Tumorzellen weisen immer Veränderungen im Vergleich zu normalen Zellen auf. Die Veränderungen können vom Immunsystem erkannt werden, was zur Zerstörung der Tumorzellen durch T‑Zellen führen kann. Der Erfolg der Immuncheckpointinhibition beispielsweise beim malignen Melanom hat dies eindrucksvoll gezeigt. Viele Tumorerkrankungen sprechen jedoch nicht auf eine solche Therapie an. Hier könnte eine Vakzinierung gegen Tumorantigene hilfreich sein. Allerdings waren alle Bestrebungen in den letzten 30 Jahren praktisch erfolglos. Mit den heutigen Kenntnissen besteht jedoch neue Hoffnung.
Die Online-Version dieses Beitrags (https://doi.org/10.1007/s00108-020-00814-z) enthält die Tabelle S1: Überblick über aktuell publizierte Fallberichte und Studien (Auswahl) zur klinischen Evaluation von Vakzinierungsansätzen. Beitrag und Zusatzmaterial stehen Ihnen auf www.springermedizin.de zur Verfügung. Bitte geben Sie dort den Beitragstitel in die Suche ein, das Zusatzmaterial finden Sie beim Beitrag unter „Ergänzende Inhalte“.
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Hintergrund
Fast jede Körperzelle exprimiert humane Leukozytenantigen(HLA)-Moleküle. Deren physiologische Funktion ist es, Veränderungen im Bestand der zellulären Proteine nach außen anzuzeigen (Abb. 1), so dass diese von den T‑Zellen erkannt werden können. Dies führt beispielsweise im Falle einer Virusinfektion der Zelle in der Regel zur Aktivierung virusspezifischer T‑Zellen, die die infizierte Zelle dann abtöten.
Abb. 1
Peptidbeladung und -präsentation auf HLA-Molekülen. Grafische Darstellung der Prozessierung, HLA-Beladung und -Präsentation von passenden Peptiden („Motivpeptiden“) auf der Zelloberfläche. HLA Humanes Leukozytenantigen
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Im Normalfall präsentiert jede Körperzelle zehntausend oder mehr Peptide aus Tausenden von zellulären Proteinen auf ihren HLA-Klasse-I-Molekülen. Diese Peptide entstehen in der Zelle durch enzymatischen Abbau der zellulären Proteine im Rahmen des normalen Stoffwechsels; der Großteil dieser Peptide wird bis zu einzelnen Aminosäuren abgebaut, eine kleine Auswahl dieser Peptide wird jedoch von den HLA-Molekülen im endoplasmatischen Retikulum gebunden und an die Zelloberfläche gebracht (Abb. 1). Der Komplex aus HLA-Molekül und Peptid kann dann von den T‑Zellen erkannt werden. Im Normalfall, das heißt, wenn keine pathologischen Peptide darunter sind, passiert nichts, da die T‑Zellen gegen die normalen körpereigenen Peptide tolerant sind. Im Falle einer Virusinfektion dagegen sind unter den Tausenden von HLA-präsentierten Peptiden auch einige aus Virusproteinen, die dann von den T‑Zellen als fremd erkannt werden können.
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Tumorspezifische Peptide wären ideale Kandidaten für eine therapeutische Vakzinierung
Im Falle von Krebserkrankungen ist die Sachlage komplexer, da alle Proteine der Krebszelle grundsätzlich körpereigen sind. Was hier von T‑Zellen – nicht als fremd, aber als pathologisch verändert – erkannt werden kann, sind beispielsweise sogenannte mutierte Neoantigene, das sind Peptide, die aus einer tumorspezifischen Mutation hervorgehen und damit eine andere Aminosäuresequenz aufweisen als das entsprechende normale Protein. Man geht davon aus, dass insbesondere solche Neoantigene durch die Immuncheckpointinhibitor(ICI)-vermittelte T‑Zell-Antwort erkannt werden, da unter anderem die Ansprechrate von Tumoren tendenziell mit der Zahl der Mutationen auf DNA-Ebene korreliert [6].
Darüber hinaus präsentieren Tumorzellen viele weitere tumorspezifische Peptide, die keine Mutationen aufweisen, aber auf normalen Zellen nicht vorkommen [27]. Eine solche krebsspezifische Peptidpräsentation kann viele unterschiedliche Ursachen haben [18], mehrheitlich sind diese aber noch nicht hinreichend erforscht.
