Fortgeschrittenes BRAF-V600E-mutiertes NSCLC Langanhaltendes Ansprechen mit neuer zielgerichteter Therapie

Mit der Kombination des BRAF-Inhibitors Encorafenib und des MEK-Inhibitors Binimetinib steht seit August 2024 eine zielgerichtete Behandlung beim fortgeschrittenen BRAF-V600E-mutierten nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom (NSCLC) zur Verfügung. Basis der Zulassung in der Europäischen Union (EU) sind die Daten der PHAROS-Studie, in der durch die Kombination in der Erstlinie eine Ansprechrate von 75 % und damit ein relevanter klinischer Nutzen erreicht wurde. Die Kombinationstherapie war gut handhabbar und zeigte ein mit den bisherigen Erfahrungen beim Melanom übereinstimmendes Verträglichkeitsprofil [1]. Mit einer Inzidenz von weltweit fast 2,5 Millionen Erkrankten und mehr als 1,8 Millionen Todesfällen im Jahr 2022 steht das Lungenkarzinom vor Mamma- und Kolorektalkarzinom weiterhin an erster Stelle aller Krebserkrankungen [2]. Dabei hat das NSCLC mit circa 80 % den größten Anteil unter den malignen Tumoren der Lunge [3]. Das NSCLC zeichnet sich durch eine hohe genetische Heterogenität mit molekularbiologisch definierten Subtypen aus: Bei etwa 50 % aller Patientinnen und Patienten mit einem Adenokarzinom, dem häufigsten histologischen NSCLC-Subtyp, lassen sich Treibermutationen in verschiedenen Genen wie EGFR (epidermal growth factor receptor), ALK (anaplastische Lymphomkinase), ROS1 (Proto-Oncogene Tyrosine-Protein Kinase ROS) oder BRAF (v-Raf murine sarcome viral oncogene homolog B1) nachweisen [4, 5]. Überlebensvorteil mit zielgerichteter Therapie Für zahlreiche dieser Alterationen stehen heute zielgerichtete Therapieoptionen zur Verfügung, sodass bei allen Betroffenen im Stadium IV vor Beginn der Erstlinientherapie eine molekularpathologische NGS (Next Generation Sequencing)-Testung gefordert wird, um die Therapiewahl zu vereinfachen und damit die Chance auf ein längeres Überleben zu erhöhen [3]. So verdeutlicht eine Analyse des nationalen Netzwerks Genomische Medizin (nNGM), dass bei Behandlung von NSCLC-Patientinnen und -Patienten im Rahmen eines präzisionsmedizinischen Programms ein signifikanter Überlebensvorteil erreicht wird (p=0,008) [6]. Aktivierende Mutationen in der Serin/Threonin-Kinase BRAF lassen sich bei 3–5 % aller NSCLC-Patientinnen und Patienten nachweisen, wobei die Mutation BRAF V600E im Codon 600 der BRAF-Kinase mit einem Anteil von 50 % am häufigsten ist [1]. Allerdings waren die Therapieoptionen bei diesem molekular definierten NSCLC-Subtyp bisher limitiert [5, 7]: Studiendaten zur Effektivität der Chemotherapie sind kontrovers und auch Immuncheckpoint- Inhibitoren scheinen retrospektiven Untersuchungen mit kleinen Fallzahlen zufolge nur begrenzt wirksam zu sein [7, 8]. Als weitere Strategie bietet sich die zielgerichtete Therapie an: Die kombinierte Therapie mit BRAF- und MEK (mitogen-aktivierte Proteinkinase-Kinase)-Inhibitoren hat sich bereits bei mehreren soliden Tumoren mit BRAF-V600E-Mutation bewährt. Dafür spricht u. a. das Update der COLUMBUS-Studie nach siebenjährigem Follow-up beim lokal fortgeschrittenen inoperablen und metastasierten BRAF-V600E/K-mutierten Melanom [9]. Es bestätigt die anhaltende Effektivität der Kombination von Encorafenib (Braftovi®) und Binimetinib (Mektovi®) mit langanhaltender Wirksamkeit bei bekanntem Verträglichkeitsprofil. Positive Langzeiterfahrungen beim Melanom Die Wirksamkeit der Kombinationstherapie mit Encorafenib und Binimetinib wurde kürzlich auch beim BRAF-V600E-mutierten fortgeschrittenen NSCLC nachgewiesen [1]. Die im August 2024 erfolgte Zulassung der Kombination für die Behandlung von Erwachsenen mit fortgeschrittenem NSCLC mit einer BRAF-V600E-Mutation beruht auf der noch laufenden einarmigen multizentrischen Phase-II-Studie PHAROS (NCT03915951) [1, 10, 11]. Sie umfasst 98 Teilnehmende mit BRAF-V600E-mutiertem metastasiertem NSCLC, die Encorafenib (450 mg 1x/d) plus Binimetinib (45 mg 2x/d) als Erstlinien- (n=59) oder Zweitlinientherapie