Antikörper-Wirkstoff-Konjugate Fortschritte bei allen Komponenten

Antikörper-Wirkstoff-Konjugate (ADC) kommen bereits seit Jahrzehnten zum Einsatz, die Technologie hat sich seitdem jedoch wesentlich verbessert. Wie ADC funktionieren und wie sie sich voneinander unterscheiden, ist Teil ihrer Erfolgsgeschichte. Bereits im Jahr 2000 wurde mit Gemtuzumab Ozogamicin das erste ADC für die Therapie der akuten myeloischen Leukämie (AML) zugelassen [1]. Bei den soliden Tumoren kam es im Jahr 2013 zur ersten Zulassung eines ADC: Trastuzumab Emtansin (T-DM1) ist heute ein Therapiestandard beim HER2-positiven Mammakarzinom [2]. In den letzten zehn Jahren wurde die Entwicklung der ADC kontinuierlich weitergeführt. Insbesondere die verbesserte Linker-Technologie führte zu einem breiten Einsatz der ADC auch bei den soliden Tumoren. Trastuzumab deruxtecan (T-DXd; Enhertu®) ist beispielsweise das erste ADC, das für die Behandlung beim Mammakarzinom, Magenkarzinom und auch beim nicht kleinzelligen Lungenkarzinom (NSCLC) indiziert ist. T-DXd ist u.a. als Monotherapie ab der zweiten Therapielinie des NSCLC mit aktivierender HER2(ERBB2)-Mutation zugelassen [3]. Aufbau und Wirkprinzip der ADC ADC bestehen aus einem monoklonalen Antikörper und einem zytotoxischen Wirkstoff, der sogenannten Payload. Verbunden sind Antikörper und Payload mittels eines Linkers. In ihren drei Bestandteilen können sich die ADC unterscheiden, was wichtige Implikationen hinsichtlich ihrer Wirkungen hat. Das Grundprinzip der Wirkung von ADC beruht auf der Bindung des Antikörpers an die Tumorzelle, der Internalisierung des Konjugats in die Zelle und der Freisetzung des Zytostatikums durch Spaltung des Linkers [4]. Auf der Zelloberfläche der Tumorzelle befindet sich das Antigen, an das der Antikörper als Zielstruktur bindet. Nach Bindung an das Antigen wird dieses mit dem gesamten ADC in die Tumorzelle internalisiert. Die Payload wird in der Tumorzelle freigesetzt und führt den Zelltod herbei. Durch eine stabile Bindung der Payload an den Antikörper wird die systemische Exposition auf dem Weg zur Tumorzelle minimiert. Es können dadurch Zytostatika verwendet werden, die aufgrund zu hoher Toxizität als Chemotherapie nicht hätten appliziert werden können (Abb. 1) [4–10]. Abb. 1: Wirkmechanismus eines Antikörper-Wirkstoff-Konjugats (ADC) am Beispiel von Trastuzumab deruxtecan (modifiziert nach [10]; original licensed under CC BY 4.0; https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/) Springer Medizin Verlag GmbH Unterschiede von Komponenten Durch den Antikörper wird die Zielstruktur des ADC bestimmt. Zielstrukturen sollten in hoher Expression auf den Tumorzellen, aber wenig oder gar nicht auf gesunden Gewebezellen exprimiert werden. Dies sind beispielsweise HER2, TROP2 oder CEACAM5 [5]. Die Antikörper dienen dabei nicht nur als Vehikel, sondern können ihre Wirkung verstärken, indem sie beispielsweise über eine immunologische Effektorfunktion Immunzellen rekrutieren. Durch die zytotoxische Payload wird der Wirkmechanismus innerhalb der Zielzellen vorgegeben, beispielsweise die Verhinderung der Mikrotubulipolymerisation, die Topoisomerase-I-Inhibition oder die DNA-Interkalation [6]. Auch die Anzahl der Payload-Moleküle