Skip to main content
Erschienen in: Gynäkologische Endokrinologie 1/2024

Open Access 08.01.2024 | Orale Kontrazeption | CME

Neues aus der hormonellen Kontrazeption

verfasst von: S. Schuchter, A. L. Zippl, B. Toth, PD Dr. med. B. Böttcher, MA

Erschienen in: Gynäkologische Endokrinologie | Ausgabe 1/2024

zum CME-Kurs

Zusammenfassung

Seit Kurzem sind zwei neue orale Kontrazeptiva verfügbar, die beide kontinuierlich im 24/4-Schema eingenommen werden. Hierbei handelt es sich um das Gestagenmonopräparat mit dem Wirkstoff Drospirenon sowie das Kombinationspräparat mit den Wirkstoffen Estetrol und Drospirenon. Estetrol in Kombination mit Drospirenon weist eine vergleichbare kontrazeptive Sicherheit auf wie andere kombinierte orale Kontrazeptiva. Die antiandrogenen Gestagene Cyproteronacetat, Chlormadinonacetat und Nomegestrolacetat sind dosisabhängig mit einem erhöhten Meningeomrisiko assoziiert. Die kritische kumulative Dosis wird mit den gängigen oralen Kontrazeptiva erst nach mehreren Jahren erreicht, wobei sich der genaue Zeitraum aus den Hochrechnungen nicht ableiten lässt und für die drei Gestagene unterschiedlich sein könnte. Daher sollte die Verordnung nach Prüfung von Kontraindikationen und Aufklärung zurückhaltend erfolgen. Als Alternative kommen Kontrazeptiva mit anderen antiandrogen wirksamen Gestagenen wie Dienogest oder Drospirenon infrage.
Hinweise

Wissenschaftliche Leitung

Bettina Toth, Innsbruck
Michael von Wolff, Bern
QR-Code scannen & Beitrag online lesen

Hinweis des Verlags

Der Verlag bleibt in Hinblick auf geografische Zuordnungen und Gebietsbezeichnungen in veröffentlichten Karten und Institutsadressen neutral.

Lernziele

Nach Lektüre dieses Beitrags
  • kennen Sie die Anwendungsbereiche des Gestagenmonopräparats Drospirenon.
  • können Sie Vor- und Nachteile des Kombinationspräparats mit Estetrol und Drospirenon beurteilen.
  • können Sie einschätzen, für welche Patientinnen die Monotherapie mit Drospirenon geeignet ist.
  • können Sie das Meningeomrisiko bestimmter Gestagene einordnen.

Einleitung

Die Kontrazeptionsberatung wurde in den letzten Jahren vor besondere Herausforderungen gestellt, zum einen durch publizierte und öffentlich diskutierte Nebenwirkungen wie Thrombose oder Depression, zum anderen durch eine allgemeine Pillenmüdigkeit bis hin zur Pillenskepsis. Auch ein erhöhtes Auftreten von Meningeomen unter Einnahme von Kombinationspräparaten mit bestimmten Gestagenen wurde beschrieben und hatte die Veröffentlichung von Rote-Hand-Briefen zur Folge. Diese Thematik wird in diesem Beitrag im Detail erläutert. Erfreulich ist, dass nun zwei neue Präparate – Drospirenon (DRSP) allein und in Kombination mit Estetrol – angeboten werden können. Diese Optionen werden in diesem Beitrag diskutiert.
Fallbeispiel
Eine 15-jährige Patientin stellt sich mit Wunsch nach Verhütung mittels Pille vor. Sie habe bereits ein wenig im Internet zu dieser Verhütungsmethode gelesen und sich mit Freundinnen darüber ausgetauscht. Manche von ihnen nehmen bereits eine Pille, wobei sie verwundert seien, warum niemand dasselbe Präparat einnimmt. Nach Aufklärung über verschiedene Wirkstoffzusammensetzungen von Pillen erfolgt eine genaue Anamneseerhebung. Bei positiver Familienanamnese hinsichtlich thromboembolischer Ereignisse wird eine Gerinnungsanalyse veranlasst. Hier zeigt sich eine Faktor-V-Leiden-Mutation. Es wird das Gestagenmonopräparat mit dem Wirkstoff Drospirenon (DRSP) verordnet und eine Kontrolle in 3 Monaten vereinbart. Bei dem Kontrolltermin berichtet die Patientin von einer guten Verträglichkeit der Pille, die Entzugsblutung trete regelmäßig ein. Besonders angenehm finde sie, dass sie jeden Tag eine Tablette einnehmen und an keine Einnahmepause denken muss. Für die nächste Kontrolle wird ein Termin in einem Jahr vereinbart.

