Effektive Senkung des Risikos für Hirnmetastasen bei EGFR-mutiertem NSCLC

Bei Erkrankten mit EGFR (epidermaler Wachstumsfaktorrezeptor)-mutiertem nicht kleinzelligem Lungenkarzinom (EGFRm NSCLC) besteht ein doppelt so hohes Risiko für Hirnmetastasen wie bei Betroffenen mit EGFR-Wildtyp [1]. Obwohl Hirnmetastasen häufig auftreten, sind die Behandlungsmöglichkeiten eingeschränkt, sodass die geschätzte Lebenserwartung meist unter einem Jahr liegt [2]. Mit Osimertinib konnte in der ADAURA-Studie das Risiko für ein Rezidiv im Zentralnervensystem (ZNS) oder Tod bei Erkrankten mit frühem (Stadien II–IIIA) EGFR-mutiertem NSCLC (Ex19del oder L858R) um 76% reduziert werden [3]. Bei 10–25% der an NSCLC Erkrankten werden bereits bei Diagnosestellung Hirnmetastasen festgestellt. Im Verlauf der Erkrankung entwickeln sich Hirnmetastasen bei etwa der Hälfte der Erkrankten [4]. Mit den Hirnmetastasen ist eine bedeutsame Verschlechterung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität assoziiert [5]. Aufgrund der Blut-Hirn-Schranke wird mit vielen der EGFR-gerichteten Tyrosinkinsaseinhibitoren (TKI) keine ausreichende Konzentration des Wirkstoffs im ZNS erreicht, sodass Hirnmetastasen von der Therapie häufig nicht erreicht werden [6]. Für Osimertinib (Tagrisso®), einen TKI der dritten Generation, belegten präklinische Studien und eine Positronenemissionstomografie-Analyse an gesunden Probanden, dass die Blut-Hirn-Schranke effektiv überwunden werden kann [6–8]. Osimertinib in der Adjuvanz Die Ergebnisse der Phase-III-Studie ADAURA belegen einen deutlichen Nutzen der adjuvanten Gabe von Osimertinib im Vergleich zu Pacebo bei EGFRm NSCLC in den Stadien IB–IIIA [3, 9]. Insgesamt erhielten 682 Patientinnen und Patienten nach kompletter Tumorresektion über die Dauer von drei Jahren täglich 80 mg Osimertinib oder Placebo. Primärer Endpunkt war das krankheitsfreie Überleben (DFS) in den Stadien II–IIIA. Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 44,2 Monaten wurden für Osimertinib aktualisierte Ergebnisse veröffentlicht [3]: Bei Erkrankten in den Stadien II–IIIA wurde das Risiko für ein ZNS-Rezidiv oder Tod mit der Osimertinib-Gabe versus Placebo um 76% reduziert (Hazard Ratio [HR] 0,24; 95%-Konfidenzintervall [KI] 0,14–0,42; Abb. 1). Nach 48 Monaten lebten noch 90% (95%-KI 85–94) der Betroffenen im Osimertinib-Arm versus 75% (95%-KI 67–81) im Placebo-Arm ohne ZNS-Rezidiv [3]. Insgesamt erlitten 63 Erkrankte in den Stadien II–IIIA ein ZNS-DFS-Ereignis, 9,4% im Osimertinib- versus 17,3% im Placebo-Arm. Um ein ZNS-Rezidiv handelte es sich bei 8% (versus 14%) [3]. Abb. 1: ADAURA-Studie: ZNS-DFS bei Erkrankten im Stadium II-IIIA unter adjuvanter Osimertinib- versus Placebo-Gabe (modifiziert nach [3]) Springer Medizin Verlag GmbH × Ergebnisse zur ZNS-Effektivität im palliativen Bereich In der Phase-III-Studie FLAURA wurde auch für die palliative Situation ein deutlicher Effekt der Osimertinib-Therapie auf ZNS-Metastasen nachgewiesen [10]. In der Studie erhielten 556 Patientinnen und Patienten mit fortgeschrittenem EGFRm NSCLC in der ersten Therapielinie randomisiert Osimertinib oder einen Standard-TKI. Primärer Endpunkt war das progressionsfreie Überleben (PFS) [11]. Bei 200 Personen wurde bei Studieneinschluss eine ZNS-Bildgebung durchgeführt. Bei 61 bzw. 67 von ihnen waren Hirnläsionen nachweisbar. Bei vorliegenden Hirnmetastasen zu Therapiebeginn lag die Risikoreduktion für einen ZNS-Progress oder Tod der Betroffenen bei 52% im Vergleich von Osimertinib mit Erlotinib oder Gefitinib (HR 0,48; 95%-KI 0,26–0,86; pnominal=0,014; Abb. 2). Mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 12,4 Monaten für Osimertinib und 7,0 Monaten für den Kontrollarm traten bei 12% versus 30% der Betroffenen neue ZNS-Läsionen auf [10]. Bezüglich der gesamten Studienpopulation wurde das Risiko für Progression oder Tod unter Osimertinib versus Erlotinib oder Gefitinib um 54% reduziert (HR 0,46; 95%-KI 