Update zur Pankreastransplantation

Die Pankreastransplantation ist die einzige Diabetestherapie, welche eine langanhaltende Insulinunabhängigkeit garantieren kann. Sie ist damit für viele Menschen mit Diabetes mellitus Typ 1 und ausgewählte Patienten mit Typ 2 die einzige definitive Langzeitbehandlung, welche sowohl die Blutzuckerkontrolle wiederherstellt als auch das Risiko schwerer Hypoglykämien minimiert und diabetische Sekundärkomplikationen verhindert oder deren Progress aufhält [1, 2].

Ihre häufigste Form ist die simultane Pankreas- und Nierentransplantation bei Patienten mit insulinabhängigem Diabetes mellitus und einer diabetesassoziierten, chronischen Nierenerkrankung. Seltener werden auch alleinige Pankreastransplantationen durchgeführt, und zwar bei Menschen mit schwer kontrollierbarem Diabetes mellitus und bei Patienten nach einer Nierentransplantation.

Nach der weltweit ersten erfolgreichen Pankreastransplantation im Jahre 1966 durch William Kelly und Richard Lillehei in Minneapolis [3] folgte 1973 die erste in Europa durch Prof. Felix Largiadér am Universitätsspital Zürich. Nachfolgend gab es in den 1980er- und 1990er-Jahren einen kontinuierlichen Anstieg dieser Operationen weltweit, mit seitdem global über 50.000 durchgeführten Eingriffen [4]. Gleichzeitig kam es durch Fortschritte in der chirurgischen Technik und der Immunsuppression zu besseren Ergebnissen, mit längerem Transplantatüberleben und Insulinfreiheit [4‐7]. Trotz dieser Erfolge war in den letzten 2 Jahrzehnten ein überraschender Rückgang an durchgeführten Pankreastransplantationen zu verzeichnen [8, 9]. Die Gründe dafür sind nicht eindeutig geklärt, jedoch am ehesten durch verschiedene Faktoren bedingt [9]. Einen großen Einfluss hatte die Veränderung der Spenderdemografie hin zu einer Zunahme an älteren Organspendern, mit mehr Begleiterkrankungen und Spendern nach Kreislaufstillstand (DCD [„donation after circulatory death“]). Da die Auswahl von Pankreasspendern zumeist strengeren Kriterien unterliegt als diejenige bei der Leber- oder alleinigen Nierentransplantation, reduzierte sich dadurch die Anzahl an potenziellen Spendern [10, 11]. Nachdem die Pankreastransplantation chirurgisch-technisch sehr anspruchsvoll ist, führt eine geringere operative Praxis pro Zentrum zu einer restriktiveren Haltung bei der Organannahme und damit zu höheren Ablehnungsraten, um das perioperative Risiko zu minimieren. Dieser Effekt ist bei kleinen Zentren am stärksten zu beobachten [12, 13]. Zusätzlich ist auch die Entnahmeoperation eines Spenderpankreas technisch anspruchsvoll und die Rate an Verletzungen dementsprechend höher als bei anderen Organen wie Nieren und Leber [14]. Damit ist das Überleben von Patienten und Transplantaten nach einer Pankreastransplantation in Zentren mit hohem Transplantationsvolumen entsprechend besser, obwohl dort zumeist auch ein höheres Risiko bei Spendern und Empfängern eingegangen wird [13, 15]. Aufgrund des Rückgangs an Eingriffen werden heute bereits Zentren als groß definiert, welche 13 oder mehr Pankreastransplantationen pro Jahr durchführen [15]. Abschließend, nicht zu vergessen, spielen die Optimierung von automatisierten Insulinsystemen und die Entwicklung neuer Insel- und Stammzellbehandlungen eine entscheidende Rolle im Rückgang an Indikationsstellungen zur Pankreastransplantation. Auch führen die verbesserte internistisch-nephrologische Therapie und Betreuung der Diabetespatienten oft zu einer erst später auftretenden Dialysepflichtigkeit, bei welcher dann eine kombinierte Nieren-Pankreas-Transplantation häufig keine sinnvolle Option mehr darstellt.

