Nicht kleinzelliges Lungenkarzinom Antikörper-Wirkstoff-Konjugate in der Therapie des nicht kleinzelligen Lungenkarzinoms

Die Wirkstoffklasse der Antikörper-Wirkstoff-Konjugate (ADC) ist in der Hämatologie und beim Mammakarzinom bereits bekannt und etabliert. Beim metastasierten nicht kleinzelligen Lungenkarzinom (mNSCLC) ist mit Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) das erste ADC für eine Gruppe von Patientinnen und Patienten zugelassen worden. Für Erkrankte mit mNSCLC stehen in späteren Behandlungslinien nur begrenzte Therapieoptionen zur Verfügung. Nach zielgerichteten Therapien, Immun-Checkpoint-Inhibitoren (ICI) und platinhaltiger Chemotherapie bleibt entsprechend der Onkopedia-Leitlinie beispielsweise Docetaxel mit oder ohne VEGF-Inhibitoren als Therapieoption [1]. Neuartige Wirkmechanismen, darunter die ADC, sind eine bedeutende Ergänzung der Therapielandschaft. Es bleibt zu erwarten, dass sie in naher Zukunft auch beim NSCLC Therapielücken füllen werden. T-DXd ist Vorreiter beim mNSCLC Durch den Einsatz zielgerichteter Therapien und ICI sowie Kombinationen mit Chemotherapieregimen konnte die Prognose von mNSCLC-Erkrankten in den letzten Jahren deutlich verbessert werden. Insbesondere Tumoren mit adressierbaren molekularen Ausprägungen können mit effektiven Erst- und Zweitlinientherapien behandelt werden. Dennoch sind die Überlebensraten von Betroffenen weiterhin zu niedrig. Daher besteht ein hoher medizinischer Bedarf an weiteren neuartigen und effektiven Wirksubstanzen, vor allem in späten Therapielinien. ADC sind in der Behandlung von Patientinnen und Patienten mit Tumorentitäten wie dem Mammakarzinom bereits fest etabliert. Für die Therapie beim mNSCLC hat T-DXd (Enhertu®) als erster ADC im Oktober 2023 die Zulassung erhalten [2]. T-DXd ist als Monotherapie indiziert für Erwachsene, deren Tumoren eine aktivierende HER2 (ERBB2)-Mutation aufweisen und die nach einer platinbasierten Chemotherapie mit oder ohne Immuntherapie eine Systemtherapie benötigen. Damit kann T-DXd bereits eine kleine Therapielücke füllen und wird für diese Patientengruppe in der Onkopedia-Leitlinie empfohlen [1]. Die europäische Zulassung und die Onkopedia-Empfehlung basieren auf den Ergebnissen der Phase-II-Studie DESTINY-Lung02 [3]. T-DXd wurde in zwei Dosierungen bei 152 Patientinnen und Patienten geprüft [3]. Die empfohlene Dosis von 5,4mg/kg Körpergewicht erhielten 102 Erkrankte. Mit einer Ansprechrate von 50% (95%-Konfidenzintervall [KI] 39,9; 60,1) und einer medianen Dauer des Ansprechens von 12,6 Monaten (95%-KI 6,4; nicht erreicht [NE]) wurde eine vielversprechende Wirksamkeit von T-DXd nachgewiesen. Mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 15,8 Monaten lag das mediane progressionsfreie Überleben (mPFS) bei 10,0 Monaten (95%-KI 7,7; 15,2) und das mediane Gesamtüberleben (mOS) bei 19,0 Monaten (95%-KI 14,7; NE) [4]. Da die aktivierende HER2 (ERBB2)-Mutation Voraussetzung für die Behandlung mit T-DXd ist, muss eine Testung durchgeführt werden. Etwa 2–4% aller NSCLC-Erkrankten mit einem Adenokarzinom weisen eine HER2-Mutation auf [5]. Neuartiger Wirkmechanismus ADC bestehen aus einem zielgerichteten monoklonalen Antikörper, an den mittels Linker ein zytotoxischer Wirkstoff gebunden ist. Durch den Antikörper wird das Zytostatikum, die sogenannte Payload, zur Tumorzelle geführt (Abb. 1) [6]. Wenn der Antikörper an das auf der Zelloberfläche befindliche Antigen bindet, findet eine Internalisierung in die Tumorzelle statt, in der die Payload freigesetzt wird und den Zelltod der Krebszelle herbeiführt. Durch diesen Mechanismus können Zytostatika verwendet