Einmal-Gentherapie gegen SMA – was können Ärzte erwarten?

In Deutschland dürfte bald eine Gentherapie gegen spinale Muskelatrophie erhältlich sein. Früh verabreicht rettet sie schwer betroffenen Kindern das Leben und sorgt für eine weitgehend normale Entwicklung. Als teuerste Arznei der Welt hat die neue Gentherapie gegen spinale Muskelatrophie (SMA) bereits für Furore gesorgt: 2,1 Millionen Dollar – rund 1,9 Millionen Euro – kostet eine einzige Anwendung mit dem seit Mai in den USA zugelassenen Medikament. Dafür muss das Präparat mit dem unaussprechlichen Namen Onasemnogene Abeparvovec-xioi nur ein einziges Mal verabreicht werden. Langfristig – sofern eine einmalige Anwendung tatsächlich reicht – könnte die Behandlung jedoch günstiger sein als mit dem ersten spezifischen und seit 2017 verfügbarem SMA-Medikament Nusinersen (Spinraza®; Biogen). Ein Vorteil der als Zolgensma® vermarkteten Therapie ist auch die einfache Anwendbarkeit: Die Behandlung erfolgt über eine einstündige intravenöse Infusion, Nusinersen müssen Ärzte mehrfach intrathekal applizieren. Normale Entwicklung bei präsymptomatischer Therapie Beim Wirkmechanismus gibt es ebenfalls deutliche Unterschiede. Nusinersen ist ein RNA-basiertes Therapeutikum, bestehend aus einem Antisense-Oligonukleotid (ASO). Es versetzt eine weitgehend funktionsunfähige Reservekopie des SMA-Gens in die Lage, normales SMN-Protein herzustellen. Da das Medikament mit der Zeit abgebaut wird, ist nach einem initialen Zyklus mit vier Infusionen eine wiederholte Behandlung alle vier Monate nötig. Die vom Unternehmen Avexis entwickelte Gentherapie geht hingegen einen anderen Weg: Über einen Adenovirus-assoziierten Vektor (AAV9) wird eine funktionsfähige Kopie des defekten SMA-Gens in den Kern der Motoneurone geschleust. Dort soll sie dauerhaft persistieren und für eine normale Produktion des für Motoneuronen essenziellen SMN-Proteins sorgen. Das Gen bleibt dabei in die ringförmige extrachromosomale Vektor-DNA eingebettet und integriert im Normalfall nicht in das Genom der Patienten. Wäre dies der Fall, könnte die Insertion andere Gene zerstören und Krebs auslösen. Allerdings wird der Vektor bei der Zellteilung auch nicht repliziert und verdünnt sich in mitotischem Gewebe. Dies ist bei den postmitotischen Motoneuronen jedoch kein Problem. AAV9 ist auch deshalb ein geeigneter Vektor, weil er die Blut-Hirn-Schranke leicht überwindet und daher intravenös verabreicht werden kann. Ein Nachteil ist hingegen die geringe Kapazität für Fremd-DNA von rund 2–5 Kilobasen. Es lassen sich damit nur relativ kleine Gene wie SMA transportieren. Zu den potenziellen Risiken der Therapie zählt die ungewollte Insertion ins Wirtsgenom. Die Integrationsfrequenz für AAV wird mit 0,1–1% angegeben. Eine erhöhte Krebsrate nach einer AAV-Therapie sei bei Menschen sowie größeren Versuchstieren bislang jedoch nicht beobachtet worden, berichten Neuropädiater um Dr. Afshin Saffari von der Uniklinik in Heidelberg, „dennoch kann die Langzeitsicherheit der AAV-Gentherapien zum jetzigen Zeitpunkt nicht abschließend bewertet werden“, schreiben die Experten [1]. Ein weiteres Problem könnten neutralisierende Antikörper durch Infektionen mit häufig vorkommenden Adenoviren darstellen. Solche Antikörper werden bei Babys jedoch recht selten nachgewiesen. Von klinischen Studien mit