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31.05.2017 | Ösophaguskarzinom | CME | Ausgabe 9/2017 Open Access

Der Onkologe 9/2017

Multimodale Therapie des Ösophaguskarzinoms

Zeitschrift:
Der Onkologe > Ausgabe 9/2017
Autoren:
PD Dr. med. Peter Thuss-Patience, Matthias Biebl, Carmen Stromberger
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Lernziele

Nach Lektüre dieses Beitrages …
  • wissen Sie, dass bei Ösophagustumoren eine stadienadaptierte Therapie indiziert ist,
  • können Sie entscheiden, ob ein multimodales Therapieschema mit Operation oder eine definitive Radiochemotherapie sinnvoll sind,
  • wissen Sie, in welchen Fällen eine perioperative Chemotherapie bzw. eine präoperative Radiochemotherapie zu bevorzugen sind,
  • können Sie entscheiden, ob noch eine lokale Abtragung vorgenommen werden kann oder bereits eine chirurgische Therapie erforderlich ist,
  • ist Ihnen bekannt, in welchen Fällen minimalinvasiv operiert werden kann,
  • kennen Sie das für eine operative Behandlung notwendige Ausmaß der Resektion und Lymphadenektomie.

Hintergrund

Prävalenz und Prognose

Im Jahr 2012 erkrankten in Deutschland 5030 Männer und 1510 Frauen an einem Karzinom des Ösophagus [ 1]. Plattenepithelkarzinome machen etwa 50–60 % aller Krebserkrankungen der Speiseröhre aus. Adenokarzinome , die überwiegend im unteren Drittel des Ösophagus auftreten, werden jedoch in den letzten Jahren zunehmend häufiger [ 1].
Aufgrund der späten Diagnose des Ösophaguskarzinoms – nur etwa 25 % der Patienten befinden sich bei der Diagnosestellung in frühen Tumorstadien (T1, T2) – liegt die 5‑Jahres-Überlebensrate in Deutschland nur zwischen 22 und 24 % [ 1].

Therapieempfehlungen

Ab einem Stadium cT3 (c: klinischer Status) kann evidenzbasiert eine multimodale Therapie das Überleben verbessern und ist daher indiziert [ 2].
Aus dem in Abb.  1 dargestellten Flussdiagramm sind die stadienadaptierten Therapieempfehlungen ersichtlich: Nach einem Staging mittels Endosonographie, CT (Computertomographie) des Halses, Thorax und Abdomens (bei einem Adenokarzinom des distalen Ösophagus ist das CT des Halses optional) und ggf. einem FDG-PET-CT (FDG: Fluordesoxyglukose, PET: Positronenemissionstomographie), welches nach Leitlinienempfehlung beim Verdacht auf Lymphknotenmetastasen hilfreich sein kann, richtet sich die Therapie vornehmlich nach dem T‑Stadium.
Die Therapie richtet sich vornehmlich nach dem T‑Stadium
Bei einem Stadium T1a sind eine Mukosektomie bzw. eine endoskopische Mukosaresektion indiziert. Ab Stadium T1b bis zum Stadium T2 ist eine primäre chirurgische Resektion die Therapie der Wahl. Viele Onkologen wählen jedoch bereits bei einem Stadium T2 mit positivem Lymphknotenbefall eine präoperative multimodale Therapie. Ab Stadium T3 und T4 soll diese dem chirurgischen Eingriff unabhängig vom Lymphknotenbefall vorgeschaltet werden. Beim Plattenepithelkarzinom ist die präoperative Radiochemotherapie die Standardtherapie, beim Adenokarzinom stellen sowohl eine perioperative Chemotherapie als auch eine präoperative Radiochemotherapie gleichwertige Optionen dar. Beim Plattenepithelkarzinom kann auch mit einer definitiven Radiochemotherapie eine Kuration erreicht werden [ 2].
Ab Stadium T3 und T4 soll der Operation unabhängig vom Lymphknotenbefall eine multimodale Therapie vorgeschaltet werden
Im Folgenden werden die Daten für die verschiedenen Optionen mit Schwerpunkt auf Chirurgie, Bestrahlung und Chemotherapie besprochen.

Radiochemotherapie bei Plattenepithel- und Adenokarzinom

Präoperative Radiochemotherapie

Studienresultate

In der CROSS-Studie (CROSS: “chemoradiotherapy for oesophageal cancer followed by Surgery Study Group”) wurden 368 Patienten mit resektablen Karzinomen des Ösophagus und des gastroösophagealen Übergangs zwischen einer Gruppe mit präoperativer Radiochemotherapie bis 41,4 Gy mit wöchentlicher Gabe von Carboplatin/Paclitaxel gefolgt von Chirurgie und einer allein chirurgisch behandelten Gruppe randomisiert (366 Patienten analysiert; [ 3]). Bei 75 % der Tumoren handelte es sich um Adenokarzinome. Bei vergleichbaren postoperativen Komplikationsraten war das mediane Gesamtüberleben in der Gruppe mit Radiochemotherapie vor der Operation mit 49,4 Monaten signifikant besser als in der allein chirurgisch behandelten Gruppe mit 24 Monaten (HR [„hazard ratio“]: 0,657; 95 %-CI [95 %-Konfidenzintervall]: 0,495–0,871; p = 0,003; [ 3]).
Das Gesamtüberleben bei Ösophagustumoren wird durch präoperative Radiochemotherapie signifikant verbessert
Auch die Langzeitdaten der CROSS-Studie ergaben einen signifikanten Vorteil bezüglich des Gesamtüberlebens mit 48,6 Monaten in der Gruppe mit präoperativer Radiochemotherapie (95 %-CI: 32,1–65,1) vs. 24,0 Monaten (HR: 0,68 [95 %-CI: 0,53–0,88]; Log-Rank-Test: p = 0,003) in der nur operativ behandelten Gruppe [ 4]. Das mediane Gesamtüberleben für Patienten mit Plattenepithelkarzinom betrug in der Gruppe mit Radiochemotherapie vor dem operativen Eingriff 81,6 Monate (95 %-CI: 47,2–116,0) und bei den nur chirurgisch behandelten Probanden 21,1 Monate (15,4–26,7 Monate; HR: 0,48 [95 %-CI: 0,28–0,83]; Log-Rank-Test: p = 0,008). Auch für Patienten mit Adenokarzinomen war das mediane Gesamtüberleben mit 43,2 Monaten (24,9–61,4) in der Gruppe mit präoperativer Radiochemotherapie plus Operation signifikant besser als in der Gruppe mit alleiniger chirurgischer Behandlung (27,1 Monate [13,0–41,2]; HR: 0,73 [95 %-CI: 0,55–0,98]; Log-Rank-Test: p = 0,038).
In Tab.  1 sind die randomisierten Studien mit präoperativer Radiochemotherapie vs. alleiniger operativer Behandlung zusammengefasst. Auch in Metaanalysen wurde der Nutzen einer präoperativen Radiochemotherapie für Plattenepithel- und Adenokarzinome des Ösophagus belegt [ 5, 6].
Tab. 1
Randomisierte Studien mit neoadjuvanter Radiochemotherapie beim Ösophaguskarzinom
Quelle
Jahr
Anzahl Patienten
Anteil Adenokarzinome (%)
Gesamtüberleben
Statistik
3-Jahres-Gesamtüberleben (%)
5-Jahres-Gesamtüberleben (%)
HR
p-Wert
Radiochemotherapie + OP vs. OP
Walsh et al. [ 7]
1996
113
100
32 vs. 6
0,58
0,01
Urba et al. [ 8]
2001
100
74
30 vs. 16
0,74
0,15
Burmeister et al. [ 9]
2005
256
62
32 vs. 28
0,89
0,57
Tepper et al. [ 10]
2008
56
75
39 vs. 16
0,40
0,002
Shapiro et al. [ 4]
2015
363
74
47 vs. 33
0,68
0,003
Radiochemotherapie + OP vs. Chemotherapie + OP
Stahl et al. [ 11, 12]
2009, 2016
126
100
40 vs. 24
0,65
0,055
Burmeister et al. [ 13]
2011
75
100
45 vs. 36
NA
0,6
Klevebro et al. [ 14]
2016
181
72
47 vs. 49
1,09
0,77
HR „hazard ratio“, NA keine Angabe, OP Operation