Paradoxerweise ging dieser Rückgang an Eingriffen mit einer Verbesserung der Ergebnisse einher. Empfänger einer Pankreastransplantation haben nach 1 Jahr eine deutlich längere Überlebenserwartung als Menschen auf der Transplantationswarteliste [13, 16]. Die Nierenfunktion nach einer kombinierten Pankreas- und Nierentransplantation ist besser als bei Diabetespatienten nach alleiniger Nierentransplantation durch eine Verstorbenenspende [17‐19] und übertrifft nach 4 Jahren bereits die nach einer alleinigen Lebendnierentransplantation [20]. Der Erhalt des funktionierenden Pankreastransplantats ist dabei der wichtigste Faktor für das Langzeitüberleben [21]. Diese Erfolge wurden durch technische Optimierung, Innovation der immunsuppressiven Therapie, einer verfeinerten Auswahl an Spendern und Empfängern sowie einer besseren stationären und ambulanten Betreuung der Patienten nach der Transplantation erreicht [5‐7, 22].

Insgesamt sind die Resultate der Pankreastransplantation exzellent, und sie beweist ihre Rolle in der Verbesserung des Überlebens und der Lebensqualität in einem selektierten Patientengut.

Ziel der Pankreastransplantation ist die Wiederherstellung der Blutzuckerkontrolle, um das Risiko schwerer Hypoglykämien zu reduzieren und die Progression der makro- und mikrovaskulären Folgekomplikationen des Diabetes aufzuhalten. Erfolgt sie noch vor dem Auftreten schwerer diabetesassoziierter Komplikationen, können diese vermieden und entsprechende diabetische Folgeschäden wieder rückgängig gemacht werden. Eine erfolgreiche Pankreastransplantation sollte somit zu einer verlängerten Lebenserwartung und verbesserten Lebensqualität führen.

Es gibt 3 Hauptindikationen für eine Pankreastransplantation [23]:

Die simultane Pankreas-Nieren-Transplantation ist die häufigste und bedeutendste Art der Pankreastransplantation insgesamt und zeigt exzellente Resultate. Eine erfolgreiche Operation führt beim Empfänger zur Dialyse- und Insulinunabhängigkeit und ist der alleinigen Nierentransplantation beim Diabetespatienten überlegen. Idealerweise sollte eine SPK noch vor Erreichen der Dialysepflichtigkeit erfolgen, da Letztere mit einer deutlich erhöhten Mortalität assoziiert ist.

Dies betrifft Menschen, welche im Vorfeld bereits eine erfolgreiche Nierentransplantation (meist Lebendspende, seltener eine postmortale Spende) erhalten haben. Die anschließende Pankreastransplantation soll die schlechte Blutzuckerkontrolle optimieren und die Progression der Sekundärkomplikationen des Diabetes reduzieren. Damit lässt sich auch ein Fortschreiten der diabetischen Schädigung der Transplantatniere vermeiden und deren Transplantatüberleben deutlich verlängern [26].

Hierbei handelt es sich um Patienten, welche trotz kontinuierlicher Blutzuckermessung oder einer Insulinpumpe keine adäquate Blutzuckerkontrolle erreichen und häufig schwere Hypo- oder Hyperglykämien erleiden. Aufgrund der Entwicklung früher Sekundärkomplikationen besteht generell eine hohe Mortalität. Seltener betrifft dies auch Menschen mit klinischen und emotionalen Problemen durch die exogene Insulintherapie, welche so schwerwiegend sind, dass die Betroffenen arbeitsunfähig sind.

Zusätzlich gibt es noch seltenere Indikationen für eine Pankreastransplantation: Eine Transplantation bei pankreoprivem Diabetes nach vorangegangener totaler Pankreatektomie [28] betrifft lediglich 0,1 % aller Pankreastransplantationen. Diese kann jedoch die lebenslange medikamentöse Substitutionstherapie bei endo- und exokriner Pankreasinsuffizienz nach vollständiger Pankreatektomie ersetzen. Des Weiteren kann eine Pankreastransplantation auch bei Typ-2-Diabetes-Patienten erfolgen [29]. Diese Erkrankung galt früher als Kontraindikation für die simultane Pankreas-Nieren-Transplantation. Zuletzt konnte aber in selektionierten Patienten ein vergleichbarer Nutzen gezeigt werden. Für diese Klientel fehlen einheitliche Listungskriterien, jedoch sollte die Transplantation nur bei Patienten erfolgen, welche sämtliche diätetischen Maßnahmen ausgeschöpft haben und auch eine Nierentransplantation benötigen. Bei solch seltenen Indikationen muss stets dem zu erwartenden Nutzen einer Transplantation das Risiko der Operation und der lebenslangen Immunsuppression gegenübergestellt werden.