Neue kontrazeptive Optionen

Drospirenon

Das Spironolactonderivat und Spironolactonanalogon DRSP wurde in den 1990er-Jahren entwickelt. Es wirkt antiandrogen sowie als Antimineralokortikoid [1]. Seit 2019 ist es neben der Verwendung in kombinierten oralen Kontrazeptiva (KOK) auch als Gestagenmonopräparat (DRSP 4 mg) zugelassen. Hierbei wird als Novum ein zyklisches Anwendungsschema angewendet: Auf eine kontinuierliche Einnahme des Präparats für 24 Tage folgt ein 4‑tägiges hormonfreies Intervall, in dem 4 Placebotabletten eingenommen werden, um eine durchgehende Einnahme und somit eine bessere Compliance zu erzielen. In diesem Intervall soll es zur Entzugsblutung kommen, um die sonst bei anderen Gestagenmonopräparaten häufig einsetzenden ungeplanten Zwischenblutungen zu reduzieren. Eine Studie zur Zykluskontrolle unter DRSP 4 mg bzw. Desogestrel (DSG) 75 µg zeigt auf, dass es bei etwa 45 % der Patientinnen trotz der zyklischen Einnahme von DRSP 4 mg zu einer Amenorrhö im Sinne einer „silent menstruation“ kommen kann [2].
Merke
Das Gestagenmonopräparat mit DRSP 4 mg wird durchgehend in einem 24/4-Schema eingenommen.
Die kontrazeptive Sicherheit des DRSP-Monopräparats mit einem Pearl-Index von 0,73 ist vergleichbar mit der von KOK und damit sehr hoch. Auch bei übergewichtigen und adipösen Frauen zeigte sich eine zuverlässige kontrazeptive Effektivität [3]. Durch die lange mittlere terminale Halbwertszeit dieses Gestagens von 30 bis 34 h bleibt auch bei einmaligem Vergessen der KOK-Einnahme die Wirksamkeit der Ovulationshemmung erhalten. Dies wurde in Studien mit geplanten 24-stündigen Einnahmeverzögerungen gezeigt [4].
Mit dem östrogenfreien Ovulationshemmer DRSP 4 mg gibt es ein weiteres Gestagenmonopräparat, das insbesondere bei Vorliegen von Risikofaktoren, wie erhöhtem Risiko venöser Thromboembolien, Migräne mit Aura oder Nikotinabusus, zur Kontrazeption angewendet werden kann. In bisherigen Studien gab es unter Einnahme von DRSP 4 mg weder venöse noch arterielle Thromboembolien, Schlaganfälle oder Myokardinfarkte, wobei auch Frauen mit Risikofaktoren eingeschlossen wurden. Langzeitergebnisse hierzu werden erst in einigen Jahren vorliegen. Für Mädchen und junge Frauen besonders bedeutsam ist, dass die mittleren Östradiolspiegel unter Einnahme von DRSP 4 mg im physiologischen frühfollikulären Bereich liegen. Es ist daher kein negativer Effekt auf die Knochen zu erwarten [5]. Studiendaten zu Adoleszentinnen, welche DRSP 4 mg einnehmen, zeigen eine Reduktion von Dysmenorrhö sowie parallel dazu eine Reduktion im Analgetikabedarf [6].

