zu Erblindung führen. Dies gilt sowohl für erbliche Netzhautdystrophien als auch für multifaktorielle Krankheiten, wie die altersabhängige Makuladegeneration und andere Entitäten dieses Formenkreises. Obwohl es für die meisten dieser Krankheiten noch keine kurativen Therapieoptionen gibt, zeigen experimentelle Ansätze vielversprechende Resultate in präklinischen sowie zum Teil auch in klinischen Studien. Dazu gehören die Neuroprotektion, die Gentherapie, die Transplantation von Zellen, Sehprothesen [8] und die Optogenetik [35]. Die Neuroprotektion nimmt dabei eine Sonderstellung ein, da sie sowohl als Einzeltherapie wie auch in Kombination mit anderen Therapien einsetzbar ist. Die Entwicklung und Anwendung von effizienten, gut verträglichen und einfach zu verabreichenden neuroprotektiven Substanzen erscheint deshalb vorteilhaft, weil diese womöglich krankheitsübergreifend wirken und somit das Sehvermögen bei vielen Patienten erhalten oder dessen Verlust zumindest verzögert werden könnte. Eine Vielzahl relevanter Substanzen wurde in präklinischen Modellen identifiziert und untersucht. Einige wurden auch bereits in klinischen Versuchen, allerdings mit unterschiedlichem Erfolg, getestet.
Präklinische Forschung
Neurotrophe Faktoren
Neurotrophe Faktoren können sowohl die Entwicklung und Differenzierung der neuronalen Zellen beeinflussen als auch deren Überleben in Stresssituationen fördern. Zu den wichtigsten neurotrophen Faktoren gehören die Mitglieder der FGF-(„fibroblast growth factor“), GDNF-(„glial cell line-derived neurotrophic factor“), IL-6-(interleukin-6), EGF-(„epidermal growth factor“), IGF-(„insulin like growth factor“), TGFb-(„transforming growth factor beta“) und Neurotrophin-Familien. Nicht alle Faktoren zeigen hierbei die gleiche Effizienz bei der Protektion der Sehzellen.
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Zu den am besten charakterisierten Faktoren zählt CNTF („ciliary neurotrophic factor“), ein zur IL-6-Familie gehörendes Zytokin. Die neuroprotektive Funktion von CNTF in der Netzhaut wurde bereits 1992 in der RCS(Royal College of Surgeon)-Ratte, einem etablierten Modell für die Netzhautdegeneration, beschrieben [25] und später in weiteren Tiermodellen bestätigt [40]. Interessanterweise scheint CNTF seine protektive Wirkung indirekt über Müller-Gliazellen zu entfalten. CNTF ist vor allem deshalb interessant, weil der Faktor neben Stäbchen auch Zapfen schützen kann und zudem die Regeneration der Zapfenaußensegmente fördert [27]. Vor diesem Hintergrund ist CNTF auch in Bezug auf den klinischen Einsatz attraktiv.
Gut beschrieben wurde auch das Schutzpotenzial von BDNF („brain-derived neurotrophic factor“) und GDNF. Experimentelle Ansätze lassen vermuten, dass sowohl BDNF als auch GDNF ihre schützende Wirkung für Sehzellen wie CNTF über eine Aktivierung der Müller-Zellen entfalten könnten [17, 33]. Diese Daten rücken die Müller-Gliazellen in den Fokus und etablieren sie als mögliche Zielzellen für die Aktivierung eines Programms zum Schutz der Sehzellen.
Neben CNTF war FGF2 oder bFGF einer der ersten neurotrophen Faktoren, für welchen eine protektive Wirkung für Sehzellen gezeigt wurde. Sowohl die subretinale als auch die intravitreale Injektion von bFGF in RCS Ratten bewirkte eine signifikante Verzögerung der degenerativen Prozesse in der Netzhaut und sicherte das Überleben der Sehzellen für mehrere Wochen [14]. In der Folge wurde die Schutzwirkung von bFGF auch in anderen Tiermodellen nachgewiesen [30]. Es konnte zudem gezeigt werden, dass bFGF auch endogen als zelluläre Antwort auf einen Sehzellschaden produziert wird und schützend wirkt [30].
