Warum Cannabinoide zur Antiemese bei Krebs?

Appetitlosigkeit, Übelkeit und Erbrechen sind ein zusammenhängender Symptomenkomplex, der zu den häufigsten und belastendsten Nebenwirkungen der medikamentösen Krebstherapie zählt. Neben der primären Prophylaxe stehen auch Cannabinoid-Arzneimittel für die Antiemese zur Verfügung – hier ist als einziges Cannabinoid Nabilon zugelassen [1, 2]. Springer Medizin Verlag GmbH × Übelkeit und Erbrechen können akut, verzögert oder auch antizipatorisch auftreten. Trotz der Empfehlungen für die primäre Antiemese-Prophylaxe können knapp 20 Prozent der Patienten unter hoch emetogener Tumortherapie jedoch nicht ausreichend therapiert werden [2]. Das als Fertigarzneimittel auch in Deutschland erhältliche Nabilon, ein vollsynthetisches Analogon des Δ9-Tetrahydrocannabinol (THC), ist ein vergleichsweise gut untersuchtes Cannabinoid. Es ist bei chemotherapieinduzierter Übelkeit und Erbrechen (CINV) für Krebspatienten, die auf andere antiemetische Behandlungen nicht adäquat ansprechen, zugelassen [1, 3]. Klinisch interessant ist, dass Nabilon – wie Cannabinoide insgesamt – wie eine Art Breitband-Antiemetikum wirkt. Postuliert wird eine Wirkung gegen mehrere Transmitter, sodass sowohl die akute als auch die verzögerte Phase des Symptomkomplexes wirksam beeinflusst werden könnten [4]. Nabilon hat in einer Reihe von kontrollierten Studien eine gute Wirksamkeit bei CINV sowohl in der akuten als auch in der verzögerten Phase gezeigt. Es reduzierte die Häufigkeit des Erbrechens und den Schweregrad der Übelkeit bei Patienten mit schwerer und/oder refraktorischer CINV [5]. Cannabinoide wirken über das endogene Cannabinoid-System, das im Körper weit verbreitet und an vielfältigen physiologischen, homöostatischen und pathophysiologischen Mechanismen beteiligt ist. Für den antiemetischen Effekt scheint eine Interaktion der Cannabinoide mit dem Cannabinoid-Rezeptor Typ 1 (CB1) verantwortlich zu sein. CB1Rezeptoren sind im Gehirn, in den Zentren, die für Übelkeit und Erbrechen verantwortlich sind, sowie im enterischen Nervensystem exprimiert [4, 5]. Nabilon ist ein potenter CB1-Agonist, dessen Bindung an die präsynaptisch lokalisierten CB1-Rezeptoren nach heutigem Wissensstand die Ausschüttung verschiedener emetogener Transmitter verhindert [4, 5]. Steckbrief Nabilon Cannabinoid-1-Rezeptor-Agonist vollsynthetisches Analogon von Δ9-Tetrahydrocannabinol (THC) Fertigarzneimittel mit 1-mg-Kapseln zur Einnahme seit September 2015 in Deutschland zugelassen zur Behandlung von Chemotherapie-bedingter Übelkeit und Erbrechen bei Krebspatienten, die auf andere antiemetische Behandlungen nicht adäquat ansprechen P450-Isoenzym CYP3A4 bleibt unbeeinflusst Im Unterschied zu anderen Cannabinoiden wird Nabilon nicht über das Zytochrom P450 (CYP450)-Isoenzym 2C9 metabolisiert. Es führt nicht zur Induktion von CYP450-Isoenzymen. Anders als Dronabinol und Cannabidiol hemmt Nabilon nicht das Isoenzym CYP450 3A4, d.h. es bietet ein geringes Interaktionspotenzial mit Arzneimitteln, die über dieses Isoenzym verstoffwechselt werden. Dies kann bei Krebspatienten ein klinisch relevanter Vorteil sein, da u.a. häufig eingesetzte konventionelle Zytostatika Substrate von CYP450 3A4 sind [6, 7]. Unabhängig hiervon sind potenzielle ZNS-Wechselwirkungen mit u.a. Antidepressiva und Benzodiazepinen zu beachten. Nabilon mit einfacher Dosierung Die Prophylaxe von Übelkeit und Erbrechen startet üblicherweise mit der niedrigsten möglichen Dosierung von zweimal täglich 1 mg Nabilon, erstmals abends vor Beginn