Empfehlungen

In den S3-Leitlinien wird aufgrund der vorliegenden Evidenz folgende Empfehlung gegeben: Bei operablen Patienten mit einem Plattenepithelkarzinom des Ösophagus der Kategorie cT3 und bei resektablen cT4-Tumoren soll eine präoperative Radiochemotherapie mit anschließend kompletter Resektion durchgeführt werden. Bei einem Stadium cT2 kann sie erfolgen [ 2].
Die präoperative Radiochemotherapie ist derzeitiger Standard für resektable Plattenepithelkarzinome des Ösophagus
Auch bei Adenokarzinomen des Ösophagus der Stadien cT3 oder cT4 ist die präoperative Radiochemotherapie neben der perioperativen Chemotherapie eine Standardoption (s. unten, [ 2]).
Die Chemotherapie im Rahmen einer simultanen Radiochemotherapie ist oft recht niedrig dosiert (s. CROSS-Studie, [ 3, 4]). Um ihren systemischen Effekt auf Mikrometastasen zu optimieren, wurde in Studien der Ansatz einer vor präoperativer Radiochemotherapie durchgeführten Induktionschemotherapie verfolgt [ 15]. Eine solche scheint machbar zu sein. Ob dadurch allerdings das Überleben verbessert wird, ist derzeit unklar.

Definitive Radiochemotherapie

Sie stellt die Standardtherapie für Patienten mit Ösophaguskarzinom dar, die für eine chirurgische Behandlung nicht geeignet erscheinen.
In der von 1985–1990/91 rekrutierenden RTOG 85-01-Studie (RTOG: „Radiation Therapy Oncology Group“) wurde der signifikante Überlebensvorteil einer definitiven Radiochemotherapie mit 5‑FU (5-Fluorouracil) und Cisplatin gegenüber einer alleinigen Radiotherapie für Patienten mit lokalisiertem Ösophaguskarzinom nachgewiesen [ 16, 17, 18]. Das 5‑Jahres-Gesamtüberleben für die mit definitiver Radiotherapie behandelte Patientengruppe betrug 26 % (95 %-CI: 15 –37 %) im Vergleich zu 0 % bei alleiniger Radiotherapie. Der Vorteil der Radiochemotherapie wurde sowohl für Patienten mit Plattenepithel- als auch mit Adenokarzinomen berichtet.
Bei lokalisiertem Ösophaguskarzinom verlängert eine definitive Radiochemotherapie mit 5‑FU und Cisplatin das Überleben signifikant

Bestrahlungsdosis

In allen randomisierten Studien zum Vergleich einer präoperativen Radiochemotherapie mit anschließender chirurgischer Behandlung mit einer definitiven Radiochemotherapie beim Plattenepithelkarzinom des Ösophagus wurden bei Letzterer Gesamtdosen von ≥60 Gy eingesetzt und nachgewiesen, dass eine Dosiseskalation über 50 Gy sicher möglich war [ 19, 20, 21]. Wie auch in der aktuellen S3-Leitlinie zum Ösophaguskarzinom empfohlen [ 2], spricht die bisherige Evidenz bei der definitiven Radiochemotherapie von Patienten mit lokal fortgeschrittenem Ösophaguskarzinom jedoch für eine Gesamtdosis von 50–60 Gy in konventioneller Fraktionierung . Der Einsatz moderner Verfahren wie einer intensitätsmodulierten Radiotherapie (IMRT) oder volumetrisch modulierten Arc-Therapie ( VMAT ) könnte zur Dosisreduktion in umliegenden Risikoorganen wie Lunge und Herz führen und so bei bekannter Dosis-Wirkungs-Beziehung auf den Tumor eine Dosiseskalation an diesem ermöglichen. Retrospektive Daten aus Taiwan an 648 Patienten mit Ösophaguskarzinom ergaben, dass die Dosiseskalation ≥60 Gy durch moderne Bestrahlungstechniken komplikationslos möglich ist und zur Verbesserung des Überlebens führt (HR: 0,75, p = 0,0004) [ 22]. Die definitive Radiochemotherapie ist damit sowohl für Plattenepithel- als auch für Adenokarzinome des Ösophagus, die nicht chirurgisch kurativ resezierbar sind, eine Option.
Für die definitive Radiochemotherapie des lokal fortgeschrittenen Ösophaguskarzinoms wird eine Gesamtdosis von 50–60 Gy empfohlen
Die definitive Radiochemotherapie ist bei operativ nicht kurativ resezierbaren Plattenepithel- oder Adenokarzinomen eine Option