Estetrol kombiniert mit Drospirenon

Estetrol (E4; Abb. 1) ist ein natürliches Östrogen mit 4 Hydroxygruppen, das von der Leber des menschlichen Fetus produziert wird. Durch die zwei zusätzlichen Hydroxygruppen ergibt sich für E4 eine Halbwertszeit von 20 bis 28 h, während die Halbwertszeit von natürlichem Östradiol (E2) lediglich 1–2 h und die von mikronisiertem E2 10–12 h beträgt [7]. Auch weist E4 im Vergleich zu E2 eine geringe Affinität zu Östrogenrezeptoren sowie eine fehlende Bindung an das sexualhormonbindende Globulin auf [8, 9]. Außerdem hat E4, bezogen auf die gleiche Dosierung, im Gegensatz zum synthetisch hergestellten Östrogen Ethinylöstradiol (EE) keine hemmende Wirkung auf die Cytochrom‑P450-Enzyme [10]. Somit verhält es sich im Vergleich neutral hinsichtlich Leberfunktion und -metabolismus, wodurch weniger Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln hervorgerufen werden und ein geringerer Einfluss auf Hämostaseparameter besteht [11]. Langzeitdaten müssen zeigen, ob die vermutete Reduktion venöser Thromboembolien im Vergleich zu EE bestätigt werden kann.
Mit dem Kombinationspräparat, das auf pflanzlicher Basis hergestelltes E4 und das etablierte Gestagen DRSP enthält, steht ein neues KOK zur Verfügung. Dabei beinhaltet eine Blisterpackung 24 rosafarbene wirkstoffhaltige Tabletten (3 mg DRSP/14,2 mg E4) sowie darauf folgend 4 weiße Placebotabletten. Die Einnahme erfolgt täglich ungefähr zur gleichen Uhrzeit, wobei durch die Placebotabletten eine Kontinuität ermöglicht wird [12].
Am zweiten oder dritten Einnahmetag der Placebotabletten beginnt gewöhnlich die Entzugsblutung. Insbesondere bei jungen Mädchen kann diese zu einer Reduktion der Verunsicherung bezüglich der kontrazeptiven Sicherheit beitragen. Die Entzugsblutung trat in der in Europa und Russland durchgeführten Phase-III-Studie bei 91,9–94,4 % der Teilnehmerinnen auf und hielt zumeist für 4–5 Tage an. Nach 6 Einnahmezyklen traten bei weniger als 16 % der Studienteilnehmerinnen ungeplante Blutungen bzw. Spottings auf. Anhand der Zulassungsstudie wurde ein Pearl-Index von 0,44 festgestellt [13].
Merke
Bei der kontinuierlichen Einnahme von 24 wirkstoffhaltigen Tabletten (3 mg DRSP/14,2 mg E4) gefolgt von 4 Placebotabletten setzt in über 90 % der Fälle eine zeitgerechte Entzugsblutung ein.
Die neue Kombination von E4 und DRSP wird im Allgemeinen gut vertragen [14]. Als häufigste Nebenwirkungen werden
  • Kopfschmerz (7,7 %),
  • Metrorrhagie (5,5 %),
  • vaginale Blutungen (4,8 %) sowie
  • Akne (4,2 %)
angegeben [13].

Gestagene und Meningeomrisiko

Rote-Hand-Briefe zur Verordnung von Cyproteronacetat, Chlormadinonacetat und Nomegestrolacetat

Nachdem die Verordnung von Cyproteronacetat (CPA) aufgrund des erhöhten Meningeomrisikos bereits im Jahr 2020 durch einen Rote-Hand-Brief beschränkt worden war, warnte die Europäische Arzneimittel-Agentur (EMA) im November 2022 aus demselben Grund vor dem Einsatz von Chlormadinonacetat (CMA) und Nomegestrolacetat (NGA; [15, 16]).
Diese Warnungen beruhen auf drei retrospektiven Registerstudien, welche Daten der französischen Krankenkasse ausgewertet haben. Eingeschlossen wurden etwa 250.000 Frauen mit CPA, 800.000 Frauen mit CMA und 1.000.000 Frauen mit NGA, jeweils im Alter zwischen 7 und 70 Jahren, die zwischen 2007 und 2017 mit der Einnahme dieser Gestagene begonnen hatten [17, 18, 19]. Der primäre Endpunkt dieser Studien war die Inzidenz von Meningeomen, definiert als erstmalige Hospitalisation mit der Diagnose „Meningeom“ in Kombination mit einem entsprechenden chirurgischen, stereotaktischen oder radiotherapeutischen Eingriff. Insgesamt betrug die Inzidenz für das Auftreten eines Meningeoms in den vorliegenden Studien 6,7/100.000 Patientenjahre. Der Zusammenhang zwischen der kumulativen Dosis dieser Gestagene innerhalb der ersten 6 Einnahmemonate und dem Auftreten von Meningeomen wurde untersucht.