„Pigment epithelium-derived factor“ (PEDF) nimmt eine gewisse Sonderstellung unter den neuroprotektiven Faktoren ein, da PEDF sowohl Sehzellen schützen [19] als auch durch eine antiangiogene Wirkung der Blutgefäßbildung durch VEGF („vascular endothelial growth factor“) entgegenwirken kann [38]. Neben dem retinalen Pigmentepithel scheinen wiederum die Müller-Gliazellen den schützenden Faktor PEDF zu produzieren [12].
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Antioxidantien
Oxidativer Stress ist eine permanente Gefahrenquelle für die Zellen der Netzhaut. Durch die hohe Sauerstoffkonzentration im Gewebe und die lebenslange Belastung durch Licht können freie Radikale entstehen, die Proteine und Lipide schädigen und dadurch die Funktion als auch die Lebensfähigkeit der Sehzellen beeinträchtigen können. Zudem führt die Phagozytose der abgestoßenen Sehzellenaußensegmente durch das retinale Pigmentepithel mit der Zeit zur Ansammlung von unverdaubarem oxidiertem Material, das zum Beispiel als Lipofuszin die Zellen schädigen kann. Durch diese ständige oxidative Belastung haben die Zellen eigene Schutzmaßnahmen entwickelt und produzieren Enzyme mit antioxidativer Wirkung. Daneben enthalten die RPE-Zellen auch Stoffe wie Melanin, Lutein und Zeaxanthin, welche überschüssiges Licht absorbieren und so vor der Bildung von Radikalen schützen [37].
Es ist daher nicht verwunderlich, dass exogen zugeführte antioxidative Substanzen einen Schutz für Sehzellen bieten können. Substanzen wie Resveratrol [23], Ginkgo-biloba-Extrakt [32], Berberin [34], α‑Tocopherol, Ascorbinsäure, α‑Liponsäure [22], N‑Acetyl Cystein [26], Dimethylurea [32] und andere zeigen dabei eine protektive Wirkung im Modell der lichtinduzierten Sehzellapoptose und können zum Teil auch die Degeneration der Netzhaut in vererbten Modellen für Retinitis pigmentosa verzögern. Allerdings ist die Wirkungsweise vieler dieser Substanzen nicht eingehend untersucht worden und die Definition der Bandbreite des vermittelten Schutzes steht ebenfalls meistens noch aus.
Flavonoide bilden eine große Klasse von pflanzlichen Sekundärmetaboliten, die unter anderem vor UV-Strahlung schützen können. Viele von ihnen haben zudem eine antioxidative und/oder entzündungshemmende Wirkung. Zu den Flavonoiden mit protektiver Wirkung gehören Anthocyanide [31] und Flavanole wie Epigallocatechingallat [9].
Die Applikation von Nanopartikeln mit antioxidativer Wirkung könnte eine Alternative zu den obigen Substanzen darstellen. Die Oxide von Cerium und Yttrium, Metallen der seltenen Erden, wurden erfolgreich als Antioxidantien bei Netzhautdegenerationen im Tiermodell eingesetzt [5, 28]. Insbesondere die Schutzwirkung von Ceriumoxid, besser bekannt unter dem Namen Nanoceria [5], wurde bereits in mehreren tierexperimentellen Ansätzen beschrieben.