Tumorspezifische Peptide – unabhängig davon, ob sie durch Mutation oder andere zelluläre Ereignisse entstehen – wären ideale Kandidaten für eine therapeutische Vakzinierung. Dabei gibt es jedoch zwei maßgebliche Hindernisse, die bisher einen wesentlichen Erfolg verhindert haben:
In jedem Menschen sind diese Peptide anders, und zwar sowohl aufgrund der Verschiedenheit unterschiedlicher maligner Zellen als auch wegen des ausgeprägten Polymorphismus der HLA-Gene.
In klinischen Studien ist es bisher praktisch nicht gelungen, durch Vakzinierung bei Patienten effektive T‑Zell-Antworten gegen solche Peptide hervorzurufen, vermutlich wegen des Fehlens geeigneter Adjuvanzien.
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Das System der humanen Leukozytenantigene und die Antigenpräsentation
Das HLA-System ist bekannt wegen der Notwendigkeit der HLA-Übereinstimmung im Rahmen von Transplantationen, insbesondere bei hämatopoetischen Stammzellen. Die physiologische Funktion von HLA-Molekülen ist aber, Antigene für die Erkennung durch T‑Zellen zu präsentieren (Abb. 1). Fast alle Zellen eines Menschen exprimieren HLA-Moleküle der Klasse I, das sind HLA‑A, HLA‑B und HLA‑C. Diese HLA-Gene sind äußerst polymorph; für jeden der drei Loci sind Tausende von verschiedenen Allelen bekannt, insgesamt derzeit über 18.000 [25]. Die meisten Menschen sind für diese Loci heterozygot und exprimieren zwei verschiedene Allelprodukte, etwa HLA-A*02 (das häufigste Allel) und HLA-A*11. HLA-Klasse-I-Moleküle präsentieren zelluläre Peptide, meist aus 9 Aminosäuren, mit bestimmten Sequenzeigenschaften („Motiv“); HLA-A*02-Peptide haben beispielsweise die Aminosäure Leucin oder Isoleucin häufig an Position 2 und 9. HLA-A*11-Peptide weisen hingegen oft aliphatische Aminosäuren an Position 2 auf, aber ein Lysin oder Arginin an Position 9. Solche HLA-Klasse-I-präsentierten Peptide werden von CD8+-T-Zellen erkannt. Einen visuellen Eindruck von der funktionellen Vielfalt der HLA-Moleküle bei verschiedenen Menschen vermittelt Abb. 2.
Abb. 2
Frequenz unterschiedlicher Aminosäuren abhängig vom entsprechenden HLA-Klasse-I-Allel. Die Größe der im Ein-Buchstaben-Code angegebenen Aminosäuren korreliert mit der beobachteten Frequenz verschiedener Aminosäuren an der entsprechenden Position eines 9‑mer-Peptids abhängig vom jeweils angegebenen HLA-Allel. HLA Humanes Leukozytenantigen. (Aus [8])
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Jeder Mensch präsentiert eine individuelle Stichprobe des zellulären Peptidspektrums auf den HLA-Molekülen
Diese Zusammenhänge sind für die Suche nach krebsspezifischen Antigenen von großer Bedeutung, da jeder Mensch eine individuelle Stichprobe des zellulären Peptidspektrums auf den HLA-Molekülen zeigt und so für seine eigenen T‑Zellen erkennbar macht. Damit ist beispielsweise zu erklären, warum bei vielen Tumoren das Gen KRAS als „onkogener Driver“ mutiert ist, aber nur selten als Peptid auf HLA präsentiert wird und ebenso warum von Tausenden von Mutationen, etwa beim Melanom, nur ein kleiner Anteil auf den HLA-Molekülen des Patienten präsentiert wird [2]. Das Gleiche gilt außerdem für tumorspezifische Peptide, die nicht von Mutationen abgeleitet sind.