Fortführung der Radiochemotherapie statt Operation – Studienresultate

Für das Plattenepithelkarzinom des Ösophagus wurde in zwei randomisierten Studien untersucht, ob überhaupt eine Chirurgie sinnvoll ist oder ob eine alleinige definitive Radiochemotherapie ebenfalls ein adäquates Ergebnis erbringt [ 19, 20, 21]. In der deutschen randomisierten Studie zur präoperativen Chemotherapie, gefolgt von einer präoperativen Radiochemotherapie oder einer dosiseskalierten Radiochemotherapie an 172 Patienten mit lokal fortgeschrittenem Plattenepithelkarzinom des oberen und mittleren thorakalen Ösophagusdrittels wurde gezeigt, dass eine zusätzlich zur Radiochemotherapie durchgeführte chirurgische Behandlung die lokale Tumorkontrolle zwar verbessert, aber das Überleben nicht beeinflusst [ 19, 20]. Prognostisch relevant schien in dieser Untersuchung allein das Therapieansprechen nach Induktionstherapie unabhängig von der Therapiegruppe zu sein. In einer randomisierten Studie aus Frankreich [ 21] wurde bestätigt, dass Patienten, die auf eine Radiochemotherapie ansprechen, bezüglich des Gesamtüberlebens nicht von einer anschließenden Operation im Vergleich zur Fortsetzung der Radiochemotherapie profitieren, was auch in einer systematischen Übersichtsarbeit aus dem Jahr 2016 bestätigt wurde [ 23].
Laut Studien profitieren auf eine Radiochemotherapie ansprechende Patienten von deren Fortführung anstelle der Operation

Wahl des Chemotherapeutikums

Bezüglich der Wahl des Chemotherapeutikums zur Radiochemotherapie konnte in einer Phase-2/3-Studie kein Vorteil einer FOLFOX- (Chemotherapieschema aus FOL: Folinsäure, F: Fluorouracil, OX: Oxaliplatin) vs. Cisplatin/FU-Radiochemotherapie bis 50 Gy bei Ösophaguskarzinom nachgewiesen werden [ 24]. In diese französische PRODIGE5/ACCORD17-Studie („Partenariat de Recherche en Oncologie Digestive/actions concertées dans les cancers colorectaux et digestifs“) wurden 276 Patienten (14 % Adenokarzinome) eingeschlossen. Das mediane progressionsfreie Überleben betrug 9,7 Monate (95 %-CI: 8,1–14,5) in der mit dem FOLFOX-Regime behandelten Gruppe und 9,4 Monate (8,1–10,6) bei den mit 5‑FU/Cisplatin therapierten Probanden (HR: 0,93, 95 %-CI: 0,70–1,24; p = 0,64; [ 24]). Durch die Hinzunahme von Cetuximab zur Radiochemotherapie wurde in mehreren Studien keine Steigerung der Effektivität bewirkt [ 25, 26]. In einer kürzlich vorgestellten Intergroup-Phase-3-Studie der SAKK (Schweizer Arbeitsgemeinschaft für Klinische Krebsforschung) wurde bei 300 eingeschlossenen Patienten (63 % Adenokarzinome) allerdings eine signifikante Verbesserung der lokalen Kontrolle durch die Hinzunahme von Cetuximab zur Radiochemotherapie gezeigt [ 27].
Bezüglich der Durchführung einer definitiven Radiochemotherapie ist die Datenlage zu einer platin-/fluoropyrimidinbasierten Chemotherapie am besten. Inwieweit das in der neoadjuvanten Therapie gut belegte Chemotherapieregime mit Carboplatin/Paclitaxel auch für die definitive Radiochemotherapie geeignet ist, ist nicht belegt.

Empfehlungen

Beim Plattenepithelkarzinom des Ösophagus werden eine alleinige definitive Radiatio ohne Chemotherapie, eine alleinige präoperative Radiatio ohne Chemotherapie oder eine alleinige präoperative Chemotherapie nicht empfohlen [ 2].
Beim für eine Operation ungeeigneten Patienten mit Plattenepithel- oder Adenokarzinom des Ösophagus oder des ösophagogastralen Übergangs im lokal fortgeschrittenen Stadium ist die Radiochemotherapie eine Option. Beim Plattenepithelkarzinom des Ösophagus wurden in Studien insbesondere bei hoch sitzenden Tumoren die Gleichwertigkeit bezüglich des Gesamtüberlebens zwischen definitiver Radiochemotherapie und präoperativer Radiochemotherapie gefolgt von Operation gezeigt.
Insgesamt wird aufgrund der besseren lokalen Kontrolle bei Karzinomen des distalen und mittleren Ösophagus ein multimodales Therapieschema mit Operation favorisiert. Bei Plattenepithelkarzinomen des proximalen Drittels wird wegen der höheren chirurgischen Morbidität sowie der postoperativ reduzierten Lebensqualität oft die definitive Radiochemotherapie bevorzugt.
Bei Karzinomen des distalen und mittleren Ösophagus wird ein multimodales Therapieschema mit Operation favorisiert
Eine Dosiseskalation der Radiotherapie ist weiterhin Forschungsfrage und kann anhand der aktuellen Datenlage nicht abschließend empfohlen werden.

Perioperative Chemotherapie des Adenokarzinoms

Eine perioperative Chemotherapie ist in Europa eine empfohlene Standardtherapie für Adenokarzinome des distalen Ösophagus, des gastroösophagealen Übergangs sowie auch des Magens. Studien zur peri- oder präoperativen Chemotherapie sind in Tab.  2 zusammengefasst.
Tab. 2
Phase-3-Studien zur neoadjuvanten und perioperativen Chemotherapie bei Adenokarzinom des Ösophagus und Magens
Quelle
Jahr
Anzahl Patienten
Anteil Adenokarzinome (%)
GEJ/dist. Öso
Gesamtüberleben C→OP vs. OP
HR
p
Therapiegruppen
     