Um welche Gestagene geht es?

CPA, CMA und NGA sind synthetische Gestagene und gehören alle drei zu den Progesteronderivaten, genauer gesagt zu den 17-OH-Progesteron-Derivaten oder Pregnanen. Gestagene wirken über Bindung an die nukleären Progesteronrezeptoren. Synthetische Gestagene binden je nach Gruppe auch als Agonisten oder Antagonisten an andere Steroidrezeptoren und besitzen daher ein breites Spektrum an Partialwirkungen. CPA, CMA und NGA haben alle drei eine antiandrogene Partialwirkung, sodass sie zur Behandlung von Androgenisierungserscheinungen eingesetzt werden können. Dabei sind CPA und CMA starke Antiandrogene, die dosisabhängig eine starke Kompetition am Androgenrezeptor ausüben. NGA übt seine antiandrogene Wirkung über die Hemmung der Expression von Androgenrezeptoren in den Zielzellen aus.
Cyproteronacetat.
CPA kann in einer Dosierung von 10 mg täglich zur Behandlung von mittelschwerem Hirsutismus, Akne oder androgenetischer Alopezie eingesetzt werden. Zudem ist es in Form eines KOK (35 µg EE/2 mg CPA; indiziert zur Behandlung einer mäßigen bis schweren Akne) sowie in Kombination mit Östradiolvalerat (2 mg Östradiolvalerat/1 mg CPA) als Präparat für die Hormonersatztherapie (HRT) erhältlich. Bei Männern kann es in der Dosierung von 50 oder 100 mg täglich in der Behandlung von Prostatakarzinomen oder Hypersexualität zum Einsatz kommen, bei Transfrauen in derselben Dosierung zur Unterdrückung der männlichen Geschlechtshormone.
Chlormadinonacetat.
CMA ist in Deutschland, Österreich und in der Schweiz nur in der Kombination mit EE (30 µg EE/2 mg CMA) erhältlich und zur Kontrazeption zugelassen. In Frankreich ist es auch als Monopräparat in einer Dosierung von 5 oder 10 mg erhältlich und wird kontinuierlich oder sequenziell bei Zyklusunregelmäßigkeiten, prämenstruellem Syndrom, Dysmenorrhö, Endometriose und Myomen eingesetzt.
Nomegestrolacetat.
Auch NGA ist in Deutschland, Österreich und in der Schweiz nur als KOK erhältlich (1,5 mg E2/2,5 mg NGA). Im Gegensatz dazu wird es in Frankreich auch allein in einer Dosierung von 3,75 oder 5 mg zur Behandlung von Menometrorrhagien, Myomen und Endometriose sowie in der HRT oder bei Lutealinsuffizienz prämenopausal eingesetzt.
Diese nationalen Unterschiede in der Verfügbarkeit und Verwendung der Gestagene sind wichtig für die Schlussfolgerungen, die aus den französischen Studienergebnissen zu CPA, CMA und NGA gezogen werden.