differiert zwischen den unterschiedlichen ADC. Dies wird als Drug-to-Antibody-Ratio (DAR) angegeben. Je höher die DAR, desto mehr zytotoxische Moleküle sind an einen Antikörper gebunden. Beispielsweise beträgt die DAR für das ADC der zweiten Generation T-DM1 etwa 3,5 und für das Drittgenerations-ADC T-DXd 6–8 [6]. Die Höhe der DAR ist jedoch limitiert, da ein Kompromiss zwischen Wirksamkeit und Toxizität gefunden werden muss [7]. Linker-Eigenschaften Die Verträglichkeit einer ADC-Therapie und die zielgerichtete Freisetzung der Payload hängt u.a. vom Linker ab [8]. Wichtig bei der Linker-Entwicklung ist die Plasmastabilität. Ist der Linker nicht spaltbar, muss der Antikörper allerdings mittels enzymatischer Hydrolyse abgebaut werden, um den Linker-Payload-Komplex freizusetzen. Einfacher ist es mit einem spaltbaren Linker, bei dem die Payload nach der Spaltung vom Antikörper frei in der Zelle zirkulieren kann. Es wird grundsätzlich zwischen zwei Klassen der spaltbaren Linker unterschieden: den chemisch spaltbaren Linkern und den enzymatisch spaltbaren Linkern. Chemisch spaltbare Linker sind beispielsweise pH-sensitiv. Daher werden sie normalerweise erst in Lysosomen und Endosomen der Zielzellen hydrolytisch gespalten. Da die Hydrolyse allerdings in geringem Umfang auch im Blutplasma stattfindet, kann dies zu einer reduzierten Effektivität und erhöhten Toxizität führen. Die enzymatisch spaltbaren Peptid-Linker werden hingegen durch hydrolytische Proteasen im Lysosom gespalten. Die Proteasen werden in Tumorzellen überexprimiert und erreichen nur in einem sauren Milieu eine hohe Aktivität. Im Blutplasma wird die Stabilität der ADC durch Protease-Inhibitoren noch erhöht [11]. Bystander-Antitumor-Effekt Ein weiterer Wirkmechanismus, der die Wirksamkeit eines ADC erhöhen kann, ist der sogenannte Bystander-Antitumor-Effekt [9]. Mit einem spaltbaren Linker und einer membranpermeablen Payload kann das Zytostatikum in das umliegende Zellgewebe diffundieren und damit auch Tumorzellen in der Mikroumgebung der angegriffenen Tumorzelle penetrieren und zerstören. So können auch benachbarte Tumorzellen unabhängig von deren Antigen-Expression eliminiert werden. Fazit und Ausblick ADC unterliegen einem kontinuierlichen Entwicklungsprozess, der alle drei Komponenten, Antikörper, Payload und Linker, betrifft. Dadurch werden mit neuen ADC die verbesserte Wirksamkeit und Verträglichkeit im Vergleich zu älteren ADC erreicht. Die fortschreitende Verbesserung könnte dazu führen, dass Chemotherapien nach und nach durch effektivere und verträglichere ADC ersetzt werden. Einerseits wird damit die personalisierte Krebstherapie vorangetrieben, andererseits können auch spezifische Strukturen für alle Tumorzellen identifiziert werden. So werden beispielsweise für die Behandlung des NSCLC zukünftig weitere Zulassungen von ADC mit unterschiedlichen Zielstrukturen wie TROP2, HER3, CEACAM5, c-MET und B7-H3 erwartet [12]. Dabei wird voraussichtlich nicht für alle ADC eine Biomarkertestung notwendig sein, wie es bei T-DXd bzw. der HER2(ERBB2)-Mutation der Fall ist. So ist beispielsweise für TROP2-gerichtete ADC zunächst nicht von der Notwendigkeit einer Testung auszugehen, da TROP2 von der großen Mehrheit der