5-Jahres-Gesamtüberleben
   
Allum et al. [ 28, Medical Research Council Oesophageal Cancer Working Group [ 29]
2002,
2009
802
66
74 %
23 % vs. 17 %
0,84
0,01
2-mal CF vs. nur OP
Kelsen et al. [ 30], [ 31]
1998, 2007
467
52
NA
35 % vs. 37 %
1,04
0,53
Cunningham et al. [ 32]
2006
503
100
25 %
36 % vs. 23 %
0,75
0,009
Perioperativ ECF vs. nur OP
Ychou et al. [ 33]
2011
244
100
74 %
38 % vs. 24 %
0,69
0,002
Perioperativ CF vs. nur OP
     
2-Jahres-Gesamtüberleben
   
Schuhmacher et al. [ 34]
2010
144
100
53 %
73 % vs. 70 %
0,84
0,47
Präoperativ
     
Medianes Überleben
   
Alderson et al. [ 35]
2015
897
100
100 %
2,02 vs. 2,15 Monate
0,92
0,858
2-mal CF vs. 4‑mal ECX
     
3-Jahres-Gesamtüberleben
   
Cunningham et al. [ 36]
2015
1063
100
64 %
48,9 % vs. 47,6 %
1,07
0,478
Perioperativ ECX vs. ECX-Bevacizumab
Al-Batran et al. [ 37, 38]
2016, 2017
714
100
52 %
57 % vs. 48 %
0,77
0,012
Perioperativ FLOT vs. ECX, pCR ( n = 265): 15,6 % vs. 5,8 %
COP Chemotherapie gefolgt von Operation, CF Cisplatin/5-Fluorouracil, dist. Öso distaler Ösophagus, ECF Epirubicin, Cisplatin, 5‑Fluorouracil, ECX Epirubicin, Cisplatin, Capecitabin, FLOT 5‑Fluorouracil, Leucovorin, Oxaliplatin, Docetaxel, GEJ gastroösophagealer Übergang, HR „hazard ratio“, NA keine Angaben, OP Operation, pCR pathologisch komplette Remissionsrate
In der OE 02-Studie [ 28] wurden 802 Patienten mit Ösophaguskarzinomen zwischen einer Gruppe mit alleiniger Chirurgie und einer mit präoperativer Therapie mit 2 Zyklen Cisplatin/5-FU randomisiert. In 66 % der Fälle handelte es sich um Adenokarzinome. Bei 74 % der Probanden war der Tumor im unteren Ösophagusdrittel lokalisiert. Das 5‑Jahres-Überleben konnte in der Gruppe mit präoperativer Chemotherapie von 17,1 % auf 23,0 % signifikant gesteigert werden (Tab.  2; [ 28]). In einer US-amerikanischen Studie wurden an 467 Patienten mit ösophagogastralen Tumoren, von denen allerdings nur 52 % Adenokarzinome hatten, keine signifikanten Verbesserungen durch die Chemotherapie erzielt [ 30, 31].
In der MAGIC-Studie („Medial Research Council adjuvant gastric infusional chemotherapy“) wurden 503 Patienten mit Adenokarzinomen des distalen Ösophagus, des gastroösophagealen Übergangs und des Magens zwischen einer Behandlung mit perioperativer Chemotherapie (Epirubicin/Cisplatin/5-FU) vs. einer alleinigen Operation randomisiert [ 32]. Von den Tumoren waren 14 % im distalen Ösophagus und 11 % im gastroösophagealen Übergang lokalisiert. Das 5‑Jahres-Überleben wurde durch die perioperative Chemotherapie von 23 % auf 36 % verbessert ( p = 0,009). Die postoperative Morbidität war in der Gruppe mit Chemotherapie nicht erhöht. Diese Studie bestimmte maßgeblich den europäischen Therapiestandard [ 32].
In einer französischen Studie der FNCLCC („Fédération Nationale des Centres de Lutte Contre le Cancer“) wurde der in der MAGIC-Studie erhobene positive Effekt einer perioperativen Therapie auf das Gesamtüberleben unterstrichen [ 33]. Im Gegensatz zu Letzterer waren in der Untersuchung der FNCLCC jedoch vornehmlich Patienten mit Adenokarzinomen des gastroösophagealen Übergangs eingeschlossen. Es wurden 224 Patienten zwischen einer Gruppe mit perioperativer Chemotherapie bzw. alleiniger Operation randomisiert. Von den Tumoren waren 13 % im distalen Ösophagus und 62 % im gastroösophagealen Übergang lokalisiert. Das 5‑Jahres-Überleben wurde durch die perioperative Chemotherapie signifikant von 24 % auf 38 % verbessert ( p = 0,021). Diese beiden Studien bilden die Basis für die aktuellen Leitlinienempfehlungen in Deutschland und Europa [ 32, 33].
In mehreren Metaanalysen wurde ebenfalls gezeigt, dass eine peri- bzw. präoperative Chemotherapie vs. einer alleinigen Operation bei Adenokarzinomen des distalen Ösophagus und gastroösophagealen Übergangs das Überleben signifikant verbessert [ 5, 6].
In den S3-Leitlinien zum Ösophaguskarzinom wird für einer operativen Therapie zugängliche Patienten mit einem Adenokarzinom des distalen Ösophagus und gastroösophagealen Übergangs ab einem Stadium cT3 eine perioperative Chemotherapie als Standard empfohlen [ 2], ebenso ist eine präoperative Radiochemotherapie möglich.