der SMA-Gentherapie mussten Ärzte nur rund 5% der gescreenten Kinder aufgrund erhöhter Antikörpertiter (über 1:50) ausschließen [2]. Wie gut sich die Gentherapie in der Praxis durchsetzen wird, hängt neben den Kosten natürlich primär von der Wirksamkeit ab. Nach aktuellen Studiendaten, die jetzt auf dem Kongress der europäischen Gesellschaft für padiätrische Neurologie (EPNS) vorgestellt worden sind, deutet sich unter der SMA-Gentherapie eine zumindest ähnlich gute Wirksamkeit wie unter der Behandlung mit Nusinersen an. Derzeit laufen sechs Studien zur SMA-Gentherapie, einige nehmen noch Patienten auf. Zu Letzteren zählt die Phase-3-Studie SPR1NT, an der bisher 23 Kinder mit nachgewiesener SMA1-Mutation teilnehmen, die jedoch noch keine Symptome entwickelt haben. Hier besteht die Hoffnung, die Erkrankung komplett zu verhindern. Voraussetzung ist jedoch ein prä- oder postnatales Screening auf die Mutation. Zehn der Säuglinge in SPR1NT haben nur zwei Reservekopien des SMA2-Gens und würden unbehandelt innerhalb von zwei Jahren sterben oder eine künstliche Beatmung benötigen (SMA Typ 1), zwölf haben drei SMA-Kopien, hier ist ein etwas milderer Verlauf zu erwarten (SMA Typ 2), ein Kind hat vier Reservekopien. Alle Betroffenen wurden in den ersten sechs Lebenswochen behandelt; im Schnitt waren sie bei der letzten Visite 6,6 Monate alt. Von den zehn Kindern mit Typ-1-SMA konnten sechs im Alter von sieben Monaten ohne fremde Hilfe sitzen, drei standen bereits im Alter von zehn Monaten selbstständig, erläuterte Dr. Olga Santiago von Avexis auf einer Online-Pressekonferenz des Unternehmens [3]. Alle anderen waren noch zu jung für solche Fähigkeiten. Unbehandelt lernen die Kinder weder das eine noch das andere. Sämtliche SMA-Patienten konnten nach sechs Monaten schlucken und wurden ausschließlich oral ernährt. Noch deutlicher werden die Effekte anhand der neuromuskulären CHOP-INTEND-Scale*: Die fünf ältesten Typ-1-Kinder (sechs bis zehn Monate alt) erreichten den Maximalwert von 64 Punkten und damit eine völlig normale neuromuskuläre Entwicklung, alle anderen kamen bisher mindestens auf 50 Punkte, sieben auf mindestens 60 Punkte: Zum Vergleich: Unbehandelt sinkt der Wert bis zum Alter von einem Jahr auf 10 Punkte und weniger. „Die Entwicklung entspricht damit der von gesunden Kindern“, erläuterte Santiago. Kein Kind musste künstlich beatmet werden, Todesfälle traten ebenfalls nicht auf. Kaum Todesfälle unter symptomatischen Typ-1-Patienten Kinder mit SMA-Mutation fallen ohne ein Screening jedoch erst auf, wenn sie neuromuskuläre Defizite entwickeln. Solche Kinder wurden in den beiden Phase-3-Studien STR1VE per Gentherapie behandelt. An der US-Studie (STR1VE-US) nehmen 22 Patienten teil, an der EU-Studie (STR1VE-EU) 33. Die Forscher berücksichtigten hier nur Kinder mit einer Typ-1-Erkrankung, im Schnitt erfolgte die Therapie im Alter von vier Monaten. In der US-Studie ist ein Kind im Alter von knapp acht Monaten an der SMA gestorben, ein weiteres schied aus der Studie aus, nachdem eine künstliche Beatmung nötig wurde, die übrigen 20 überlebten ohne künstliche Beatmung und waren bei der letzten Untersuchung zumeist zwischen 15 und 20 Monate alt. Von den ersten zehn Kindern der EU-Studie waren im Alter von knapp elf Monaten noch neun am Leben und mussten nicht beatmet werden. Ohne