Die HLA-Klasse-II-Moleküle (HLA-DR, -DQ und -DP) sind zwar mit etwas über 7000 Allelen nicht ganz so polymorph und in ihren Peptidmotiven etwas weniger strikt. Das führt aber ebenfalls dazu, dass über HLA-Klasse II nur eine Auswahl der tumorspezifischen Proteinveränderungen den T‑Zellen präsentiert werden kann. HLA-Klasse-II-präsentierte Peptide werden von CD4+-T-Zellen erkannt.
In der Entwicklung von Strategien zur therapeutischen Tumorvakzinierung macht dieser Umstand ein personalisiertes Vorgehen erforderlich, um geeignete tumorspezifische HLA-Peptide zu charakterisieren.
Identifikation tumorspezifischer Peptide
Gängiges Vorgehen ist es, aus Proteinen, die man für krebsspezifisch hält, über die auf den entsprechenden HLA-Motiven basierenden Vorhersagemethoden [4] in silico die für den jeweiligen Patienten passenden Peptide zu bestimmen. Diese müssten dann eigentlich mit handfesten Methoden – entweder mit T‑Zell-Tests oder mittels Massenspektrometrie – bestätigt werden, um sicherzustellen, dass die Vorhersagen korrekt waren. Wenn dies unterbleibt, ist die Wahrscheinlichkeit hoch, dass im Patienten T‑Zellen induziert werden, die zwar kräftig mit solchen Peptiden reagieren, aber völlig unnütz sind, da die Zielstrukturen auf den Tumorzellen überhaupt nicht vorhanden sind.
Die ersten tumorspezifischen Peptide wurden gefunden, indem in Patienten spontan entstandene T‑Zellen auf ihre Spezifität hin untersucht wurden. Dabei wurden unter anderem die sogenannten Cancer-testis-Antigene entdeckt, die zwar in vielen Tumoren exprimiert werden, jedoch wegen des HLA-Polymorphismus in jedem Menschen mit unterschiedlichen Peptiden. Ebenso wurden Differenzierungsantigene entdeckt, die zwar nicht tumor-, sondern gewebespezifisch sind, aber wie beispielsweise bei prostataspezifischen Antigenen sonst nur auf „entbehrlichen“ Zellen vorkommen.
Die derzeit verfügbare rationale Methode der Wahl ist jedoch, die Tumorzellen eines Patienten mittels Massenspektrometrie direkt auf HLA-präsentierte Peptide hin zu untersuchen, die auf normalem Gewebe nicht vorkommen. Das hört sich einfach an und ist es im Prinzip auch, allerdings ist es unmöglich, vom selben Patienten Proben aus (allen) Normalgeweben zu gewinnen. Ein Behelf ist es aber, möglichst die Gesamtheit aller HLA-präsentierten Peptide aller Gewebe von vielen Menschen mit allen oder zumindest mit den häufigsten HLA-Allelen zu bestimmen. Mit einer solchen – sehr großen – Datenbank ist es dann möglich, neu gefundene Peptide auf Tumorzellen einer gegebenen HLA-Typisierung als tumorspezifisch zuzuordnen. Dann muss noch getestet werden, ob im betreffenden Patienten T‑Zellen mit passendem Rezeptor existieren. Das ist häufig tatsächlich der Fall [14].
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Induktion einer effektiven Immunantwort im Patienten
Was die T‑Zellen erkennen sollen, sind immer HLA-präsentierte Peptide, mit denen man zum einen direkt immunisieren kann. Es gibt aber zum anderen zahlreiche komplexere Antigenzubereitungen, in denen die tumorspezifischen Antigene enthalten sind (DNA, RNA, rekombinante Proteine, Viruskonstrukte, bakterielle Konstrukte), sowie undefinierte tumorzellbasierte Zubereitungen. In jedem Fall stellt sich das Problem des Applikationswegs und der Wahl eines geeigneten Adjuvans. Sehr effiziente Wege sind hier Viruskonstrukte, die aber das Problem aufweisen, auch Immunantworten gegen den Vektor zu induzieren, RNA-Formulierungen [1, 23], die i.v. oder i.m. appliziert werden, und Peptide mit geeigneten Adjuvanzien wie Toll-like-Rezeptor(TLR)-Agonisten in Wasser-Öl-Emulsion. Dazu gehören der TLR-9-Agonist CpG [3] und der TLR-2-Agonist PAM3Cys [22].