nach vorheriger Therapie (n=39, Chemotherapie und/oder Immuntherapie) bis zum Progress oder Auftreten einer inakzeptablen Toxizität erhielten. Damit ist es die größte Kohorte von Patientinnen und Patienten mit fortgeschrittenem BRAF-V600E-mutiertem NSCLC, die in der Erstlinie zielgerichtet behandelt wurde [1, 8]. Die Teilnehmenden waren median 70 Jahre alt. Knapp drei Viertel hatten einen ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) Performance-Status (PS) von 1, 97 % ein Adenokarzinom und 8 % bei Studienbeginn stabile ZNS-Metastasen. Primärer Studienendpunkt war die bestätigte objektive Ansprechrate (ORR; objective response rate) in der unabhängigen radiologischen Auswertung (IRR; independent radiology review). Weitere Endpunkte waren u. a. die Ansprechdauer (DOR; duration of response), die Krankheitskontrollrate, progressionsfreies Überleben (PFS; progression-free survival), Gesamtüberleben und die Sicherheit. Die mediane Beobachtungszeit der Studie betrug 18,2 Monate (Datenschnitt September 2022) [1]. Auf die Erstlinientherapie mit Encorafenib + Binimetinib sprachen drei Viertel der therapienaiven Patientinnen und Patienten an, sodass der primäre Studienendpunkt erreicht war (75 %; 95 %-Konfidenzintervall [KI] 62; 85; Abb. 1). Neun Teilnehmende (15 %) sprachen mit einer kompletten Remission (CR), 35 (59 %) mit einer partiellen Remission (PR) an. Das Ansprechen war unabhängig von Alter, Geschlecht und ECOG-PS; auch alle vier Betroffenen mit initialem ZNS-Befall sprachen auf die Kombinationstherapie an. Damit konnte erstmals in einer Studie die intrakranielle Aktivität der kombinierten BRAF-/MEK-Blockade beim metastasierten BRAF-V600E-mutierten NSCLC demonstriert werden. Eine sehr hohe Ansprechrate von 83,3 % wurde bei Nie-Rauchern dokumentiert; bei Ex-Rauchern betrug sie 75,8 %, bei Rauchern 50,0 % [1]. Abb. 1 PHAROS-Studie: hohe Ansprechrate unter Encorafenib + Binimetinib in der Erstlinie (modifiziert nach [1]) Springer Medizin Verlag GmbH Anhaltendes Ansprechen In der Erstlinie trat das Ansprechen meist rasch ein – nach median 1,9 Monaten (Bereich 1,1– 19,1) – und war langanhaltend: Zum Zeitpunkt der Auswertung war die mediane DOR noch nicht abschätzbar (95 %-KI 23,1; nicht erreicht [NE]). 59 % der nicht vorbehandelten Patientinnen und Patienten zeigten ein dauerhaftes Ansprechen über mehr als zwölf Monate. Die Krankheitskontrollrate nach 24 Wochen unter der Kombinationstherapie mit Encorafenib + Binimetinib lag bei 64 %. Die hohe Effektivität der Kombination zeigte sich auch beim sekundären Endpunkt PFS nach IRR: Nach einem medianen Follow-up von 18,2 Monaten war der Median des PFS weiterhin nicht erreicht (95 %-KI 15,7; NE; Abb. 2). Abb. 2 PHAROS-Studie: progressionsfreies Überleben unter der Kombinationstherapie mit Encorafenib + Binimetinib in der ersten Linie (modifiziert nach [1]) Springer Medizin Verlag GmbH In der Gruppe vorbehandelter Patientinnen und Patienten lag die ORR bei 46 % (95 %-KI 30; 63). Auch hier trat das Ansprechen meist rasch innerhalb von median 1,7 Monaten (Bereich 1,2–7,3) ein. Die DOR betrug in dieser Gruppe median 16,7 Monate (95 %-KI 7,4; NE); 33 % der Responder zeigten ein Ansprechen über mehr als zwölf Monate. Vorbehandelte Teilnehmende lebten median 9,3 Monate ohne Progress [1]. Keine neuen Sicherheitssignale Die Verträglichkeit der Kombination Encorafenib + Binimetinib in der PHAROS-Studie entsprach dem aus der langjährigen Erfahrung bekannten Sicherheitsprofil [1]. Die meisten therapiebedingten unerwünschten Ereignisse (TRAE; therapy-related adverse events) waren vom Grad 1–2; TRAE vom Grad 3–4 traten selten auf. Als häufigste TRAE jeglichen Grades (≥20 %) wurden Übelkeit (50 %), Diarrhö (43 %), Fatigue (32 %) und Erbrechen (29 %) dokumentiert. Dosisreduktionen der beiden niedermolekularen Inhibitoren aufgrund von TRAE waren bei 24 der 98 Studienteilnehmenden (24 %) erforderlich. 