Ziel verschiedener Studien war, die neoadjuvante bzw. perioperative Chemotherapie zu optimieren. In einer englischen Studie wurden 897 Patienten mit Adenokarzinom des gastroösophagealen Übergangs (AEG1 und 2) sowie des distalen Ösophagus zwischen 2 präoperativen Zyklen Cisplatin/5-FU und 4 präoperativen Zyklen mit Epirubicin/Cisplatin/Capecitabin (ECX) randomisiert ( OE 05-Studie , [ 35]). Mit der Intensivierung der Chemotherapie auf 4 Zyklen inklusive Epirubicin wurde keine signifikante Verbesserung des Gesamtüberlebens oder des progressionsfreien Überlebens erreicht.
In einer weiteren großen Studie des „Medical Research Council“ aus England wurde versucht, die Chemotherapie mit ECX durch Hinzunahme des monoklonalen, gegen VEGF („vascular endothelial growth factor“) gerichteten Antikörpers Bevacizumab zu verbessern. In der sog. MAGIC-B-Studie wurden 1063 Patienten zwischen einer Gruppe mit ECX plus Bevacizumab vs. ECX allein als perioperative Therapie randomisiert. Die Hinzunahmen von Bevacizumab hatte keinen Unterschied im Gesamtüberleben zur Folge [ 36].
Von der AIO (Arbeitsgemeinschaft Internistische Onkologie) wurde eine randomisierte Studie durchgeführt, in welcher untersucht wurde, ob die Hinzunahme von Docetaxel (FLOT [5‑FU, Leucovorin, Oxaliplatin, Docetaxel]) zur perioperativen Therapie zu einer Verbesserung gegenüber ECF (Epirubicin, Cisplatin, 5‑Fluorouracil) führt [ 37]. Inzwischen wurden die geplanten 714 Patienten vollständig rekrutiert. Eine Zwischenanalyse an 265 Patienten ergab, dass die pathologisch komplette Remissionsrate (pCR) in der mit FLOT behandelten Gruppe mit 15,6 % im Vergleich zur mit ECF (ECX) behandelten Gruppe mit 5,8 % signifikant besser war ( p = 0,015). Die Verbesserung der pathologischen Remission war hauptsächlich bei Patienten mit einem intestinalen Tumortyp nach Laureen zu verzeichnen. Die Rate an schweren unerwünschten Ereignissen (SAE) schien in der mit FLOT im Vergleich zur mit ECF behandelten Gruppe nicht erhöht zu sein [ 37]. Kürzlich wurden die Ergebnisse zum Gesamtüberleben vorgestellt. In der Gruppe mit FLOT-Therapie wurden das mediane Gesamtüberleben von 35 auf 50 Monate und das 3‑Jahres-Überleben von 48 % auf 57 % verbessert (HR: 0,77; 95 %-Cl: 0,63–0,94; p = 0,012). FLOT muss daher als eine neue Standardtherapie für die perioperative Chemotherapie angesehen werden [ 38].
Die Hinzunahme von Docetaxel zur perioperativen Therapie zeigt erste vielversprechende Resultate
In der palliativen Therapie bei Adenokarzinomen des Magens oder des gastroösophagealen Übergangs wurde im Fall einer HER2-Überexpression (HER2: „human epidermal growth factor receptor 2“) der Tumorzellen die Wirksamkeit einer Chemotherapie durch die Hinzunahme von Trastuzumab, einem gegen HER2 gerichteten Antikörper, signifikant und klinisch relevant gesteigert [ 39]. Aktuell wird in Studien der AIO und der EORTC („European Organisation for Research and Treatment of Cancer“; EudraCT Nr: 2014-002695-86, 2014-000722-38) untersucht, ob eine Hinzunahme von Trastuzumab auch eine perioperative Chemotherapie bei HER2 überexprimierenden Adenokarzinomen verbessert. Außerhalb von Studien ist dieses Vorgehen bislang noch nicht zu empfehlen.
Bei HER2-Überexpression steigert die Hinzunahme von Trastuzumab die Wirksamkeit einer Chemotherapie signifikant und klinisch relevant
Da in der oben erwähnten OE 05-Studie [ 35] eine Chemotherapieintensivierung mit Epirubicin nicht zu besseren Resultaten führte, hingegen die Hinzunahme von Docetaxel zu Oxaliplatin und 5‑FU eine Verbesserung in der pathologisch kompletten Remissionsrate und nun auch des Gesamtüberlebens bewirkte, halten die Autoren aktuell einen Austausch von Epirubicin durch Docetaxel, also eine perioperative Therapie mit FLOT bei Adenokarzinomen des distalen Ösophagus oder des gastroösophagealen Übergangs für einen neuen zeitgemäßen Therapiestandard.
Beim Adenokarzinom des distalen Ösophagus/gastroösophagealen Übergangs gilt eine perioperative FLOT-Therapie als zeitgemäßer Therapiestandard