Neurosteroide
Die Netzhaut synthetisiert neuroaktive Steroide, welche in verschiedene physiologische Prozesse eingreifen und auch in der Entwicklung eine wichtige Rolle spielen. Um diese Funktionen wahrnehmen zu können, binden die Steroide an spezifische Rezeptoren. So sind sowohl die „nuclear estrogen receptors“ (ERα und ERβ) wie auch Rezeptoren für Progesteron in der Netzhaut exprimiert [4, 20]. Neben ihren physiologischen Funktionen wirken Steroide zudem protektiv. Besonders sind hierbei die schützenden Eigenschaften von 17-Estradiol (E2) und Progesteron hervorzuheben. Beide Steroide wurden im Tiermodell bereits mit Erfolg eingesetzt [20, 43]. Zusätzlich wurde gezeigt, dass das synthetische Progesteron-Analog Norgestrel eine gute protektive Wirkung sowohl in induzierten als auch vererbten Modellen der Netzhautdegeneration zeigt [11]. Interessanterweise könnte diese Schutzwirkung endogene neurotrophe Faktoren wie „leukemia inhibitory factor“ (LIF) miteinbeziehen [2], was darauf hindeutet, dass neuroprotektive Substanzen in der Netzhaut sowohl spezifische als auch gemeinsame Signalwege nutzen, um die neuronalen Zellen zu schützen.
Rasagilin, Minocyclin und Rapamycin
Rasagilin ist ein selektiver Monoaminoxidase (MAO) Hemmer, der vor allem in der Behandlung von Parkinson-Patienten zum Einsatz kommt. Nach oraler Verabreichung konnte Rasagilin caspaseabhängige Zelltodmechanismen in der Netzhaut unterdrücken und so die Degeneration der Sehzellen in der rds(„retinal degeneration slow“)-Maus verlangsamen [13]. Minocyclin ist ein Antibiotikum, welches zu den Tetrazyklinen gehört und häufig zur Behandlung von Akne eingesetzt wird. Die systemische Behandlung von Mäusen mit Minocyclin konnte Sehzellen sowohl gegen Lichtschaden als auch gegen vererbte Degeneration schützen [18, 45]. Rapamycin ist ein mTOR Inhibitor, der auch immunsuppressiv wirkt und in der Medizin unter anderem nach Organtransplantationen in einer Kombinationstherapie eingesetzt wird. In der Netzhaut konnte Rapamycin Sehzellen gegen Lichtschaden schützen. Der zugrunde liegende Mechanismus ist noch unklar, könnte aber eine differentielle Regulation der Autophagie beinhalten [24].
Klinische Forschung
Die Anzahl der klinischen Versuche mit neuroprotektiven Substanzen hat in den letzten Jahren signifikant zugenommen. Mögliche Applikationswege beinhalten die topische Gabe in Form von lokalen Augentropfen, die subkonjunktivale Applikation, die intravitreale Gabe sowie die orale Einnahme von Substanzen. Entsprechende Beispiele werden in den folgenden Absätzen mit den jeweiligen Substanzen thematisiert. Da aber die Resultate vieler dieser Studien noch nicht verfügbar sind, ist eine Beurteilung der Effektivität der Therapien häufig noch nicht möglich.
CNTF
Um erhöhte intraokulare Konzentrationen von CNTF über einen längeren Zeitraum zu ermöglichen, wurde ein Implantat entwickelt, welches immortalisierte und CNTF-produzierende Zellen mit einer semipermeablen Polymermembran umhüllt. Dieses Implantat (NT-501, Neurotech, Lincoln, RI) wird in den Glaskörper eingeführt und an der Sklera verankert. Die Zellen werden über den Glaskörper mit Nährstoffen und Sauerstoff versorgt und überleben daher über einen längeren Zeitraum. Währenddessen produzieren sie kontinuierlich humanes CNTF, ohne dass bislang schwerwiegende Nebenwirkungen festgestellt wurden [21].