Vorläufige Erfolgskontrolle durch Immunmonitoring
Die Bewertung der Wirksamkeit des Tumorimpfstoffs erfolgt auf zwei Arten. Das ultimative Ziel ist, eine verbesserte oder vollständige Kontrolle des Tumorwachstums bei behandelten Patienten zu erreichen. Die Tumorkontrolle wird mithilfe routinemäßiger klinischer, laborchemischer und bildgebender Verfahren beurteilt. Eine zweite wesentliche Maßnahme ist die Beurteilung der Fähigkeit des Impfstoffs, bei den Patienten vakzinspezifische T‑Zell-Antworten auszulösen, eine Vorgehensweise, die als Immunmonitoring bezeichnet wird.
Für das In-vitro-Immunmonitoring werden in regelmäßigen Abständen vor, während und nach Abschluss der Impfung Blutproben entnommen (Abb. 3). Vorzugsweise werden periphere mononukleäre Zellen, die die T‑Zellen beinhalten, aus dem Blut isoliert und zunächst kryokonserviert. Für die Messung von peptidspezifischen T‑Zellen stehen mehrere In-vitro-Tests zur Verfügung. Am häufigsten werden „enzyme-linked immunospot assays“ (ELISPOT) und die Durchflusszytometrie angewendet, die zusammengenommen eine quantitative und qualitative Bewertung der T‑Zell-Aktivität ermöglichen. Das Immunmonitoring ist entscheidend für die Bestimmung der Immunogenität des Impfstoffs (beispielsweise von Peptiden), des Einflusses verschiedener Adjuvanzien und der Aufrechterhaltung der T‑Zellen über das Ende der Impfphase hinaus. Daher könnten die Ergebnisse des Immunmonitorings für klinische Entscheidungen bei einzelnen Patienten Relevanz gewinnen und sich auf das Design von Impfstoffstudien der nächsten Generation auswirken. Entsprechend ist es sehr wichtig, robuste und qualitativ hochwertige Assays zu etablieren, die im Laufe der Zeit stabile Ergebnisse liefern und einen angemessenen Vergleich zwischen verschiedenen Patienten und Studien ermöglichen. In naher Zukunft könnte das Immunmonitoring als früher Biomarker mit klinisch prädiktivem Nutzen eingesetzt werden [5].
Abb. 3
Schematische Darstellung des Immunmonitorings im Verlauf einer Peptidvakzinierung. W Woche; J Jahr
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Bisherige Bemühungen
In der klinischen Medizin spielen therapeutische Vakzinen gegen Tumoren bisher keine relevante Rolle, wohingegen prophylaktische Impfungen gegen Krankheitserreger laut Robert Koch-Institut die wichtigste präventive Maßnahme der modernen Medizin darstellen. Obwohl seit Jahrzehnten im Bereich der Tumorimpfung intensiv geforscht wird, zeichnen sich noch immer keine klaren klinischen Erfolge ab und das Feld bleibt komplex und inhomogen. Dass das Immunsystem aber prinzipiell in der Lage ist, maligne Tumoren unter Kontrolle zu halten, unterstreichen die Erfolge, die mit ICI erzielt werden können. Aber auch hier ist weiterhin Raum für Verbesserungen, da ICI bislang nur bei einigen Tumorentitäten und Patienten verfügbar und effektiv sind.
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Als Vakzinierungsstrategien kommen wie oben beschrieben grundsätzlich sehr unterschiedliche Pattformen infrage. Die gewünschten Antigene können dabei als „genetische“ Vakzinen in Form von DNA oder RNA codiert vorliegen, aber auch Peptide verschiedener Länge umfassen und zellbasiert eingesetzt werden, beispielsweise unter Verwendung viraler Vektoren oder auch beladener dendritischer Zellen. So finden sich etwa aktuelle klinische Studien, die unterschiedlich gut etablierte und standardisierte Tumorantigene wie NY-ESO‑1, MART‑1 und WT1 in antigenpräsentierenden Zellen verwenden [11]. Obwohl hier durchweg ein immunologisches Ansprechen berichtet wird und Patienten teilweise sogar randomisiert wurden, können die klinischen Resultate dieser zumeist frühphasigen Studien mit kleinen Fallzahlen (noch) nicht überzeugen.