Adenokarzinome: Chemo- vs. Radiochemotherapie

Beim Plattenepithelkarzinom des Ösophagus sind, wie oben angeführt, die Daten- und Empfehlungslage eindeutig und so auch in den Leitlinien empfohlen [ 2]: Ab Stadium T3 soll eine präoperative Radiochemotherapie durchgeführt werden, denn bezüglich der Durchführung oder Empfehlung einer alleinigen Chemotherapie bei Plattenepithelkarzinomen reicht die Datenlage nicht aus. Für Adenokarzinome des distalen Ösophagus oder gastroösophagealen Übergangs hingegen sind die Studienresultate bezüglich einer Radiochemo- oder perioperativen Chemotherapie nicht ganz so eindeutig. Diese Tumoren waren sowohl in Radiochemo- als auch in Chemotherapiestudien eingeschlossen.
Eine präoperative Radiochemotherapie geht auch bei Adenokarzinomen mit einem signifikanten Überlebensvorteil einher [ 3, 4, 10]. Ihre Wirksamkeit ist bei diesen Tumoren zwar statistisch signifikant, wie sich insbesondere in der CROSS-Studie zeigte [ 3, 4], aber geringer als bei Plattenepithelkarzinomen. Demgegenüber ist die Effektivität einer alleinigen Chemotherapie, insbesondere bei Adenokarzinomen des gastroösophagealen Übergangs, besonders ausgeprägt [ 5].
In 3 Studien wurden eine präoperative Radiochemotherapie mit einer präoperativen Chemotherapie randomisiert verglichen (Tab.  1). Während Burmeister et al. [ 9] keinen Unterschied bezüglich Gesamtüberleben und progressionsfreiem Überleben fanden – bei ebenfalls nicht unterschiedlicher Toxizität – ergab die wegen geringer Rekrutierung abgebrochene Studie von Stahl et al. [ 11] eine nichtsignifikante Verbesserung des Überlebens nach Radiochemotherapie (47,4 % vs. 27,7 % nach 3 Jahren) bei jedoch ebenfalls nichtsignifikanter Erhöhung der postoperativen Mortalität in dieser Behandlungsgruppe. Eine erneute Auswertung der Langzeitdaten dieser Studie ergab, dass das 3‑Jahres-Überleben von 26,1 % auf 46,7 % ( p = 0,055) in der mit Radiochemotherapie behandelten Gruppe gesteigert wurde. Bezüglich des 5‑Jahres-Überlebens lag der Unterschied bei 24,4 % vs. 39,5 % [ 12].
In einer skandinavischen randomisierten Studie wurden 181 Patienten mit Karzinom des Ösophagus oder des gastroösophagealen Übergangs zwischen einer alleinigen Chemotherapie oder einer Chemotherapie plus Radiotherapie randomisiert [ 14]. Die pathologisch komplette Remissionsrate war in der mit Radiochemotherapie behandelten Gruppe auf 28 % (vs. 9 %) signifikant verbessert. Die R0-Resektionsrate war mit 87 % vs. 74 % ebenfalls signifikant höher, das Gesamtüberleben war jedoch nicht unterschiedlich. In dieser Studie waren sowohl Adeno- als auch Plattenepithelkarzinome eingeschlossen. Der Anteil Ersterer betrug 73 % [ 14].
Insgesamt kommt es bei einer präoperativen Radiochemotherapie im Vergleich zu einer alleinigen Chemotherapie aufgrund einer maximalen lokalen Therapieintensität auch bei Adenokarzinomen zu einer Zunahme der pathologisch kompletten Remissionen. Oft muss jedoch, wie auch in der CROSS-Studie, die systemische Chemotherapie im Rahmen der Radiochemotherapie reduziert werden, sodass der systemische Therapieeffekt bei einer Radiochemotherapie sicherlich niedriger einzuschätzen ist als bei einer intensiven systemischen Chemotherapie. Auch liegt die Rate an pathologisch kompletten Remissionen bei einer modernen taxanhaltigen perioperativen Chemotherapie bei Adenokarzinomen des gastroösophagealen Übergangs in einem ähnlich hohen Bereich wie bei der Radiochemotherapie. Insgesamt, so diskutierten es auch die Experten der Leitlinienkommission, stellen beide Verfahren für Adenokarzinome des gastroösophagealen Übergangs und distalen Ösophagus aktuell 2 gleichwertige Therapieoptionen dar. Bei Patienten mit sehr großem, lokalem Tumor favorisieren wir die maximale lokale Therapie mit Radiochemotherapie, bei Patienten mit einem hohen Risiko für systemische Mikrometastasen eine intensive perioperative Chemotherapie.
Schwerpunkt bei Radiochemotherapie ist die maximale lokale Wirkung, bei perioperativer Chemotherapie der optimale systemische Effekt
In der ESOPEC-Studie (ESOPEC: „perioperative chemotherapy compared to neoadjuvant chemoradiation in patients with adenocarcinoma of the esophagus“; NCT02509286) werden eine perioperative Chemotherapie mit FLOT mit einer präoperativen Radiochemotherapie gemäß CROSS-Protokoll verglichen und auf diese Weise versucht, das bestmögliche Regime zu bestimmen. Interessant sind die zukünftigen Entwicklungen, indem man beide Therapieoptionen optimal zu verbinden versucht und eine Induktionschemotherapie, gefolgt von einer Radiochemotherapie, präoperativ untersucht ( TOPGEAR-Studie [„Trial of preoperative therapy for gastric and esophagogastric junction adenocarcinoma. A randomized phase II/III trial of preoperative chemoradiotherapy versus preoperative chemotherapy for resectable gastric cancer”] der EORTC, [ 15]).

Chirurgische Therapie des Ösophaguskarzinoms

Als Ziel einer operativen Therapie bei bösartigen Karzinomen des Ösophagus – sowohl Adeno- als auch Plattenepithelkarzinom – wird die komplette Tumorentfernung (d. h. oral, aboral und zirkumferenziell) angesehen [ 2].

Indikation zur Resektion

Sowohl Platten- als auch Adenokarzinome sind durch eine frühe lymphogene Metastasierung charakterisiert, sodass nur bei Frühformen (T1a) eine lokale Abtragung , welche heute in der Regel endoskopisch erfolgen würde, angezeigt erscheint. Zemler et al. [ 40] zeigten, dass bereits bei einer Tumortiefe von m4 (m: Mukosa) das Risiko einer Lymphgefäßinfiltration von 5,6 % bei m3 auf 17,3 % ansteigt, und sich auch der Differenzierungsgrad (G) der Karzinome (m3 > 75 % G1, m4 50 % G1, sm1 20 % G1 [sm: Submukosa]) schon bei nur mukosaler Eindringtiefe verschlechtert. Daher werden als Grenze für eine lokale Abtragung ohne Lymphadenektomie eine Infiltration > sm1, eine objektive Eindringtiefe in die Submukosa >500 µm, ein L1/V1-Status (L1: Tumorzellen in Lymphbahnen vorhanden, V1: Tumorzellen in Gefäßwänden mikroskopisch nachweisbar), eine geringe Tumordifferenzierung (G3), ein basaler R1-Status (R: Resektionsstatus) oder ein T1sm1 mit einer Größe >20 mm angesehen [ 41]. Insgesamt wird daher ab einem Tumorstadium größer als T1a eine operative Therapie empfohlen.
Der Differenzierungsgrad der Karzinome verschlechtert sich bereits bei nur mukosaler Eindringtiefe
Ab einem Tumorstadium größer als T1a wird eine operative Therapie empfohlen