Therapie überleben in der Regel nur rund 50% der Kinder mit Typ-1-SMA die ersten zehn, 20% die ersten 20 Monate beatmungsfrei. Auch In STR1VE scheint ein Großteil der Kinder die wichtigsten motorischen Meilensteine wie Sitzen, Krabbeln oder Aufrechtstehen mit der Zeit zu erreichen, allerdings ist die mittlere Nachbeobachtungsdauer in der US-Studie mit 12,1 Monaten und in der EU-Studie mit 4,2 Monaten noch recht kurz. Erhöhte Leberwerte Über einen Zeitraum von bis zu 60 Monaten liegen Resultate aus der Phase-1-Studie START vor. Zwölf Kinder hatten die Gentherapie in der später zugelassenen Dosis erhalten (2,0 x 1014 vg/kg), drei in einer geringeren Dosis (6,7 x 1013 vg/kg). Im Alter von 20 Monaten waren alle Patienten noch am Leben und benötigten keine künstliche Beatmung. Von den Kindern mit der höheren Dosis nahmen zehn an einer Langzeitauswertung teil. Von ihnen waren im Schnitt vier Jahre nach Beginn der Therapie alle noch am Leben, wobei sich die Atemfunktion entweder verbessert hatte oder gleich geblieben ist. Sechs benötigen keinerlei Beatmungshilfen, drei haben mittlerweile jedoch eine zusätzliche Nusinersentherapie erhalten, erläuterte Santiago. Von den zehn Patienten können zwei ohne fremde Hilfe gehen, zwei mit Hilfe stehen und alle übrigen zumindest ohne Hilfe aufrecht sitzen. Einmal erreichte Entwicklungsschritte wurden dabei nicht wieder aufgegeben, erläuterte die Expertin. Zu den Nebenwirkungen der Behandlung zählen erhöhte Leberwerte. In SPR1NT waren vier Kinder davon betroffen, in START überschritt eines den ALT-Grenzwert (ULN) um das 31-fache. Als Konsequenz wurde bei den folgenden Patienten vor und nach der Therapie eine Prednisolonbehandlung angesetzt, welche die Leberwerterhöhungen abschwächt [2]. In einer weiteren Studie wird derzeit eine intrathekale Therapie mit unterschiedlichen Dosierungen geprüft. Möglicherweise lässt sich dadurch die Wirksamkeit bei geringerer Dosis und weniger Leberproblemen noch steigern. Interessant ist vor allem der – bisher nur indirekt mögliche – Vergleich mit Nusinersen: In die Studie NURTURE, an der wie in SPR1NT nur präsymptomatische Kinder teilnahmen, wurden bis zum Jahr 2017 insgesamt 25 Kinder aufgenommen. Alle überlebten unter der Therapie mit dem ASO und benötigen bisher keine künstliche Beatmung [4]. Solche Resultate dürften Forderungen nach einem Neugeborenen-Screening auf SMA weiteren Auftrieb geben. Denn offensichtlich können Ärzte bei einem präsymptomatischen Therapiebeginn den Ausbruch der Erkrankung mit beiden Therapien weitgehend verhindern. Allerdings bleiben noch viele Fragen offen, etwa zur Sicherheit und Langzeitwirksamkeit. Dass von zehn START-Patienten mit der Zeit doch drei zusätzlich Nusinersen bekamen, lässt Zweifel aufkommen, ob eine einmalige Infusion des Therapeutikums tatsächlich immer genügt. *CHOP-INTEND: Children’s Hospital of Philadelphia Infant Test of Neuromuscular Disorders Spinale Muskelatrophie Die Krankheit: Spinale Muskelatrophie (SMA) ist die häufigste genetisch bedingte Todesursache bei Säuglingen und Kleinkindern. Etwa eines von 10.000 Neugeborenen ist betroffen, in Deutschland sind dies etwa 80 Kinder im Jahr. Die Krankheit wird autosomal-rezessiv vererbt. Ursache ist zumeist eine Mutation oder Deletion im SMN1-Gen auf dem langen Arm von Chromosom 5 (5q). Etwa 2% der Bevölkerung