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NT-501 wurde bereits bei Retinitis pigmentosa im Früh- und Spätstadium untersucht. Die erhöhten CNTF-Mengen führten zwar zu einer Zunahme der retinalen Schichtdicke, ohne dass jedoch ein Anstieg des Visus festgestellt werden konnte. In der Hochdosisgruppe wurde sogar ein Abfall der Netzhautsensitivität festgestellt, welcher aber nach Explantation des Implantates komplett reversibel war [1]. Gleichfalls negative Resultate wurden für NT-501 in einer Phase I/II-Studie bei CNBG3 Achromatopsie Patienten erhalten (NCT01648452) [44]. Die Ergebnisse einer neu initiierten Phase II-Studie (NCT01530659), welche den Effekt von NT-501 bei früher Retinitis pigmentosa und Usher-Syndrom Typ 2 und 3 untersucht, bleiben abzuwarten.
Positive Ergebnisse mit NT-501 wurden hingegen bei Patienten mit der trockenen Form der altersabhängigen Makuladegeneration oder geografischer Atrophie erzielt. In einer Phase II-Studie konnte gezeigt werden, dass eine hohe Dosis von CNTF bei diesen Patienten sowohl die Netzhautdicke verstärken als auch die Sehschärfe über einen Zeitraum von zwölf Monaten stabilisieren konnte [46]. Obwohl dies auf eine mögliche Anwendung von NT-501 bei der trockenen AMD hindeuten könnte, wurden keine weiteren Daten hierzu veröffentlicht. Die Firma scheint sich mit ihrem Produkt neu auf makuläre Telangiektasie (MacTel) und Glaukom zu fokussieren (http://www.neurotechusa.com/4-29-16_neurotech_announces_renewedfocusNT501CNTProgram.pdf).
PEDF
Um die Mengen von PEDF im humanen Auge zu erhöhen, wurde ein Adenovirus, welcher PEDF exprimiert (AdPEDF.11), Patienten mit exudativer AMD intravitreal appliziert. Dieses Vorgehen zeigte bereits im Tiermodell gute Ergebnisse [19, 29] und hat auch bei den Patienten zu einer antiangiogenen Wirkung geführt. Eine Progredienz der Läsionen war in derjenigen Patientengruppe mit hochdosierter PEDF-Gabe über einen Zeitraum von zwölf Monaten nicht mehr festzustellen [3]. Drei neue klinische Versuche (NCT03022318; NCT03023059; NCT02873351) verfolgen einen interessanten alternativen Ansatz, um einen PEDF-vermittelten Schutz der Sehzellen zu erzielen. Dabei soll Patienten mit mittlerer bis fortgeschrittener AMD L‑DOPA in Tablettenform verabreicht werden, um durch die Aktivierung von GPR143 im RPE das Verhältnis von VEGF zu PEDF zugunsten von PEDF zu verändern.
Antioxidantien
Eine große Studie zu altersbedingten Augenerkrankungen (AREDS) testete die orale Einnahme einer hochdosierten Mixtur aus Antioxidantien (Vitamine A, C und E), Zink und Kupfer. Das Ergebnis zeigte, dass dadurch das Risiko innerhalb von fünf Jahren aus einer frühen eine fortgeschrittene Form der AMD zu entwickeln um 25 % verringert wurde [6]. Eine zusätzliche Gabe von Lutein, Zeaxanthin und Omega-3-Fettsäuren führte zu keiner weiteren Verbesserung [7].
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OT-551, ein lipophiles Hydroxylaminpräparat, welches zu seinem aktiven Metaboliten TEMPOL-H verstoffwechselt wird, kann direkt oder indirekt mit freien Radikalen reagieren und zeigte antioxidative Effekte und einen Schutz der Photorezeptoren im Tiermodell [36]. In einer Phase II-Studie wurde OT-551 topisch dreimal täglich für insgesamt zwei Jahre an einem Auge verabreicht. Es zeigte sich, dass acht von zehn Studienteilnehmern im Studienauge weniger Buchstaben auf der EDTRS-Scala verloren als im Kontrollauge. Allerdings konnte kein Einfluss auf die Progression der geografischen Atrophie oder auf die Kontrastsensitivität gezeigt werden, sodass sich ein neuroprotektiver Effekt von OT-551 in humanen Augen insgesamt nicht bestätigen ließ [42].