Ausmaß der Lymphadenektomie

Insbesondere nach multimodaler Therapie erscheint eine Sentinel-Lymphknoten-Entfernung derzeit bei Ösophaguskarzinom nicht verlässlich zu sein [ 42]. Als derzeitiger Standard gilt daher die 2‑Feld-Lymphadenektomie (2-Feld-LAD, Abb.  2) abdominell und thorakal mit Entfernung sowohl der paraösophagealen Lymphknoten (LK) im Resektionsbereich des thorakalen Ösophagus (inklusive Entfernung der infrakarinalen und parabronchialen Lymphknoten; thorakales Kompartiment ) als auch der abdominellen parakardialen Lymphknoten sowie der Lymphknoten entlang des Truncus coeliacus und seiner Äste, der A. hepatica communis, der A. gastrica sinistra und der A. lienalis ( abdominelles Kompartiment ). Bei sehr hoch sitzenden Tumoren kann auch eine Lymphknotenentfernung am Hals ( zervikales Kompartiment ) erforderlich sein [ 2].
Für die Mindestanzahl an zu entfernenden Lymphknoten gibt es im Moment keine definitive Aussage. Für ein formales pTNM-Staging (pTNM: pathologische Klassifikation von T: Tumorstadium, N: Lymphknotenstadium, M: Vorhandensein von Metastasen) ist beim Magenkarzinom eine Mindestanzahl von 16 Lymphknoten erforderlich, für den Ösophagus müssen mindestens 7 lokoregionäre Lymphknoten analysiert werden. Da es jedoch speziell beim Adenokarzinom des gastroösophagealen Übergangs mit Sicherheit erhebliche Überschneidungen zwischen Magen und Ösophagus gibt, erscheint eine Zuwendung zu der in der Magenklassifikation geforderten Mindestmenge sinnvoll, auch wenn durch die unterschiedlichen Kompartimente der Lymphadenektomie (Magen D2-LAD vs. Ösophagus 2‑Feld-LAD) ein direkter Vergleich nicht möglich ist. Beachtenswert ist die Studie von Peyre et al. [ 43], in der sich ein Überlebensvorteil bei mehr al 23 entfernten Lymphknoten gegenüber dem Kollektiv mit weniger Lymphknoten im Präparat bei Ösophagektomie ergab. Mehrere Studien über Resektionen bei Ösophaguskarzinom ergaben bei einer 2‑Feld-Lymphadenektomie eine durchschnittliche Anzahl von 20–30 entnommenen Lymphknoten, sodass – angelehnt an die Empfehlung für die D2-Lymphadenektomie beim Magenkarzinom (mindestens 25 Lymphknoten im Präparat) – in der deutschen S3-Leitlinie als Expertenkonsens eine Mindestmenge von zumindest 20 Lymphknoten bei 2‑Feld-Lymphadenektomie als sinnvoll angesehen wird [ 43, 44].
Aufgrund der Überschneidungen zum Magen sollte eher die für das Magenkarzinom geforderte Lymphknotenmenge entnommen werden
Laut deutscher S3-Leitlinie wird bei 2‑Feld-LAD eine Mindestmenge von zumindest 20 Lymphknoten als sinnvoll angesehen
Bei Tumoren des ösophagogastralen Übergangs (Siewert II) fanden Mine et al. [ 45] in ihrer Analyse von 150 Patienten, dass bei 17 % der Erkrankten auch linkspararenale Lymphknoten befallen waren. Daher gibt es Überlegungen, bei Siewert-II-Tumoren mit Verdacht auf positive pararenale Lymphknoten die Lymphadenektomie auch auf die linkspararenale Region auszudehnen, auch wenn dieses Vorgehen nicht in der aktuellen Leitlinie abgebildet ist, weil der Befall pararenaler Lymphknoten formal bereits als M1-Situation gilt.
Bei Siewert-II-Tumoren mit Verdacht auf positive pararenale Lymphknoten kann die LAD auf das linkspararenale Areal erweitert werden

Ausmaß der Resektion und Rekonstruktion

Bei Tumoren des mittleren und distalen Ösophagus wird eine abdominothorakale Resektion mit Schlauchmagenhochzug als Standardverfahren angesehen (Abb.  3 und  4). Ist der Magen nicht als Conduit verfügbar, kann alternativ Kolon verwendet werden [ 2].
Für das Standardverfahren ist ein linksthorakaler Zugang möglich, jedoch wird aufgrund der deutlich besseren Exposition der thorakalen Lymphknoten in der Regel ein höherer rechtsthorakaler Zugang gewählt ( Ivor-Lewis-Operation , [ 46]). Wegen der recht hohen Komplikationsrate an der Ösophagusanastomose (historisch bis zu 25 %) und der oft schwierigen Therapieoptionen bei intrathorakaler Leckage wurde lange Zeit die fast komplette Entfernung des Ösophagus mit Anlage einer zervikalen Anastomose ( McKeowan-Operation ) favorisiert, auch wenn dies onkologisch nicht erforderlich war. Pragmatischerweise wiesen zervikale Anastomosen eine höhere Leckagerate auf. Diese Komplikation war jedoch besser konservativ behandelbar und ging folglich mit einer niedrigeren Mortalität einher als Leckagen intrathorakaler Anastomosen. Jedoch kommt es bei zunehmender Höhe der Anastomose zu einem deutlichen Anstieg der Anastomosenstrikturrate, der Dysphagien und zu einer Verringerung der Lebensqualität [ 47]. Im Rahmen der Etablierung moderner Zentren der Ösophaguschirurgie mit Reduktion der chirurgischen Morbidität, v. a. aber durch die Entwicklung der interventionellen Endoskopie mit Verbesserung der Behandlungsmöglichkeiten einer Insuffizienz mit Stent und/oder EndoVAC kam es inzwischen jedoch zu einer deutlichen Verschiebung zugunsten der intrathorakalen Anastomose (Abb.  3, [ 47, 48]). Bei tiefsitzenden Tumoren im Ösophagus ( Siewert-II-Karzinome ) besteht derzeit keine generelle Empfehlung bezüglich des Resektionszugangs zwischen einer Ivor-Lewis-Operation (thorakale Ösophagusresektion) oder einer transhiatal erweiterten Gastrektomie [ 2], wobei als Argument für die transhiatale Resektion in erster Linie die Vermeidung des 2‑Höhlen-Eingriffs angeführt wird. Während in der Leitlinie [ 2] alle Siewert-II-Karzinome zusammenfasst betrachtet werden, zeigen neuere Detailanalysen einen Unterschied in Abhängigkeit der proximalen Ausdehnung des Tumoroberrands in den Ösophagus. Kurokawa et al. [ 49] analysierten ihr Kollektiv von 315 operierten Patienten mit Siewert-II-Karzinomen und fanden einen signifikant höheren Anteil an Patienten mit mediastinalem Lymphknotenrezidiv nach transhiataler Resektion, wenn der Tumoroberrand mehr als 2 cm proximal der Z‑Linie lag. Wegen der minimalinvasiven Zugangsmöglichkeiten wird bei AEG-II-Tumoren (AEG: „adenocarcinoma of the esophagogastreal junction“) zunehmend statt der transhiatal erweiterten Gastrektomie eine Ivor-Lewis-Ösophagektomie mit proximaler Magenresektion durchgeführt.
Für die abdominothorakale Operation wird in der Regel ein höherer rechtsthorakaler Zugang gewählt
Bei zunehmender Höhe der zervikalen Anastomose werden Anastomosenstrikturen sowie Dysphagien häufiger und die Lebensqualität sinkt
Bei AEG-II-Tumoren wird zunehmend eine Ivor-Lewis-Ösophagektomie mit proximaler Magenresektion bevorzugt