der Chemotherapie. Die zweite Gabe folgt ein bis drei Stunden vor der ersten Chemotherapie. Reicht der antiemetische Effekt nicht aus, kann die Nabilon-Dosis unter Berücksichtigung von Nebenwirkungen bis zu einer Tagesdosis von 6 mg erhöht werden, aufgeteilt auf drei Dosierungszeitpunkte [3]. Die Darreichung als Kapsel mit standardisiertem Wirkstoffgehalt ist auch für ältere Patienten gut geeignet. Nabilon kann über den vollständigen Chemotherapie-Zyklus gegeben werden und, falls notwendig, darüber hinaus auch für weitere 48 Stunden nach Beendigung der Chemotherapie. Unterschiede bei rechtlichem Status beachten Die Vielfalt der im Markt erhältlichen Cannabis-Arzneimittel ist schwer überschaubar. Bei genauer Betrachtung finden sich viele Unterschiede. Die in Deutschland verfügbaren Cannabis-Arzneimittel teilen sich grob in zwei Gruppen: durch das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) zugelassene Präparate. Dies sind das vollsynthetische Nabilon (Canemes®) zur Behandlung von Chemotherapie-induzierter Übelkeit und Erbrechen (CINV) sowie ein THC/Cannabidiol-Dickextrakt (Sativex®) zur Behandlung von Spastik bei multipler Sklerose. Beides sind Fertigarzneimittel, d.h. die Darreichungen als Kapsel (Nabilon) oder Spray (THC/CBD) bieten zuverlässig standardisierte Wirkstoffkonzentrationen. Beide sind vom Apotheker über den Großhandel zu beziehen und in der jeweils zugelassenen Indikation voll erstattungsfähig. Nach Zustimmung durch die Krankenkasse besteht zudem die Möglichkeit zur Sondererstattung außerhalb der zugelassenen Indikation. Aufgrund der Zulassung ist nach Arzneimittelgesetz bei Verschreibung durch den Arzt dessen Haftung limitiert [1]. nicht arzneimittelrechtlich zugelassene Cannabinoide, die durch fehlende Zulassung ausschließlich im Rahmen der Sondererstattung erstattungsfähig sind: synthetisches Dronabinol, das als Fertigarzneimittel aus USA/Kanada oder Großbritannien importiert werden muss, sowie die Rezepturarzneimittel teilsynthetisches Dronabinol und Blüten/Extrakte. Verwendung und Dosierung der Rezepturarzneimittel sind nicht durch eine vom BfArM zugelassene Gebrauchs- bzw. Fachinformation geregelt. Cannabinoide – multiple Wirkung, vielfältiger Einsatz? Für Cannabinoide als Zusatztherapie liegen klinische Daten vor, die ihren Einsatz bei zahlreichen Symptomen und Erkrankungen beschreiben. Klinische Beobachtungen haben ergeben, dass medizinische Cannabinoide über die zugelassenen Indikationen wie Chemotherapie-induzierte Übelkeit und Erbrechen (CINV) und Multiple Sklerose hinaus positive Effekte vermitteln können. Anhaltspunkte dafür liefert z.B. eine prospektive Beobachtungsstudie bei Patienten mit fortgeschrittener Tumorerkrankung, in der die Wirksamkeit einer oralen Cannabinoide-Therapie als Begleitmedikation untersucht wurde [8]. Anhand der Edmonton Symptom Assessment System (ESAS)-Schmerz-Skala wurde eine Symptomlinderung festgestellt. Außerdem ging der Gebrauch von Opioiden, NSAR, trizyklischen Antidepressiva, Gabapentin, Dexamethason, Metoclopramid und Ondansetron deutlich zurück. Weitere Anhaltspunkte aus kontrollierten klinischen Studien gibt es z.B. für eine Linderung chronischer Schmerzen [9] und Schmerzen bei Fibromyalgie [10]. Nach wie vor werden Cannabinoid-Arzneimittel als breite therapeutische Option außerhalb der Zulassungsbereiche kontrovers diskutiert, da der klinische Nutzen anhand der publizierten Evidenz nicht immer eindeutig einzuschätzen ist. Eine 2018 publizierte Arbeit fasst die Studienlage von Cannabinoiden zusammen. Aufgrund