Dosisabhängigkeit des Meningeomrisikos

In den oben genannten Registerstudien wurden bei allen drei aufgeführten Gestagenen Frauen mit einer hohen kumulativen Dosis mit jenen verglichen, die eine niedrige kumulative Dosis eingenommen hatten.
Cyproteronacetat.
Bei CPA wurden ≥ 3 g in 6 Monaten als hohe Dosis definiert, wobei die Patientinnen eine Tagesdosis von 50 bis 100 mg erhielten. Betrachtet man die Hochdosisgruppe allerdings genauer, so steigt das relative Risiko (RR) erst ab 12 g eindeutig (Tab. 1, fett markierte Zeile). Was bedeutet das für die Einnahme eines klassischen CPA-haltigen KOK, in dem die Tagesdosis dieses Gestagens 2 mg beträgt? Bei einer Einnahme über 21 Tage pro Monat wird nach einem Jahr eine kumulative Dosis von 504 mg erreicht. Die kritische Dosis im Hinblick auf das Meningeomrisiko wird somit erst nach Einnahme über 24 Jahre erreicht. Werden Präparate mit höherer CPA-Dosis eingenommen, beispielsweise zur Behandlung von Akne oder in der Hormontherapie bei Transpersonen, so wird diese Dosis entsprechend schneller erreicht.
Tab. 1
Dosisabhängiges Meningeomrisiko unter Cyproteronacetat. (Modifiziert nach Weill et al. 2019 [19])
 
Patientenjahre
Anzahl an Meningeomfällen
Inzidenz pro 100.000 Patientenjahre
RR (95 %-KI)
HR (95 %-KI)
Niedrige Dosis (<3g)
439.949
20
4,5
Referenzgruppe
Referenzgruppe
Hohe Dosis (≥3g)
289.544
69
23,8
5,2 (3,2–8,6)
6,6 (4,0–11,1)
3–6 g
53.744
2
3,7
0,8 (0,2–3,5)
1,1 (0,3–4,9)
6–12 g
79.202
6
7,6
1,7 (0,7–4,1)
0,9 (0,9–5,6)
12–36g
115.594
30
26,0
5,7 (3,2–10,1)
6,4 (3,6–11,5)
36–60 g
29.390
16
54,4
12,0 (6,2–23,1)
11,3 (5,8–22,2)
≥ 60 g
11.615
15
129,1
28,4 (14,5–55,5)
21,7 (10,8–43,5)
Alle Dosisangaben entsprechen der kumulativen Dosis
HR Hazard Ratio, KI Konfidenzintervall, RR relatives Risiko
Chlormadinonacetat.
Bei CMA wurde in der Studie eine kumulative Dosis von > 0,36 g in 6 Monaten als hoch definiert. Auch hier zeigt ein Blick in die Daten, dass das RR erst ab einer kumulativen Dosis von 1,44 g eindeutig zu steigen beginnt (Tab. 2, fett markierte Zeile). Bei Einnahme eines KOK mit 2 mg CMA über 21 Tage pro Monat wird diese Dosis allerdings bereits nach knapp 3 Jahren erreicht.
Tab. 2
Dosisabhängiges Meningeomrisiko unter Chlormadinonacetat. (Modifiziert nach Nguyen et al. [17])
 
Patientenjahre
Anzahl an Meningeomfällen
Inzidenz auf 100.000 Patientenjahre
RR (95 %-KI)
HR (95 %-KI)
Niedrige Dosis (≤0,36g)
1.535.775
104
6,8
Referenzgruppe
Referenzgruppe
Hohe Dosis (>0,36g)
888.305
164
18,5
2,7 (2,1–3,5)
4,4 (3,4–5,8)
0,36–1,44 g
259.034
13
5,0
0,7 (0,4–1,3)
1,1 (0,6–2,2)
1,44–2,88g
168.109
19
11,3
1,7 (1–2,7)
2,6 (1,4–4,7)
2,88–5,76 g
177.799
22
12,4
1,8 (1,2–2,9)
2,5 (1,5–4,2)
5,76–8,64 g
100.432
24
23,9
3,5 (2,3–5,5)
3,8 (2,3–6,2)
≥ 8,64 g
182.931
86
47,0
6,9 (5,2–9,2)
6,6 (4,8–9,2)
Alle Dosisangaben entsprechen der kumulativen Dosis
HR Hazard Ratio, KI Konfidenzintervall, RR relatives Risiko
Nomegestrolacetat.
Bei NGA wurde eine kumulative Dosis von > 0,15 g in 6 Monaten als hoch definiert. Bei genauerer Betrachtung der Daten zeigt sich, dass das RR ab einer kumulativen Dosis von 1,2 g eindeutig ansteigt (Tab. 3, fett markierte Zeile). Bei Einnahme eines KOK mit 2,5 mg NGA über 24 Tage pro Monat wird diese Dosis bereits nach 1,6 Jahren erreicht.
Tab. 3
Dosisabhängiges Meningeomrisiko unter Nomegestrolacetat. (Modifiziert nach Nguyen et al. [18]
 