Adenokarzinome exprimiert wird [13,14]. Gen-/ Proteinnamen: B7-H3: B7 homolog 3; CEACAM5: carcinoembryonic antigen-related cell adhesion molecule 5; c-MET: hepatocyte growth factor receptor; HER2: humaner epidermaler Wachstumsfaktor-Rezeptor 2; HER3: humaner epidermaler Wachstumsfaktor-Rezeptor 3; TROP2: trophoblast cell-surface antigen 2; VEGF: vascular endothelial growth factor Literatur Fachinformation Mylotarg®, Stand: November 2023 Fachinformation Kadcyla®, Stand: März 2023 Fachinformation Enhertu®, Stand: Januar 2024 Fu Z et al., Signal Transduct Target Ther 2022, 7:93 Beck A et al., Nat Rev Drug Discov 2017, 16:315–337 Diaz-Rodriguez E et al., Cancers (Basel) 2021, 14:154 Okajima D et al., Mol Cancer Ther 2021, 20:2329–2340 Su Z et al., Acta Pharm Sin B 2021, 11:3889–3907 Ogitani Y et al., Cancer Sci 2016, 107:1039–1046 Shitara K et al., Gastric Cancer 2021, 24:780–789 Zhiwen Fu et al., Signal Transduct Target Ther 2022, 7:93 Reuss JE et al., Clin Adv Hematol Oncol 2024, 22:217–226 Mito R et al., Pathol Int 2020, 70:287–294 Inamura K et al., Oncotarget 2017, 8:28725–28735 ▼ Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung. Bitte melden Sie jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das Bundesinstitut für Impfstoffe und biomedizinische Arzneimittel, Paul-Ehrlich-Institut, Paul-Ehrlich-Straße 51 - 59, 63225 Langen, Website: www.pei.de. Enhertu 100 mg Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung. Zusammensetzung: Wirkstoff: 100 mg Trastuzumab deruxtecan. Sonst. Bestandteile: L-Histidin, L-Histidinhydrochlorid-Monohydrat, Saccharose, Polysorbat 80. Anwendungsgebiete: Als Monotherapie zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit inoperablem oder metastasiertem HER2-positivem Brustkrebs, die mindestens eine gegen HER2 gerichtete Vorbehandlung erhalten haben. Als Monotherapie zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit inoperablem oder metastasiertem HER2-low Brustkrebs, die bereits eine Chemotherapie in der metastasierten Situation erhalten haben oder bei denen während oder innerhalb von 6 Monaten nach Beendigung der adjuvanten Chemotherapie ein Rezidiv aufgetreten ist. Als Monotherapie zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit fortgeschrittenem HER2-positivem Adenokarzinom des Magens oder des gastroösophagealen Übergangs (GEJ), die bereits ein vorhergehendes Trastuzumab-basiertes Therapieschema erhalten haben. Als Monotherapie zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit fortgeschrittenem NSCLC, deren Tumoren eine aktivierende HER2(ERBB2)-Mutation aufweisen und die nach einer platinbasierten Chemotherapie mit oder ohne Immuntherapie eine systemische Therapie benötigen. Gegenanzeigen: Überempfindlichkeit gegen Trastuzumab deruxtecan oder einen der sonstigen Bestandteile. Nebenwirkungen: Brustkrebs/ Lungenkrebs (5,4 mg/kg) Sehr häufig: Infektion der oberen Atemwege, Anämie, Neutropenie, Thrombozytopenie, Leukopenie, Lymphopenie, Hypokaliämie, verminderter Appetit, Kopfschmerz, Schwindelgefühl, Interstitielle Lungenerkrankung, Dyspnoe, Husten, Epistaxis, Übelkeit, Erbrechen, Obstipation, Diarrhoe, Abdominalschmerz, Stomatitis, Dyspepsie, Transaminasen erhöht, Alopezie, Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems, Fatigue, Fieber, verminderte