Auswahl der Zielantigene
Ein Problem, das zwar grundsätzlich auf jede Tumorvakzine zutrifft, sich aber mit besonderem Nachdruck für die Peptidimpfung stellt, ist die präzise Auswahl der Zielantigene. Dabei gibt es die Möglichkeit, lediglich einzelne definierte Antigene zu selektieren oder aber eine spezielle Auswahl davon. Solche Peptide können dann als kurze Peptide, wie sie natürlicherweise auf HLA-Klasse-I-Molekülen präsentiert werden, oder aber in verlängerter Form verwendet werden, in der Annahme, dass diese dann weiter prozessiert werden und zu definierten Immunantworten führen.
Aktuell publizierte Studien zu Einzelantigenen können zwar regelhaft ein positives immunologisches Ergebnis vorweisen (Zusatzmaterial online, Tab. S1), führten jedoch häufig nicht zu einem relevanten klinischen Nutzen [28]. Viele Faktoren sprechen darum für den Einsatz von multiplen Antigenen sowie für den kombinierten Einsatz von HLA-Klasse-I- und -II-Peptiden, um eine zusätzliche CD4+-T-Zell-Antwort zu induzieren. Eine Einschränkung für „kurze“ HLA-Klasse-I-definierte Antigene ist der individuelle HLA-Typ des Patienten. Dies kann durch Stratifizierung der Patienten nach den entsprechenden HLA-Allotypen adressiert werden, wenn vorgefertigte Peptidvakzincocktails verwendet werden. Studien mit Multipeptidvakzinen wurden in der Vergangenheit bereits durchgeführt und erste vielversprechende Ergebnisse wurden berichtet [20, 30], insbesondere beim Nierenzellkarzinom [29]. Eine randomisierte, kontrollierte Phase-III-Studie konnte aber weder starke Immunantworten noch eine klinische Wirksamkeit belegen [24]. In der Nachschau wurde unter anderem der – im Gegensatz zu früheren Studienphasen – zusätzlich verwendete Tyrosinkinaseinhibitor Sunitinib als einer der potenziellen Gründe für das Versagen der Vakzine identifiziert, da präklinische Daten zeigen, dass solche Arzneimittel die Induktion peptidspezifischer T‑Zellen unterdrücken können [12].
Welche Antigene sich beim individuellen Patienten am besten eignen, ist eine hoch aktuelle Frage
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In Vakzinierungsstudien, die den Einsatz langer synthetischer Peptide untersuchten, konnte beispielsweise für Frühformen des Vulvakarzinoms eine Wirksamkeit berichtet werden. Hier gilt es allerdings zu beachten, dass sich diese Immunität primär gegen das humane Papillomvirus HPV-16 und damit das verursachende Virus richtet [13]. Des Weiteren wurde mit langen Peptiden versucht, eine patientenindividuelle Immunantwort gegen Tumoren zu erzielen [21]. Dabei umfassten die Zielstrukturen mutierte Bereiche, gegen die überwiegend CD4+-T-Zell-Antworten ausgelöst werden konnten, lediglich bei 16 % der geimpften Peptide kam es zu CD8+-T-Zell-Antworten. Allerdings ist die klinische Aussagekraft bei 6 behandelten Patienten mit Melanom, die teilweise zusätzlich eine ICI-Behandlung erhielten, noch eingeschränkt. Ähnliches gilt für eine Studie zu einer personalisierten RNA-basierten Vakzine, in der ebenfalls multiple vorhergesagte Antigene aus patientenindividuellen Mutationen als Zielstrukturen gewählt und in der Erstanwendung am Menschen untersucht wurden [26]. Die Studie berichtet über 13 Patienten mit Melanom und belegt jeweils vakzinspezifische T‑Zell-Antworten. Bei 2 Patienten konnten darüber hinaus eine Infiltration des Tumors mit den spezifischen T‑Zellen und deren zytotoxisches Potenzial ex vivo nachgewiesen werden. Letztlich zeigen diese beiden vielversprechenden Studien, dass die individuelle Formulierung eines Arzneimittels als Tumorvakzine grundsätzlich möglich ist und dass sich in Tumorerkrankungen mit hoher Mutationslast wie beispielsweise beim malignen Melanom – etwa mit maschinellem Lernen [21] – möglicherweise sinnvolle Zielstrukturen definieren lassen, deren klinische Relevanz allerdings bislang nicht klar belegt ist. Da die Fallzahlen bisher gering sind, bleibt unklar, inwieweit diese Ansätze beispielsweise nur gemeinsam mit ICI wirksam oder Letzteren sogar überlegen sind. So lassen sich etwa massenspektrometrisch in Tumoren mit hoher Mutationslast HLA-präsentierte mutierte Peptide nachweisen [2], dies gelingt aber in Tumoren mit geringerer Mutationslast nur im Ausnahmefall [17, 19]. Daher bleibt sicherlich weiterhin die Frage hochaktuell, welche Antigene bei einzelnen Tumorentitäten und beim individuellen Patienten am besten geeignet sind [9] und wie bzw. mit welchen Adjuvanzien eine effektive Immunantwort generiert werden kann, die auch klinische Wirksamkeit zeigt.