Minimalinvasive Resektion

Analog zu anderen onkologischen operativen Therapien zeigte sich auch in der Ösophaguschirurgie ein Vorteil von minimalinvasiven gegenüber konventionell offenen Resektionen. Bei der Ivor-Lewis-Operation liegt dieser in erster Linie in einer Reduktion der postoperativ sehr häufigen pulmonalen Komplikationen. In einer prospektiv randomisierten Studie von Biere et al. [ 50] wurde diesbezüglich eine signifikante Reduktion der pulmonalen Komplikationen im Krankenhaus von 34 % auf 12 % berichtet. Dies wurde auch an Subgruppen wie älteren Patienten in weiteren Studien bestätigt [ 51]. Parallel dazu waren die an großen Kollektiven in Bezug auf histologische Parameter, wie entnommene Lymphknoten und R‑Status, sowie auch das postoperative Überleben nach minimaler Resektion erreichten Resultate denen nach offener Resektion gleichwertig, sodass bei technischer Machbarkeit heute eine minimalinvasive Resektion als für den Patienten primär erstrebenswert angesehen werden kann (Abb.  34 und  5) [ 48, 52, 53, 54]. Voraussetzung ist eine onkologisch adäquate Resektion mit sicherer intrathorakalerAnastomosierung.
Bei technischer Machbarkeit wird heute eine minimalinvasive Resektion als für den Patienten primär erstrebenswert angesehen

Sondersituationen

Bei Patienten, bei denen bei T1-Karzinom eine endoskopische Therapie technisch nicht möglich ist, können als chirurgische Variante neben der klassischen Ösophagusresektion eine limitierte Resektion der Kardia mit Jejunuminterponat nach Merendino oder eine direkte Ösophagogastrostomie im unteren Mediastinum durchgeführt werden, wobei letztgenannte Variante jedoch postoperativ zu einer signifikanten Refluxproblematik führt. Ein Vergleich der Lebensqualität von Patienten nach Merendino-Operation oder Ösophagusresektion bei Barrett-Frühkarzinomen zeigte diesbezüglich keinen Unterschied zwischen beiden Verfahren [ 55].
Als Salvage-Operation bezeichnet man die Situation, dass ein Patient nach initial kurativ intendierter definitiver Radiochemotherapie mit Residualtumor oder frühem Rezidiv doch einer Operation unterzogen werden kann oder muss. In mehreren Fallserien erwies sich dieses Vorgehen als möglich, wobei jedoch die operative Morbidität, insbesondere die Komplikationsrate durch Anastomoseninsuffizienzen und bronchoösophagealen Fisteln , deutlich höher als im primär operierten Kollektiv war [ 56]. Daher ist solch eine Resektion als Einzelfallentscheidung anzusehen und die primär geplante operative Therapie deutlich gegenüber einer Salvage-Situation zu bevorzugen.
Bei Salvage-Operationen ist die operative Morbidität deutlich höher als im primär operierten Kollektiv
Bezüglich Operationen bei Patienten mit Fernmetastasen gibt die aktuelle S3-Leitlinie deutlich vor, dass singuläre Metastasen, welche bei der Resektion entdeckt werden und gut entfernbar sind (Leber, Lunge rechts), mitentfernt werden können, jedoch eine präoperativ entdeckte Fernmetastasierung aktuell als nicht kurativ resektabel gilt [ 2].
Aktuell gilt eine präoperativ entdeckte Fernmetastasierung als nicht kurativ resektabel
Als Sondersituation laufen aktuell Studien zur Beurteilung der Patienten mit oligometastasierten Tumoren. In der Renaissance-Studie der AIO (NCT02578368) werden oligometastasierte Patienten zwischen alleiniger Chemotherapie (FLOT) und Chemotherapie (FLOT) gefolgt von einer chirurgischen Tumorresektion randomisiert. Diese Arbeit wird für die Einschätzung des Stellenwerts der Chirurgie bei Oligometastasierung hilfreich sein.

Fazit für die Praxis

  • Das Ösophaguskarzinom ist mit etwa 6500 jährlichen Neuerkrankungen in Deutschland eine eher seltene Entität, mit jedoch zunehmender Häufigkeit.
  • Die präoperative Radiochemotherapie analog CROSS ist derzeitiger Standard für resektable Plattenepithelkarzinome der Speiseröhre ab Stadium cT3.
  • Bei Adenokarzinomen des Ösophagus oder des gastroösophagealen Übergangs soll ab Stadium cT3 entweder eine präoperative Radiochemotherapie oder eine perioperative Chemotherapie durchgeführt werden. Beides sind gleichwertige Optionen.
  • Bei der Radiochemotherapie liegt der Schwerpunkt auf der maximalen lokalen Wirkung, bei der perioperativen Chemotherapie auf dem optimalen systemischen Effekt.
  • Für die perioperative Chemotherapie ist FLOT ein neuer Therapiestandard.
  • Ab einem Stadium > T1a wird eine operative Therapie empfohlen.
  • Bei technischer Machbarkeit wird heute eine minimalinvasive Resektion als für den Patienten primär erstrebenswert angesehen.
  • Die 2‑Feld-LAD abdominell und thorakal ist derzeitiger Standard.
  • Bei Plattenkarzinomen im oberen Ösophagusdrittel stellt die definitive Radiochemotherapie ohne Operation die oft bevorzugte Option dar.
  • Aktuell gilt eine präoperativ entdeckte Fernmetastasierung als nicht kurativ resektabel.

Einhaltung ethischer Richtlinien

Interessenkonflikt

P. Thuss-Patience, M. Biebl und C. Stromberger geben an, dass kein Interessenkonflikt besteht.
Dieser Beitrag beinhaltet keine von den Autoren durchgeführten Studien an Menschen oder Tieren.
Open Access. Dieser Artikel wird unter der Creative Commons Namensnennung 4.0 International Lizenz ( http://​creativecommons.​org/​licenses/​by/​4.​0/​deed.​de) veröffentlicht, welche die Nutzung, Vervielfältigung, Bearbeitung, Verbreitung und Wiedergabe in jeglichem Medium und Format erlaubt, sofern Sie den/die ursprünglichen Autor(en) und die Quelle ordnungsgemäß nennen, einen Link zur Creative Commons Lizenz beifügen und angeben, ob Änderungen vorgenommen wurden.
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