werden, die aufgrund einer hohen Toxizität ansonsten nicht appliziert werden könnten. Abb. 1 Wirkmechanismus eines Antikörper-Wirkstoff-Konjugats (modifiziert nach [6]; original licensed under CC BY 4.0; https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/) Springer Medizin Verlag GmbH Bei T-DXd handelt es sich um einen HER2-gerichteten Antikörper (Trastuzumab), an den über einen plasmastabilen, spaltbaren Linker auf Tetrapeptidbasis eine Topoisomerase-I-Payload (DXd, Exatecan-Derivat) kovalent gebunden ist [2, 7]. An jedem Antikörpermolekül sind ca. acht DXd-Moleküle gebunden. Der Linker, der die Verbindung zwischen Antikörper und Payload ist, muss im richtigen Augenblick gespalten werden, um eine effektive Schädigung der Tumorzelle zu erreichen, aber eine systemische Exposition zu minimieren. Peptid-Linker zeichnen sich durch eine gute Plasmastabilität aus, was für die Verträglichkeit eine wichtige Rolle spielt. Über die Antikörperkomponente bindet T-DXd selektiv an den HER2-Rezeptor auf der Oberfläche einer Tumorzelle und wird mittels Endozytose mit dem Rezeptor in die Zelle aufgenommen [7, 8]. Dadurch gelangt die Payload DXd gezielt in die Tumorzelle. Im Lysosom der Tumorzelle wird der Linker proteolytisch gespalten und der Topoisomerase-1-Inhibitor freigesetzt. Der Topoisomerase-1-Inhibitor hemmt die Topoisomerase im Zellkern und beeinträchtigt die DNA-Synthese. Dies führt letztendlich zur Apoptose der Tumorzelle. Der Wirkstoff DXd wird freigesetzt und kann aufgrund seiner Membranpermeabilität unabhängig von einer HER2-Expression in benachbarte Zellen eindringen. Dies wird als Bystander-Antitumor-Effekt bezeichnet [9]. Unterschiede zwischen verschiedenen ADC bestehen aufgrund der Payload, der Art des Linkers und des gewählten Antikörpers. Auch wenn die Wirkweise von ADC sich prinzipiell nicht unterscheidet, tragen alle drei Bestandteile zur individuellen Wirksamkeit und Verträglichkeit des jeweiligen ADC bei. Weitere ADC in der Entwicklung ADC unterliegen einem kontinuierlichen Entwicklungs- und Innovationsprozess, der alle Komponenten betrifft. Dadurch wird eine bessere Wirksamkeit und Verträglichkeit von neueren ADC erreicht. Momentan werden, auch beim mNSCLC, Zulassungen von ADC mit den Zielstrukturen TROP2, HER3, CEACAM, c-MET, B7-H3 erwartet. Nicht für alle ADC ist dabei eine Biomarkertestung zu erwarten, wie es z. B. bei T-DXd bzw. der HER2 (ERBB2)-Mutation der Fall ist. Für TROP2-gerichtete ADC wird beispielsweise zunächst keine Testung erwartet, da TROP2 von der Mehrzahl der Adenokarzinome exprimiert wird [10, 11]. Neben neuen Zielstrukturen kann auch auf Erfahrungen zu Linker-Technologien und Payloads aus anderen Indikationen zurückgegriffen werden. So ist auch zu erwarten, dass DXd als effektive Plattform-Technologie für weitere Entwicklungen von ADC relevant sein wird. Wie herausfordernd es ist, beim fortgeschrittenen NSCLC in späteren Therapielinien Fortschritte zu erreichen, zeigen Negativstudien, wie z. B. mit dem Interleukin-1β-Inhibitor Canakinumab. Mit der Kombination von Canakinumab plus Docetaxel konnte in der doppelblinden, randomisierten CANOPY-2-Studie kein überlegenes Gesamtüberleben (OS; primärer Endpunkt) gegenüber Placebo plus Docetaxel erreicht werden (medianes OS: 10,6 Monate; 95%-KI 8,2; 12,4 vs. 11,3 Monate; 95%-KI 8,5; 13,8; Hazard Ratio 1,06; 95%-KI 0,76; 1,48; einseitiger p-Wert p=0,633) [12]. Auch mit dem CEACAM5-gerichteten ADC Tusamitanab ravtansin wurde in der Studie CARMEN-LC03 kein Vorteil gegenüber Docetaxel bei vortherapierten Patientinnen und Patienten mit fortgeschrittenem nicht plattenepithelialem NSCLC erreicht [13]. Fazit Trotz vieler Fortschritte im Bereich der mNSCLC-Therapie besteht ein hoher medizinischer Bedarf insbesondere für die zweite und weitere Therapielinien. ADC sind effektive und verträgliche Wirkstoffe, die sich bei einigen Tumorentitäten bereits etabliert haben und Therapielücken füllen konnten. Für die Behandlung des mNSCLC wurde mit T-DXd der erste ADC für Erkrankte mit aktivierender HER2 (ERBB2)-Mutation zugelassen. Da die Entwicklung der ADC-Technologie fortschreitet, sind für die Zukunft weitere ADC mit unterschiedlichen Zielstrukturen zu erwarten, die Therapielücken bei der Behandlung des NSCLC füllen können. Gen-/ Proteinnamen: B7-H3: B7 homolog 3; CEACAM: carcinoembryonic antigen-related cell adhesion molecule 1; c-MET: hepatocyte growth factor receptor; ERBB2: v-erbb2 erythroblastic leukemia viral oncogene homolog 2; HER2/3: humaner epidermaler Wachstumsfaktor-Rezeptor 2/3; TROP2: trophoblast cell-surface antigen 2; VEGF: vascular endothelial growth factor Literatur Griesinger F et al., Onkopedia-Leitlinie Lungenkarzinom, nicht-kleinzellig (NSCLC), Stand: November 2022; online unter www.onkopedia.com/de/onkopedia/guidelines/lungenkarzinom-nichtkleinzellig-nsclc (letzter Zugriff:18.10.2024) Fachinformation Enhertu®, Stand: Januar 2024 Goto K et al., J Clin Oncol 2023, 41:4852−4863 Jänne PA et al., J Clin Oncol 2024, 43(16_suppl):8543 Yu X et al., Front Oncol 2022, 12:860313 Fu Z et al., Signal Transduct Target Ther 2022, 7:93 Nakada T et al., Chem Pharm Bull 2019, 67:173−185 Ogitani Y et al., Clin Cancer Res 2016, 22:5097−5108 Ogitani Y et al., Cancer Sci 2016, 107:1039−1046 Mito R et al., Pathol Int 2020, 70:287−294 Inamura K et al., Oncotarget 2017, 8:28725−28735 Paz-Ares L et al., Lung Cancer 2024, 189:107451 Besse B et al., World Conference on Lung Cancer (WCLC) 2024, San Diego, USA, OA08.05 ▼ Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung. Bitte melden Sie jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das Bundesinstitut für Impfstoffe und biomedizinische Arzneimittel, Paul-Ehrlich-Institut, Paul-Ehrlich-Straße 51 - 59, 63225 Langen, Website: www.pei.de. Enhertu 100 mg Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung. Zusammensetzung: Wirkstoff: 100 mg Trastuzumab deruxtecan. Sonst. Bestandteile: L-Histidin, L-Histidinhydrochlorid-Monohydrat, Saccharose, Polysorbat 80. Anwendungsgebiete: Als Monotherapie zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit inoperablem oder metastasiertem HER2-positivem Brustkrebs, die mindestens eine gegen HER2 gerichtete Vorbehandlung erhalten haben. Als Monotherapie zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit inoperablem oder metastasiertem HER2-low Brustkrebs, die bereits eine Chemotherapie in der metastasierten Situation erhalten haben oder bei denen während oder innerhalb von 6 Monaten nach Beendigung der adjuvanten Chemotherapie ein Rezidiv aufgetreten ist. Als Monotherapie zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit fortgeschrittenem HER2-positivem Adenokarzinom des Magens oder des gastroösophagealen Übergangs (GEJ), die bereits ein vorhergehendes Trastuzumab-basiertes Therapieschema erhalten haben. Als Monotherapie zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit fortgeschrittenem NSCLC, deren Tumoren eine aktivierende HER2(ERBB2)-Mutation aufweisen und die nach einer platinbasierten Chemotherapie mit oder ohne Immuntherapie eine systemische Therapie benötigen. Gegenanzeigen: Überempfindlichkeit gegen Trastuzumab deruxtecan oder einen der sonstigen Bestandteile. Nebenwirkungen: Brustkrebs/ Lungenkrebs (5,4 mg/kg) Sehr häufig: Infektion der oberen