Der Schlüssel zu einer effektiven Nutzung von Vakzinen scheint deshalb ein detailliertes Wissen über die immunologischen Grundlagen und den individuellen Tumor zu sein, zudem die Kombination mit effektiven Adjuvanzien und die Wahl geeigneter Kombinationstherapien. Außerdem ist es für das Erzielen einer Wirksamkeit essenziell, die jeweilige Therapieindikation (unter anderem auch die Therapielinie) und die zu behandelnde Tumorentität mit Bedacht zu wählen, um das körpereigene Immunsystem für diese wichtige Aufgabe effektiv zu modulieren.
Ideales Vorgehen aus Sicht der Autoren
Das im Folgenden vorgeschlagene Vorgehen zur Auswahl, Herstellung und Applikation einer personalisierten Peptidvakzine basiert auf den oben beschriebenen Voraussetzungen und Erkenntnissen der letzten Jahre, insbesondere auch auf eigenen Arbeiten der Autoren.
Den Patienten wird eine autologe Tumorprobe entnommen sowie wenn möglich auch Normalgewebe vom gleichen Organ. Die auf den HLA-Molekülen präsentierten Peptide werden per Flüssigchromatographie aufgetrennt und per Massenspektrometrie identifiziert. Mit der derzeitigen Technologie finden sich sowohl auf HLA-Klasse I als auch in vielen Fällen auf HLA-Klasse II etwa 5000 oder mehr Peptide pro Gewebeprobe [2, 7]. Durch Vergleich der Peptide von Tumor- und Normalgewebe des jeweiligen Patienten sowie durch Vergleich mit Peptiden von Geweben anderer Individuen aus vorhandenen Datenbanken (z. B. https://hla-ligand-atlas.org) werden dann diejenigen Peptide bestimmt, die für eine personalisierte Vakzinierung geeignet erscheinen. Da es bei diesem Vorgehen der Erfahrung der Autoren zufolge jeweils Dutzende von Peptiden gibt, die nur auf dem individuellen Tumor des Patienten gefunden werden, also tumorspezifisch sind, werden daraus Peptide nach weiteren Kriterien ausgesucht, unter anderem danach, ob eine Immunogenität der Peptide bereits zuvor nachgewiesen wurde oder ob die Peptide aus Proteinen stammen, die bekannterweise eine Rolle in tumorassoziierten Stoffwechselwegen spielen [16]. Parallel erfolgt die genetische Sequenzierung der Tumorproben mit dem Ziel, tumorspezifische Mutationen zu finden. Hierauf basierend erfolgt in Zusammenschau mit dem individuellen HLA-Typ des Patienten eine Vorhersage potenzieller Neoepitope, deren natürliche Präsentation anschließend massenspektrometrisch evaluiert wird. Falls vorhanden können solche Neoepitope die oben beschriebene Auswahl nichtmutierter Tumorantigene ergänzen.