Alle Kandidaten sollten vor geplanter Listung interdisziplinär beurteilt werden. Ziel dieser Voruntersuchungen ist es in erster Linie, das perioperative Risiko zu senken. Menschen, welche älter als 50 Jahre sind oder an einer koronaren Herzkrankheit leiden, sollten gründlich abgeklärt werden. Eine Lebendnierentransplantation kann allenfalls eine gute Alternative sein [30].

Im Detail sind folgende Untersuchungen vor einer Listung zur Pankreastransplantation indiziert:

Wesentlich ist auch die vorhandene Compliance der potenziellen Empfänger. Diese muss für die notwendigen prä- und postoperativen Abklärungen und Interventionen sowie die lebenslange Einnahme der Immunsuppression gewährleistet sein.

Die Pankreastransplantation unterliegt sehr restriktiven Kriterien, welche strenger sind als die der Leber- oder alleinigen Nierentransplantation. Ein idealer Pankreasspender ist jünger als 50 Jahre und weist einen Body-Mass-Index (BMI) < 30 kg/m² auf. Ein durch ein Trauma verursachter Hirntod (DBD [„donor after brain death“]) gilt dabei als prognostisch günstig für den Erfolg der Transplantation [31]. Laut nordamerikanischer UNOS-Daten (UNOS: United Network for Organ Sharing) aus den Jahren 2012 und 2013 resultierten 16.410 Entnahmen in nur 2131 (13 %) Pankreastransplantationen. In der Eurotransplant-Zone wurden 2014 lediglich bei 11 % der Spender Pankreata entnommen [32].

Um den Mangel an Spenderorganen zu kompensieren, wurden in den letzten Jahren vermehrt auch Pankreastransplantationen von Organspendern nach Kreislaufstillstand (DCD) durchgeführt. Das Patientenüberleben und die Transplantatfunktion waren nach 1 Jahr zwar vergleichbar mit Organen von DBD-Spendern [33‐35], jedoch zeigte sich eine höheren Rate an Transplantatthrombosen [11, 33]. Die DCD-Spender sind meist jünger und haben ein Trauma als Todesursache [36], was die Nachteile der bei ihnen komplexeren Organentnahme und der längeren Ischämiezeiten zu kompensieren scheint.

Die postoperative Nachsorge sollte auf jeden Fall interdisziplinär erfolgen, in Kombination zwischen Transplantationschirurgie, Nephrologie und Diabetologie.

Früh postoperativ (innerhalb der ersten 30 Tage) stehen chirurgische Komplikationen im Vordergrund. Die Thrombose ist nach wie vor die Hauptursache für das nichtimmunologische Transplantatversagen und führt in den meisten Fällen zu dessen Verlust. Nachdem früher noch hohe Raten (> 20% [39]) an postoperativen Thrombosen berichtet wurden, liegen diese in jüngeren Berichten deutlich niedriger und nur noch zwischen 3,6 % und 5,1% [6, 7]. Kommt es postoperativ zu einem plötzlichen Wiederanstieg des Blutzuckerspiegels, muss als erstes eine solche Thrombose ausgeschlossen werden. Dafür ist eine CT-Untersuchung (CT: Computertomographie) mit oralem und i.v. Kontrastmittel das Mittel der Wahl. Stellt sich dort der Verdacht einer Thrombose, sollte umgehend eine Reoperation erfolgen. Leider ist in diesen Fällen eine Thrombektomie meist nicht mehr möglich, und es bleibt nur noch die Entfernung des Transplantats.

Als Risikofaktoren einer Transplantatthrombose gelten u. a. eine lange Ischämiezeit, ein hohes Spenderalter (> 45 Jahre), ein hoher BMI (> 30 kg/m²) des Empfängers, erblich bedingte Gerinnungsstörungen und Urämie [40].