Atemwege, Anämie, Neutropenie, Thrombozytopenie, Leukopenie, Lymphopenie, Hypokaliämie, verminderter Appetit, Kopfschmerz, Schwindelgefühl, Interstitielle Lungenerkrankung, Dyspnoe, Husten, Epistaxis, Übelkeit, Erbrechen, Obstipation, Diarrhoe, Abdominalschmerz, Stomatitis, Dyspepsie, Transaminasen erhöht, Alopezie, Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems, Fatigue, Fieber, verminderte Ejektionsfraktion, reduziertes Gewicht. Häufig: Pneumonie, Dehydratation, Dysgeusie, trockenes Auge, verschwommenes Sehen, abdominale Distension, Gastritis, Flatulenz, Ausschlag, Pruritus, Hauthyperpigmentierung, peripheres Ödem, im Blut erhöht: alkalische Phosphatase, Bilirubin und Kreatinin, infusionsbedingte Reaktionen. Gelegentlich: Febrile Neutropenie. Magenkrebs (6,4 mg/kg) Sehr häufig: Pneumonie, Infektion der oberen Atemwege, Anämie, Neutropenie, Thrombozytopenie, Leukopenie, Lymphopenie, Hypokaliämie, verminderter Appetit, Kopfschmerz, Dysgeusie, Interstitielle Lungenerkrankung, Dyspnoe, Husten, Übelkeit, Erbrechen, Diarrhoe, Obstipation, Abdominalschmerz, Stomatitis, Transaminasen erhöht, Alopezie, Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems, Fatigue, Fieber, peripheres Ödem, verminderte Ejektionsfraktion, reduziertes Gewicht. Häufig: Febrile Neutropenie, Dehydratation, Schwindelgefühl, trockenes Auge, verschwommenes Sehen, Epistaxis, Dyspepsie, abdominale Distension, Gastritis, Flatulenz, Ausschlag, Pruritus, Hauthyperpigmentierung, im Blut erhöht: alkalische Phosphatase, Bilirubin und Kreatinin, infusionsbedingte Reaktionen. Weitere Hinweise: Zytotoxisch. Enhertu darf nicht durch Trastuzumab oder Trastuzumab emtansin ersetzt werden. Im Kühlschrank lagern. Nicht einfrieren. Verschreibungspflichtig. Pharmazeutischer Unternehmer: Daiichi Sankyo Europe GmbH, Zielstattstraße 48, 81379 München, Deutschland. Mitvertrieb in Deutschland: Daiichi Sankyo Deutschland GmbH; Tel.: +49 (0)89 78080. Stand der Information: Oktober 2023. Impressum Antikörper-Wirkstoff-Konjugate in der Therapie des nicht kleinzelligen Lungenkarzinoms, Literaturarbeit Bericht: Dr. Ine Schmale, Westerburg Report in „FORUM“, Band 39, Heft 6, Dezember 2024 Mit freundlicher Unterstützung der AstraZeneca GmbH, Hamburg, und der Daiichi Sankyo Deutschland GmbH, München Corporate Publishing (verantwortl. i. S. v. § 55 Abs. 2 RStV): Ulrike Hafner, Europaplatz 3, 69115 Heidelberg Redaktion: Dr. Anne Kathrin Steeb Springer Medizin Verlag GmbH Heidelberger Platz 3 14197 Berlin Tel: 0800 7780 777 (kostenfrei) | +49 (0) 30 827 875 566 Fax: +49 (0) 30 827 875 570 E-Mail: kundenservice@springermedizin.de Die Springer Medizin Verlag GmbH ist Teil der Fachverlagsgruppe Springer Nature Geschäftsführung: Fabian Kaufmann, Dr. Cécile Mack, Dr. Hendrik Pugge Handelsregister Amtsgericht Berlin-Charlottenburg HRB 167094 B Umsatzsteueridentifikationsnummer: DE 230026696 © Springer Medizin Verlag GmbH Die Wiedergabe von Gebrauchsnamen, Handelsnamen, Warenbezeichnungen usw. berechtigt auch ohne besondere Kennzeichnung nicht zu der Annahme, dass solche Namen im Sinne der Warenzeichen- und Markenschutz-Gesetzgebung als frei zu betrachten wären und daher von jedermann benutzt werden dürfen. Für Angaben über Dosierungsanweisungen und Applikationsformen kann vom Verlag keine Gewähr übernommen werden. Derartige Angaben müssen vom jeweiligen Anwender im Einzelfall anhand anderer Literaturstellen auf ihre Richtigkeit überprüft werden. PDF-Download: Nicht kleinzelliges Lungenkarzinom - Antikörper-Wirkstoff-Konjugate in der Therapie des nicht kleinzelligen Lungenkarzinoms

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