Ejektionsfraktion, reduziertes Gewicht. Häufig: Pneumonie, Dehydratation, Dysgeusie, trockenes Auge, verschwommenes Sehen, abdominale Distension, Gastritis, Flatulenz, Ausschlag, Pruritus, Hauthyperpigmentierung, peripheres Ödem, im Blut erhöht: alkalische Phosphatase, Bilirubin und Kreatinin, infusionsbedingte Reaktionen. Gelegentlich: Febrile Neutropenie. Magenkrebs (6,4 mg/kg) Sehr häufig: Pneumonie, Infektion der oberen Atemwege, Anämie, Neutropenie, Thrombozytopenie, Leukopenie, Lymphopenie, Hypokaliämie, verminderter Appetit, Kopfschmerz, Dysgeusie, Interstitielle Lungenerkrankung, Dyspnoe, Husten, Übelkeit, Erbrechen, Diarrhoe, Obstipation, Abdominalschmerz, Stomatitis, Transaminasen erhöht, Alopezie, Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems, Fatigue, Fieber, peripheres Ödem, verminderte Ejektionsfraktion, reduziertes Gewicht. Häufig: Febrile Neutropenie, Dehydratation, Schwindelgefühl, trockenes Auge, verschwommenes Sehen, Epistaxis, Dyspepsie, abdominale Distension, Gastritis, Flatulenz, Ausschlag, Pruritus, Hauthyperpigmentierung, im Blut erhöht: alkalische Phosphatase, Bilirubin und Kreatinin, infusionsbedingte Reaktionen. Weitere Hinweise: Zytotoxisch. Enhertu darf nicht durch Trastuzumab oder Trastuzumab emtansin ersetzt werden. Im Kühlschrank lagern. Nicht einfrieren. Verschreibungspflichtig. Pharmazeutischer Unternehmer: Daiichi Sankyo Europe GmbH, Zielstattstraße 48, 81379 München, Deutschland. Mitvertrieb in Deutschland: Daiichi Sankyo Deutschland GmbH; Tel.: +49 (0)89 78080. Stand der Information: Oktober 2023. Impressum „Antikörper-Wirkstoff-Konjugate – Fortschritte bei allen Komponenten“, Literaturarbeit Bericht: Dr. Ine Schmale, Westerburg Report in „InFo Hämatologie + Onkologie“, Band 27, Heft 12, Dezember 2024 Mit freundlicher Unterstützung der AstraZeneca GmbH, Hamburg, und der Daiichi Sankyo Deutschland GmbH, München Corporate Publishing (verantwortl. i. S. v. § 18 Abs. 2 MStV): Ulrike Hafner, Europaplatz 3, 69115 Heidelberg Redaktion: Dr. Anne Kathrin Steeb Springer Medizin Verlag GmbH Heidelberger Platz 3 14197 Berlin Tel: 0800 7780 777 (kostenfrei) | +49 (0) 30 827 875 566 Fax: +49 (0) 30 827 875 570 E-Mail: kundenservice@springermedizin.de Die Springer Medizin Verlag GmbH ist Teil der Fachverlagsgruppe Springer Nature Geschäftsführung: Fabian Kaufmann, Dr. Cécile Mack, Dr. Hendrik Pugge Handelsregister Amtsgericht Berlin-Charlottenburg HRB 167094 B Umsatzsteueridentifikationsnummer: DE 230026696 © Springer Medizin Verlag GmbH Die Wiedergabe von Gebrauchsnamen, Handelsnamen, Warenbezeichnungen usw. berechtigt auch ohne besondere Kennzeichnung nicht zu der Annahme, dass solche Namen im Sinne der Warenzeichen- und Markenschutz-Gesetzgebung als frei zu betrachten wären und daher von jedermann benutzt werden dürfen. Für Angaben über Dosierungsanweisungen und Applikationsformen kann vom Verlag keine Gewähr übernommen werden. Derartige Angaben müssen vom jeweiligen Anwender im Einzelfall anhand anderer Literaturstellen auf ihre Richtigkeit überprüft werden. PDF-Download: Antikörper-Wirkstoff-Konjugate - Fortschritte bei allen Komponenten

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