der Studienergebnisse und des Evidenzgrades wurde die Wirksamkeit von Cannabinoiden auf verschiedene Indikationen als denkbar oder möglich klassifiziert [11]. Bei einigen, dürftig dokumentierten Indikationen konnte keine Wirksamkeit bestimmt werden (s. Abb.). Springer Medizin Verlag GmbH × Die Spannweite möglicher Nebenwirkungen nach Cannabinoid-Gabe reicht von Sedierung und Euphorie bis zu Halluzination und Dysphorie. Dabei unterscheiden sich orales und gerauchtes Cannabis deutlich: In einer Doppelblindstudie bei 18 gewohnheitsmäßigen Marihuana-Rauchern, die auf ein orales Cannabis-Arzneimittel umgestellt wurden [12], wurden Symptome von Euphorie deutlich seltener (Dronabinol) oder gar nicht (Nabilon) gesehen. In klinischen Studien entwickelten Patienten, die eine orale Cannabinoid-Therapie erhielten, keine physische Abhängigkeit, d.h. es waren im Anschluss an eine fünftägige Medikation keine Entzugserscheinungen erkennbar [1]. Literatur Stellungnahme Kassenärztliche Bundesvereinigung: Arzneimittelverordnung Cannabis, Stand 06.06.2018, http://www.kbv.de/html/cannabis-verordnen.php Onkopedia Leitlinien: Antiemese bei medikamentöser Tumortherapie, Stand August 2017, https://www.onkopedia.com/de/onkopedia/guidelines/antiemese-bei-medikamentoeser-tumortherapie/@@view/html/index.html Fachinformation Canemes®, Stand: Oktober 2016 Darmani NA, Pharmaceuticals 2010, 3: 2930-2955 Ware MA et al., Ther Clin Risk Management 2008, 4: 99-107 Indiana University, Department of Medicine, Clinical Pharmacology. P450 Drug Interaction Table, http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/main-table Maida V, Oncology exchange 2007, 6: 22-27 Maida V et al., J Support Oncol 2008, 6: 119-124 Wissel J et al., J Neurol 2006, 253: 1337-1341 Skrabek RQ et al., J Pain 2008, 9: 164-173 Glaeske G, Sauer K, 2018, https://www.tk.de/centaurus/servlet/contentblob/982396/Datei/88085/TK-Studienband Mendelsohn JH, Mello NK, Psychopharmacology (Berl.) 1984, 83: 351-356 Impressum Warum Cannabinoide zur Antiemese bei Krebs? Literaturarbeit Artikel gedruckt in Ärzte Zeitung Nr. 108-196D, Montag, 14. Oktober 2019 Mit freundlicher Unterstützung der AOP Orphan Pharmaceuticals Germany GmbH, Ismaning Corporate Publishing (verantwortl. i. S. v. § 55 Abs. 2 RStV): Ulrike Hafner, Tiergartenstraße 17, 69121 Heidelberg Redaktion: Dr. Ulrike Maronde Springer Medizin Verlag GmbH Heidelberger Platz 3 14197 Berlin Tel: 0800 7780 777 (kostenfrei) | +49 (0) 30 827 875 566 Fax: +49 (0) 30 827 875 570 E-Mail: kundenservice@springermedizin.de Die Springer Medizin Verlag GmbH ist Teil der Fachverlagsgruppe Springer Nature Geschäftsführer: Joachim Krieger, Fabian Kaufmann Handelsregister Amtsgericht Berlin-Charlottenburg HRB 167094 B Umsatzsteueridentifikationsnummer: DE 230026696 © Springer Medizin Verlag GmbH Die Wiedergabe von Gebrauchsnamen, Handelsnamen, Warenbezeichnungen usw. berechtigt auch ohne besondere Kennzeichnung nicht zu der Annahme, dass solche Namen im Sinne der Warenzeichen- und Markenschutz-Gesetzgebung als frei zu betrachten wären und daher von jedermann benutzt werden dürfen. Für Angaben über Dosierungsanweisungen und Applikationsformen kann vom Verlag keine Gewähr übernommen werden. Derartige Angaben müssen vom jeweiligen Anwender im Einzelfall anhand anderer Literaturstellen auf ihre Richtigkeit überprüft werden. b PDF: Warum Cannabinoide zur Antiemese bei Krebs?

Live-Webinar: Aktuelle Leitlinien bei Herz-Kreislauf-Erkrankungen

Springer Medizin

Bitte loggen Sie sich ein, um Zugang zu diesem Inhalt zu erhalten