Rasagilin, Minocyclin und Rapamycin
Der MAO-Hemmer Rasagilin und das Antibiotikum Minocyclin werden momentan in einer prospektiven Studie zum Schutz der Sehzellen bei Netzhautablösung getestet (NCT02068625, NCT01297816). Die Ergebnisse beider Studien sind aktuell noch ausstehend. Minocyclin wurde aber bereits in Bezug auf die Reduktion eines diabetischen Makulaödems untersucht. Eine kleinere Phase I/II-Studie zeigte einen Anstieg des Visus um durchschnittlich 5,8 ± 5,4 Buchstaben bei einer gleichzeitigen Reduktion der Netzhautdicke um 8,1 % [10]. Da die Studie nur fünf Patienten und keine Placebogruppe umfasste, müssen diese Ergebnisse noch bestätigt werden. Die Wirksamkeit und Sicherheit von Minocyclin wird derzeit noch in drei anderen klinischen Phase II-Studien bei geografischer Atrophie, fortgeschrittener Makuladegeneration sowie bei retinalen Zentralvenen- und Venenastverschlüssen evaluiert (NCT02564978, NCT01468844, NCT01468831). Wichtig scheint hier vor allem der Sicherheitsaspekt zu sein, da für Minocyclin eine gewisse Netzhauttoxizität in Maus [16] und Kaninchen [15] nachgewiesen wurde.
Da Autophagiemarker in humanen Drusen und gestressten RPE-Zellen gefunden wurden [39], wurde der mTOR-Inhibitor Rapamycin in einer Phase I/II-Studie in Bezug auf die Progression der geografischen Atrophie untersucht. Eine subkonjuntivale Injektion von synthetischem Rapamycin (Sirolimus) alle drei Monate hatte keine feststellbaren positiven Effekte. Weder Sehschärfe, Netzhautdicke oder die Größe der Drusen waren signifikant unterschiedlich zu den Kontrollaugen [41].
Fazit für die Praxis
Obwohl neuroprotektive Ansätze in Tiermodellen gute Ergebnisse erzielten und somit verheißungsvoll für eine klinische Anwendung erscheinen, gestaltet sich die klinische Umsetzung für den Einsatz bei Patienten noch relativ schwierig. Einerseits stellt die notwendige langfristige und kontinuierliche Applikation der pharmazeutischen Substanzen eine große Herausforderung dar. Andererseits sind die humanen Pathomechanismen bei Netzhautdegenerationen immer noch nicht genügend untersucht, um sie in eine direkte Korrelation zu den Erkenntnissen aus den tierexperimentellen Ansätzen setzen zu können. Außerdem ist die Bestimmung der klinischen Endpunkte bei langsam verlaufenden Netzhautdegenerationen schwierig und kann eine jahrelange Untersuchungsspanne beanspruchen. Eine Identifikation von Parametern, die schon früh einen protektiven Effekt erkennen lassen, wäre daher von großem Interesse und könnte das Gebiet signifikant voranbringen.
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Einhaltung ethischer Richtlinien
Interessenkonflikt
B. Landfried und C. Grimm geben an, dass kein Interessenkonflikt besteht.
Dieser Beitrag beinhaltet keine von den Autoren durchgeführten Studien an Menschen oder Tieren.
Open Access. Dieser Artikel wird unter der Creative Commons Namensnennung 4.0 International Lizenz (http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/deed.de) veröffentlicht, welche die Nutzung, Vervielfältigung, Bearbeitung, Verbreitung und Wiedergabe in jeglichem Medium und Format erlaubt, sofern Sie den/die ursprünglichen Autor(en) und die Quelle ordnungsgemäß nennen, einen Link zur Creative Commons Lizenz beifügen und angeben, ob Änderungen vorgenommen wurden.