Die Protokolle zur Immunsuppression haben sich in den letzten Jahrzehnten stark verbessert, jedoch besteht weiterhin kein Konsens, und jedes Zentrum hat sein eigenes Protokoll. Bei der überwiegenden Mehrheit der Pankreasempfänger kommt heutzutage eine Induktionsantikörpertherapie mit Anti-T-Lymphozyten-Immunglobulinen (Thymoglobulin) zur Anwendung. Die Erhaltungstherapie besteht in den meisten Fällen aus einem Kalzineurininhibitor (Tacrolimus), einem Antimetaboliten (Mykophenolatmofetil) und Steroiden. Letztere werden aufgrund der diabetogenen Nebenwirkungen bevorzugt bereits nach 5 Tagen abgesetzt. Alternativ dazu kommen in 30–40 % der Fälle auch steroidfreie Protokolle zum Einsatz [23].

Abstoßungsreaktionen sind zwar deutlich seltener geworden (zwischen 15 und 20 % innerhalb des ersten Jahres), stellen jedoch nach wie vor ein großes klinisches Problem dar. Man unterscheidet eine zelluläre- und eine antikörpervermittelte Abstoßung des Pankreas, wobei für die genaue Diagnose und Behandlung die Biopsie entscheidend ist. Diese wird jedoch wegen der technischen Schwierigkeit nur selten durchgeführt.

Kommt es im Verlauf zu einer Erhöhung der Glukose‑, Serumamylase- oder Lipase‑, C‑Peptid- und HbA_1c-Werte (HbA_1c: glykiertes Hämoglobin), muss neben chirurgischen Komplikationen auch an eine mögliche Abstoßung gedacht werden. Diese Parameter sind jedoch unspezifisch für deren Diagnose, und viele Patienten bleiben asymptomatisch oder haben nur eine leichte Druckempfindlichkeit im Bereich des Transplantats. Selbst eine stabile Nierenfunktion oder ein normales Serumkreatinin bei SPK-Transplantaten ist kein zuverlässiger Indikator dafür, dass das Pankreastransplantat immunologisch nicht geschädigt wird. In der Tat ist es nicht ungewöhnlich, eine isolierte Pankreasabstoßung, bei normaler Nierentransplantatfunktion, zu beobachten [41]. Bei Verdacht sollte deshalb, wenn möglich, das Pankreas direkt biopsiert werden [42]. Die Biopsie kann entweder ultraschall- oder computertomographisch gesteuert durchgeführt werden. Wenn das Transplantatduodenum direkt mit dem des Empfängers anastomosiert wurde, kann dieses leicht endoskopisch erreicht und biopsiert werden [42, 43]. Eine mögliche Diskordanz der Histologie des Transplantatduodenums und -pankreas ist jedoch auch hier nicht auszuschließen.

Akute zelluläre Abstoßungen werden mit einer Steroidstoßtherapie, mit oder ohne Anti-T-Lymphozyten-Immunglobuline, therapiert. Bei einer humoralen Abstoßung sind die Verabreichung von Immunglobulinen, die Durchführung einer Plasmapherese (zur Elimination der Antikörper) und allenfalls eine Eskalation der Therapie mit Anti-B-Zell-Antikörpern (z. B. Rituximab) üblich. Das Auftreten von spenderspezifischen Antikörpern (DSA [„donor specific antibodies“]) nach einer Pankreastransplantation hat einen negativen Einfluss auf das Transplantatüberleben [44]. Derzeit ist noch nicht geklärt, wie das Vorhandensein neuer DSA bei anhaltend normaler Funktion des Pankreastransplantats zu interpretieren ist.