Im Kontext der Tumorvakzinierung muss über geeignete Kombinationstherapien nachgedacht werden
Anschließend wird eine Auswahl von bis zu 10 Peptiden mit Adjuvans unter Good-Manufacturing-Practice-Bedingungen hergestellt, mit einem geeigneten Träger kombiniert und dann als personalisiertes Arzneimittel („mixing kit“) an den behandelnden Arzt abgegeben. Eine klinische Studie bei Patienten mit Glioblastom zeigte kürzlich, dass ein solches Vorgehen prinzipiell möglich ist [10]. In dieser Studie wurden nach mehrmaligen Injektionen starke vakzinspezifische T‑Zell-Antworten nachgewiesen. Weitere Studien, die eine patientenindividuelle Multipeptidvakzinierung basierend auf Mutationsanalysen bzw. massenspektrometrischen Analysen untersuchen, rekrutieren aktuell noch. Das vermutlich für Peptidvakzinierungen besonders gut geeignete Adjuvans XS15 [22] befindet sich derzeit in der pharmazeutischen Entwicklung und soll zeitnah in einer ersten klinischen Studie getestet werden. Gemäß der Ergebnisse der Autoren kann nach einer einmaligen Vakzinierung mit Peptiden und XS15 in dem inkompletten Freund-Adjuvans Montanide™ (Seppic, Paris, Frankreich) eine starke, das heißt ex vivo direkt messbare T‑Zell-Antwort erzielt werden, die für mindestens 18 Monate nachweisbar ist.
Des Weiteren sollten vor Herstellung und Verabreichung einer solchen Peptidvakzine genau der Zeitpunkt und damit die möglichen Begleittherapien während einer Peptidvakzinierung bedacht werden. Eine sinnvolle Anwendung ist nur möglich, wenn ein geeignetes Verhältnis von Effektor-T-Zellen und Zielzellen vorliegt, wie es beispielsweise im adjuvanten Setting nach einer Operation oder nach einer remissionsinduzierenden Standardtherapie mit Vorhandensein einzelner Resttumorzellen der Fall ist. In jedem Fall muss aber auch über geeignete Kombinationstherapien nachgedacht werden, die im besten Fall die Immunantwort optimieren [15].
Eine basierend auf all diesen Überlegungen entwickelte personalisierte Peptidimpfung für den individuellen Tumorpatienten hat das Potenzial, zukünftig die Induktion klinisch effektiver T‑Zell-Antworten zu ermöglichen.
Fazit für die Praxis
Jeder Mensch zeigt eine individuelle Stichprobe des zellulären Peptidspektrums auf den HLA-Molekülen. Das macht ein personalisiertes Vorgehen erforderlich, um geeignete tumorspezifische HLA-Peptide zu charakterisieren.
In klinischen Studien ist es bisher allerdings praktisch nicht gelungen, durch Vakzinierung effektive T‑Zell-Antworten gegen solche Peptide hervorzurufen.
Viele Faktoren sprechen dafür statt Einzelantigenen multiple Antigene einzusetzen und HLA-Klasse-I- und -II-Peptide zu kombinieren, um eine zusätzliche CD4+-T-Zell-Antwort zu induzieren.
Das Immunmonitoring ist entscheidend für die Bestimmung der Immunogenität des Impfstoffs, des Einflusses verschiedener Adjuvanzien und der längerfristigen Aufrechterhaltung der T‑Zellen.
Der Schlüssel zu einer effektiven Nutzung von Vakzinen scheint ein detailliertes Wissen über die immunologischen Grundlagen und den individuellen Tumor zu sein. Wichtig sind zudem die Kombination mit effektiven Adjuvanzien und die Wahl geeigneter Kombinationstherapien.
Einhaltung ethischer Richtlinien
Interessenkonflikt
H.‑G. Rammensee weist auf folgende Beziehung(en) hin: S.P. Haen, M.W. Löffler, J.S. Walz und H.‑G. Rammensee sind Erfinder von Patenten, die immatics Biotechnologies GmbH gehören. H.‑G. Rammensee ist Gründer und Mitglied des wissenschaftlichen Beirats der Biotechnologieunternehmen immatics GmbH, CureVac AG und Synimmune GmbH sowie beteiligt an einer Patentanmeldung für das Adjuvans XS15. M.W. Löffler, J.S. Walz, C. Bokemeyer, S.P. Haen und C. Gouttefangeas geben an, dass kein Interessenkonflikt besteht.
Für diesen Beitrag wurden von den Autoren keine Studien an Menschen oder Tieren durchgeführt. Für die aufgeführten Studien gelten die jeweils dort angegebenen ethischen Richtlinien.
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