haben eine solche Mutation oder Deletion in einem ihrer Chromosomensätze. Das Gen kodiert für das SMN-Protein (Survival of Motor Neuron). Ohne SMN gehen Motoneurone im Vorderhorn des Rückenmarks zugrunde. Bei der schweren infantilen Verlaufsform (Typ 1) sterben die meisten Kinder bis zu einem Alter von zwei Jahren durch Versagen der Atemhilfsmuskulatur und damit verbundenen Komplikationen wie Pneumonien. Die 5q-assoziierte SMA ist die häufigste Form der spinalen Muskelatrophie, auf sie entfallen über 90% aller SMA-Erkrankungen. Der Krankheitsverlauf: Er hängt sehr stark von einem weiteren Gen mit der Bezeichnung SMN2 ab. Diese Sicherungskopie produziert über alternatives Spleißen zu 90% ein unvollständiges SMN-Protein (ohne Exon 7), das rasch degradiert wird, zu 10% jedoch funktionsfähiges SMN (mit Exon 7). Das Gen tritt mit bis zu acht Kopien auf. Je mehr Kopien, umso mehr funktionsfähiges SMN, umso milder ist der Verlauf. Etwa 60% der Betroffenen haben jedoch nur zwei oder drei Kopien. Die Krankheit verläuft dann innerhalb weniger Jahre tödlich (SMA Typ 1). Bei anderen Formen mit mehreren SMN2-Kopien überleben die Patienten zwar, verlieren aber mit der Zeit wieder einen Teil ihrer motorischen Fähigkeiten (SMA Typ 2–4). Die Therapien: Seit 2017 ist mit Nusinersen (Spinraza®) ein Antisense-Oligonukleotid gegen die die 5q-assoziierte SMA zugelassen. Nusinersen ermöglicht die Bildung von mehr funktionsfähigem SMN über das SMN2-Gen. Konkret blockiert es den Pfad, der zu einem unvollständigen Protein führt. Es verhindert, dass aus der Prä-mRNA das Exon 7 herausgeschnitten wird. Auf diese Weise kann das Reserve-Gen SMN2 die Funktion des defekten SMN1-Gens übernehmen und größere Mengen funktionsfähiges SMN-Protein herstellen. Der Wirkstoff muss intrathekal infundiert werden, nach einem Startzyklus mit vier Infusionen ist alle vier Monate eine weitere Infusion nötig. Seit Mai 2019 ist in den USA die SMA-Gentherapie Zolgensma® zugelassen. Dabei wird mit einem Adenovirus-assoziierten Vektor (AAV9) eine funktionsfähige SMA1-Genkopie in den Zellkern geschleust. Die Therapie erfolgt ein einziges Mal über eine intravenöse Infusion. Als oral applizierbare Substanz wird derzeit Risdiplam in Studien geprüft. Der Wirkstoff modifiziert das RNA-Splicing von SMN2, sodass mehr SMN gebildet wird. Therapiekosten: Eine Infusion mit Nusinersen kostet rund 100.000 Euro. Im ersten Behandlungsjahr (sechs Infusionen) belaufen sich die Kosten damit auf etwa 600.000 Euro, ab dem zweiten Jahr (drei Infusionen) auf rund 300.000 Euro jährlich. Die einmalige Therapie mit Zolgensma® kostet in den USA umgerechnet 1,9 Millionen Euro. In Deutschland ist das Medikament noch nicht verfügbar. Diskutiert werden eine Staffelung der Kosten über mehrere Jahre sowie eine Bezahlung nur bei Therapieerfolg (pay per performance). Quellen: [1] Saffari A et al. Gentherapien für neuromuskuläre Erkrankungen. Nervenarzt 2019; 90:809–816 [2] Hoy SM. Onasemnogene Abeparvovec: First Global Approval. Drugs (2019) 79:1255–1262. [3] Online-Pressekonferenz Avexis: „Understanding Gene Therapy in Spinal Muscular Atrophy (SMA)“ beim 13. Kongresses der Europäischen Gesellschaft für Pädiatrische Neurologie (EPNS) in Athen [4] Spinale Muskelatrophie: Dramatische Verbesserung der Prognose

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