Die Patientenüberlebensraten haben sich im Laufe der Zeit in allen 3 Modalitäten der Pankreastransplantation (SPK, PAK und PTA) deutlich verbessert. In den letzten 10 Jahren lagen sie 1 Jahr nach der Transplantation bei > 96 % und nach 5 Jahren noch bei > 80 %. In allen 3 Empfängerkategorien waren kardiovaskuläre und/oder zerebrovaskuläre Probleme und Infektionen die häufigsten Ursachen für die frühe (< 3 Monate nach der Transplantation) und späte (> 1 Jahr nach der Transplantation) Mortalität nach der Transplantation [23]. Diese exzellenten Ergebnisse stehen im Gegensatz zur hohen Mortalität von Diabetespatienten an der Dialyse, von welchen nach 1 Jahr noch 87,8 %, nach 5 Jahren jedoch nur noch zwischen 50,6 % [45] und 34 % [46] am Leben sind. Dies ist vergleichbar mit Patientenkollektiven, welche an einem lokal fortgeschrittenen Kolonkarzinom leiden [47].

Empfänger einer SPK haben die höchste Lebenserwartung, verglichen mit 20,9 Jahren bei Empfängern einer Nierentransplantation von einem lebenden Spender und 12,8 Jahren bei Empfängern einer postmortal gespendeten Niere [16, 48]. Dieser Unterschied zeigt sich jedoch nur bei einem Empfängeralter unter 50 Jahren. Aufgrund des perioperativen Risikos ist die Mortalität in den ersten 90 Tagen nach SPK um den Faktor 1,5 gegenüber Patienten auf der Warteliste erhöht. Ab 1 Jahr nach erfolgreicher Pankreastransplantation übertrifft das Überleben jedoch jenes von Menschen auf der Warteliste – mit unter diesen mehr als 50 % Mortalität nach 4 Jahren [16, 49]. Dies rechtfertigt eine Pankreastransplantation allein aufgrund des zu erwartenden Überlebensvorteils.

Bis heute herrscht kein klarer Konsens über die Definition der Funktion eines Pankreastransplantats. Am häufigsten wird diese jedoch mit Insulinfreiheit und dauerhaftem Absinken oder Normalisierung der HbA_1c-Werte gleichgesetzt. In den letzten 10 Jahren lag die Insulinunabhängigkeit nach SPK bei 89 % nach 1 Jahr und 71 % nach 5 Jahren. Etwas niedriger war sie bei der Pankreas- nach Nierentransplantation (PAK) und der Pankreastransplantation alleine (PTA) mit 86 % und 82 % nach 1 Jahr und 65 % und 58 % nach 5 Jahren [38].

Bei Empfängern einer Pankreastransplantation kommt es zu einer deutlichen Verbesserung der sekundären diabetischen Komplikationen, insbesondere der diabetischen Nephro- und Neuropathie, der Retinopathie sowie der mikro- und makrovaskulären Komplikationen [50, 51]. Diese Effekte sind nach SPK am stärksten ausgeprägt. Bei Empfängern einer Pankreastransplantation, welche diese erst nach einer Nierentransplantation erhalten haben, verbessert sich jedoch auch die Nierentransplantatfunktion [52].

Eine erfolgreiche Pankreastransplantation mit einer anhaltenden Transplantatfunktion verbessert die Lebensqualität. Die Patienten berichten von mehr Vitalität und Lebensoptimismus, einem neuen Gefühl der Lebenskontrolle und Unabhängigkeit. Empfänger einer simultanen Pankreas- und Nierentransplantation geben ein höheres Maß an Energie und Vitalität und einen größeren Optimismus für die Zukunft an. Die meisten Patienten empfinden das Management der täglichen Immunsuppression als weniger schlimm im Vergleich zur täglichen Therapie des Diabetes mellitus und der häufigen Dialyse [23].

Zusammenfassend haben sich die Ergebnisse seit der ersten Pankreastransplantation im Jahr 1966 enorm verbessert. Eine erfolgreiche Pankreastransplantation ist nach wie vor die wirksamste Methode, um eine langfristige Kontrolle des Blutzuckerspiegels zu erreichen und die diabetischen Sekundärkomplikationen zu limitieren. Angesichts der exzellenten Resultate und der hohen Sterblichkeitsrate von Wartelistenkandidaten ist die Pankreastransplantation weiterhin klar gerechtfertigt. Trotz des Rückgangs an Eingriffen in den letzten Jahren sind die Langzeitergebnisse sehr gut, und die Pankreastransplantation bleibt die erste Wahl in der Behandlung von Patienten mit schwer einstellbarem insulinabhängigem Diabetes mellitus.