15 Teilnehmende (15 %) mussten die Therapie deswegen beenden. Pyrexien traten bei 22 % der Patientinnen und Patienten auf, waren sämtlich vom Schweregrad 1–2 und führten nicht zum Therapieabbruch. Damit ist diese Nebenwirkung seltener als unter der Kombination Dabrafenib + Trametinib [1]. Neue Verträglichkeitssignale, die nicht bereits von der Kombinationstherapie beim Melanom bekannt sind, wurden nicht dokumentiert [1]. Fazit Beim fortgeschrittenen BRAF-V600E-mutierten NSCLC besteht weiterhin therapeutischer Bedarf; die Ergebnisse zur Chemo- und Immuntherapie sind nicht zufriedenstellend [7, 8]. Die Phase-II-Studie PHAROS ist die erste Untersuchung mit Encorafenib + Binimetinib beim fortgeschrittenen BRAF-V600E-mutierten NSCLC [1]. Auf die Kombinationstherapie mit dem BRAF- und MEK-Inhibitor in der Erstlinie sprachen 75 % der nicht vorbehandelten Patientinnen und Patienten langanhaltend an [1]. Bei vorbehandelten Patientinnen und Patienten wurde eine ORR von 46 % erreicht. Die Kombination Encorafenib + Binimetinib hat ein akzeptables Verträglichkeitsprofil, wie es bereits aus der Anwendung beim Melanom bekannt ist. Zusammenfassend zeigte die Kombinationstherapie mit Encorafenib + Binimetinib einen klinisch relevanten Benefit. Literatur Riely GJ et al., J Clin Oncol 2023, 41:3700–3711 https://gco.iarc.who.int/media/globocan/factsheets/cancers/15-trachea-bronchus-and-lung-factsheet.pdf (letzter Zugriff: 15.08.2024) Onkopedia-Leitlinie „Lungenkarzinom, nicht-kleinzellig (NSCLC)“, https://www.onkopedia.com/de/onkopedia/guidelines/lungenkarzinom-nicht-kleinzellig-nsclc/@@guideline/html/index.html (letzter Zugriff: 04.09.2024) https://nngm.de/patienten/treibermutationen (letzter Zugriff:15.08.2024) Tan AC et al., J Clin Oncol 2022, 40:611–625 Kästner A et al., Lancet Reg Health Eur 2024, 36:100788 Yan N et al., Front Oncol 2022, 12:863043 Planchard D et al., NPJ Precis Oncol 2024, 8:90 Schadendorf D et al., Eur J Cancer 2024, 204:114073 Fachinformation Braftovi®, Pierre Fabre Médicament, https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/braftovi (letzter Zugriff: 29.08.2024) Fachinformation Mektovi®, Pierre Fabre Médicament, https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/mektovi (letzter Zugriff: 29.08.2024) Der Pflichttext zu Braftovi® ist abrufbar über den Link: https://qrco.de/Pflichttext_BRAFTOVI Der Pflichttext zu Mektovi® ist abrufbar über den Link: https://qrco.de/Pflichttext_MEKTOVI Impressum „Fortgeschrittenes BRAF-V600E-mutiertes NSCLC: Langanhaltendes Ansprechen mit neuer zielgerichteter Therapie“ Literaturarbeit Bericht: Dr. Katharina Arnheim, Freiburg im Breisgau Artikel gedruckt in: Die Onkologie 10/2024 Mit freundlicher Unterstützung der Pierre Fabre Pharma GmbH, Freiburg im Breisgau Corporate Publishing (verantwortl. i. S. v. § 55 Abs. 2 RStV): Ulrike Hafner, Tiergartenstraße 17, 69121 Heidelberg Redaktion: Julia Guldan Springer Medizin Verlag GmbH Heidelberger Platz 3 14197 Berlin Tel: 0800 7780 777 (kostenfrei) | +49 (0) 30 827 875 566 Fax: +49 (0) 30 827 875 570 E-Mail: kundenservice@springermedizin.de Die Springer Medizin Verlag GmbH ist Teil der Fachverlagsgruppe Springer Nature Geschäftsführung: Fabian Kaufmann, Dr. Cécile Mack, Dr. Hendrik Pugge Handelsregister Amtsgericht Berlin-Charlottenburg HRB 167094 B Umsatzsteueridentifikationsnummer: DE 230026696 © Springer Medizin Verlag GmbH Die Wiedergabe von Gebrauchsnamen, Handelsnamen, Warenbezeichnungen usw. berechtigt auch ohne besondere Kennzeichnung nicht zu der Annahme, dass solche Namen im Sinne der Warenzeichen- und Markenschutz-Gesetzgebung als frei zu betrachten wären und daher von jedermann benutzt werden dürfen. Für Angaben über Dosierungsanweisungen und Applikationsformen kann vom Verlag keine Gewähr übernommen werden. Derartige Angaben müssen vom jeweiligen Anwender im Einzelfall anhand anderer Literaturstellen auf ihre Richtigkeit überprüft werden. PDF-Download: Fortgeschrittenes BRAF-V600E-mutiertes NSCLC: Langanhaltendes Ansprechen mit neuer zielgerichteter Therapie

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