0,37–0,57; p<0,001) [11]. In der Gruppe der Betroffenen ohne bekannte oder behandelte Hirnmetastasen bei Studieneintritt (n=226 versus 214) wurde ein ZNS-Progress bei 3% versus 7% beobachtet [11]. Abb. 2: FLAURA-Studie: ZNS-PFS unter Therapie mit Osimertinib versus Erlotinib oder Gefitinib (modifiziert nach [10]) Springer Medizin Verlag GmbH × Einsatz von Osimertinib in frühen (IB–IIIA) und fortgeschrittenen Stadien Die erste Therapieentscheidung kann für die Behandlung des NSCLC entscheidend sein, darum wird der Grundsatz verfolgt, die effektivsten Medikamente zuerst einzusetzen. Die Ergebnisse der Studien ADAURA und FLAURA zeigen den vorteilhaften Nutzen von Osimertinib sowohl in der adjuvanten Situation als auch in der Erstlinientherapie bei fortgeschrittener Erkrankung [3, 9–13]. Das Gesamtüberleben (OS) war in diesen Studien unter Osimertinib gegenüber der Kontrollmedikation verlängert. Mit der adjuvanten Gabe konnte das Risiko zu versterben bei einer Nachbeobachtungszeit von median 61,5 Monaten gegenüber Placebo halbiert werden (HR 0,49; 95%-KI 0,34–0,70; p<0,001) [12]. Nach fünf Jahren lebten 88% (95%-KI 83–91) der Betroffenen (Stadien IB–IIIA) unter Osimertinib versus 78% (95%-KI 73–82) im Placebo-Arm. In der palliativen Situation wurde das OS im Median von 31,8 Monaten unter Erlotinib/Gefitinib auf 38,6 Monate unter Osimertinib klinisch relevant verlängert (HR 0,80; 95,05%-KI 0,64–1,00; p=0,046). Nach drei Jahren befanden sich noch 28% der Betroffenen unter der Erstlinientherapie mit Osimertinib gegenüber nur 9% unter Erlotinib/Gefitinib [13]. Als sekundärer Endpunkt wurde in der ADAURA-Studie das DFS über die Tumorstadien IB–IIIA ausgewertet [3, 9]. Mit einem Median von 65,8 Monaten unter Osimertinib versus 28,1 Monaten im Placebo-Arm wurde das DFS durch die experimentelle Studienmedikation mehr als verdoppelt. Das Risiko für einen Krankheitsrückfall oder Tod konnte unter Osimertinib für die gesamte Studienpopulation um 73% im Vergleich zu Placebo reduziert werden (HR 0,27; 95%-KI 0,21–0,34) [3]. Subgruppenanalysen der ADAURA-Studie bestätigten den DFS-Vorteil unter der adjuvanten Osimertinib-Therapie [3]. Die Überlegenheit von Osimertinib versus Placebo wurde sowohl für Erkrankte beobachtet, die zuvor adjuvant mit einer Chemotherapie behandelt worden waren, als auch für Erkrankte, die keine adjuvante Chemotherapie erhalten hatten [3]. In der fortgeschrittenen/palliativen Situation lag der Median bezüglich des PFS unter Osimertinib in der ersten Therapielinie bei 18,9 Monaten versus 10,2 Monaten unter der aktiven Kontrolle [11]. Damit wurde in der FLAURA-Studie ein bisher nicht erreichter PFS-Vorteil gegenüber den Standard-EGFR-TKI Erlotinib und Gefitinib gezeigt [11]. Fazit für die Praxis Osimertinib ist ein Standard für die Behandlung des EGFR-mutierten (Ex19del oder L858R) NSCLC sowohl der R0-resezierten Erkrankung in den Stadien IB–IIIA als auch im lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Setting mit aktivierender EGFR-Mutation. Die Effektivität der Osimertinib-Gabe wurde in den Studien ADAURA und FLAURA für diverse Subgruppen gezeigt, insbesondere für Erkrankte mit Hirnmetastasen. Literatur Li L et al., J Thorac Dis 2017, 9:2510–2520 Lowery FJ, Yu D, Biochim Biophys Acta Rev Cancer 2017, 1867:49–57 Herbst RS et al., J Clin Oncol 2023, 41:1830–1840 Reinmuth N, Würschmidt F, Im Focus Onkologie 2018, 21:54–62 Walker MS et al., Clin Lung Cancer 2018, 19:139–147 Colclough N et al., Clin Cancer Res 2021, 27:189–201 Ballard P et al., Clin Cancer Res 2016, 22:5130–5140 Varrone A et al., J Cereb Blood Flow Metab 2020, 40:799–807 Wu YL et al., Lancet Oncol 2017, 18:1454–1466 Reungwetwattana T et al., J Clin Oncol 2018, 36:3290–3297 Soria JC et al., N Engl J Med 2018, 378:113–125 Tsuboi M et al., N Engl J Med 2023, 389:137–147 Ramalingam SS et al., N Engl J Med 2020, 382:41–50 TAGRISSO® 40 mg und TAGRISSO® 80 mg Filmtabletten Wirkstoff: Osimertinib. Verschreibungspflichtig. Zusammensetzung: TAGRISSO® 40 mg: Jede Tablette enthält 40 mg Osimertinib (als Mesilat). TAGRISSO® 80 mg: Jede Tablette enthält 80 mg Osimertinib (als Mesilat). Sonstige Bestandteile: Tablettenkern: Mannitol (Ph.Eur.), Mikrokristalline Cellulose, Hyprolose (5,0–16,0%) (E463), Natriumstearylfumarat (Ph.Eur.). Filmüberzug: Poly(vinylalkohol), Titandioxid (E171), Macrogol (3350), Talkum, Eisen(III)-hydroxid-oxid × H2O (E172), Eisen(III)-oxid (E172), Eisen(II,III)-oxid (E172). Anwendungsgebiet: TAGRISSO® ist als Monotherapie angezeigt zur: • adjuvanten Behandlung nach vollständiger Tumorresektion bei erwachsenen Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC) im Stadium IB–IIIA, deren Tumoren Mutationen des epidermalen Wachstumsfaktor Rezeptors (Epidermal Growth Factor Receptor, EGFR) als Deletion im Exon 19 oder Substitutionsmutation im Exon 21 (L858R) aufweisen. • Erstlinientherapie von erwachsenen Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem NSCLC mit aktivierenden EGFR-Mutationen. • Behandlung von erwachsenen Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem EGFR-T790M-mutationspositivem NSCLC. Gegenanzeigen: Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile. Johanniskraut darf nicht zusammen mit TAGRISSO® angewendet werden. Nebenwirkungen: Sehr häufig: Verminderter Appetit, Diarrhö, Stomatitis, Hautausschlag, Paronychie, trockene Haut, Pruritus, verminderte Leukozytenzahl, verminderte Lymphozytenzahl, verminderte Thrombozytenzahl, verminderte Neutrophilenzahl. Häufig: Epistaxis, Interstitielle Lungenerkrankung, Alopezie, Urtikaria, Palmar-plantares Erythrodysästhesie-Syndrom, erhöhte Blutkreatininwerte, Erhöhung der Kreatinphosphokinase im Blut, verringerte linksventrikuläre Ejektionsfraktion. Gelegentlich: Keratitis, Herzinsuffizienz, Hyperpigmentierung der Haut, Erythema multiforme, kutane Vaskulitis, QTc-Intervall-Verlängerung. Selten: Aplastische Anämie, Stevens-Johnson-Syndrom, Myositis. Nicht bekannt: Toxische epidermale Nekrolyse. Weitere Hinweise: siehe Fachinformation. Pharmazeutischer Unternehmer: AstraZeneca GmbH, Friesenweg 26, 22763 Hamburg, E-Mail: azinfo@astrazeneca.com, www.astrazeneca.de, Servicehotline für Produktanfragen: 0800 22 88 660. Stand: Februar 2024. DE-68156/2024 Impressum „Nicht kleinzelliges Lungenkarzinom (NSCLC): Effektive Senkung des Risikos für Hirnmetastasen bei EGFR-mutiertem NSCLC“, Literaturarbeit Bericht: Dr. Ine Schmale, Westerburg Artikel gedruckt in PneumoNews, Band 16, Heft 2 Mit freundlicher Unterstützung der AstraZeneca GmbH, Hamburg Corporate Publishing (verantwortl. i. S. v. § 55 Abs. 2 RStV): Ulrike Hafner, Tiergartenstraße 17, 69121 Heidelberg Redaktion: Dr. Martin Zeeb Springer Medizin Verlag GmbH Heidelberger Platz 3 14197 Berlin Tel: 0800 7780 777 (kostenfrei) | +49 (0) 30 827 875 566 Fax: +49 (0) 30 827 875 570 E-Mail: kundenservice@springermedizin.de Die Springer Medizin Verlag GmbH ist Teil der Fachverlagsgruppe Springer Nature Geschäftsführung: Fabian Kaufmann, Dr. Cécile Mack, Dr. Hendrik Pugge Handelsregister Amtsgericht Berlin-Charlottenburg HRB 167094 B Umsatzsteueridentifikationsnummer: DE 230026696 © Springer Medizin Verlag GmbH Die Wiedergabe von Gebrauchsnamen, Handelsnamen, Warenbezeichnungen usw. berechtigt auch ohne besondere Kennzeichnung nicht zu der Annahme, dass solche Namen im Sinne der Warenzeichen- und Markenschutz-Gesetzgebung als frei zu betrachten wären und daher von jedermann benutzt werden dürfen. Für Angaben über Dosierungsanweisungen und Applikationsformen kann vom Verlag keine Gewähr übernommen werden. Derartige Angaben müssen vom jeweiligen Anwender im Einzelfall anhand anderer Literaturstellen auf ihre Richtigkeit überprüft werden. PDF-Download: Nicht kleinzelliges Lungenkarzinom (NSCLC) - Effektive Senkung des Risikos für Hirnmetastasen bei EGFR-mutiertem NSCLC

Springer Medizin

Bitte loggen Sie sich ein, um Zugang zu diesem Inhalt zu erhalten

Weiterführende Themen