Patientenjahre
Anzahl an Meningeomfällen
Inzidenz auf 100.000 Patientenjahre
RR (95 %-KI)
HR (95 %-KI)
Niedrige Dosis (≤0,15g)
2.418.616
169
7,0
Referenzgruppe
Referenzgruppe
Hohe Dosis (>0,15g)
884.716
171
19,3
2,8 (2,2–3,4)
4,5 (3,5–5,7)
0,15–0,6 g
330.660
21
6,4
0,9 (0,6–1,4)
1,1 (0,6–1,8)
0,6–1,2 g
158.642
17
10,7
1,5 (0,9–2,5)
1,7 (0,9–2,9)
1,2–3,6g
234.002
41
17,5
2,5 (1,8–3,5)
2,6 (1,8–3,8)
3,6–6 g
87.064
24
27,6
3,9 (2,6–6,1)
4,2 (2,7–6,6)
≥ 6 g
74.349
68
91,5
13,1 (9,9–17,4)
12,0 (8,8–16,5)
Alle Dosisangaben entsprechen der kumulativen Dosis
HR Hazard Ratio, KI Konfidenzintervall, RR relatives Risiko
Es macht natürlich einen erheblichen Unterschied, ob die kritische kumulative Dosis für einen Anstieg des Meningeomrisikos nach 24 Jahren, nach 3 Jahren oder schon nach 1,6 Jahren erreicht wird. Allerdings handelt es sich hier um ein theoretisches Rechenmodell, sodass Handlungsempfehlungen hieraus nur sehr zurückhaltend abgeleitet werden können.
Die drei Registerstudien sind nicht die einzigen publizierten Untersuchungen zu diesem Thema. Insbesondere bei CPA wird eine Assoziation mit Meningeomen schon lange diskutiert. Die Ergebnisse von vier Studien mit insgesamt 8 Mio. Patient:innen, davon > 160.000 mit Einnahme von CPA, wurden in einer aktuellen Metaanalyse von Lee et al. [20] zusammengefasst. Eine signifikante Assoziation des Meningeomrisikos mit hoch dosiertem CPA konnte gezeigt werden. Wenn allerdings auch die niedrig dosierte Einnahme von CPA, wie sie in Form des KOK vorkommt, berücksichtigt wurde, konnte keine signifikante Risikoerhöhung mehr nachgewiesen werden. Es scheint sich also – zumindest bei CPA – um einen dosisabhängigen Effekt zu handeln.
Aus diesen Studien lässt sich eine Assoziation zwischen bestimmten Gestagenen und dem Auftreten von Meningeomen ableiten – aber handelt es sich um einen kausalen Zusammenhang?

Hintergrund zu Meningeomen

Meningeome zählen zu den häufigsten Tumoren des zentralen Nervensystems. Sie stellen die häufigsten gutartigen Tumoren der Arachnoidea und die häufigsten intrakraniellen Tumoren bei Erwachsenen über 35 Jahre dar. Die Inzidenz wird mit 8,4 Fällen pro 100.000 Frauen und Jahr bzw. mit 3,6 Fällen pro 100.000 Männer und Jahr angegeben. Frauen sind damit etwa doppelt so häufig betroffen wie Männer. Die Inzidenz steigt mit dem Alter, aber das Verhältnis von Frauen zu Männern bleibt dabei mit 2,5:1 stabil [21, 22]. Gemäß Klassifikation der Weltgesundheitsorganisation (WHO) werden drei Grade unterschieden. Meningeome von Grad I machen 80–90 % der Fälle aus, wachsen langsam verdrängend und haben eine gute Prognose; 5–15 % der Fälle entsprechen Grad II, wachsen rasch verdrängend und rezidivieren nach der Therapie häufig. Nur 1–3 % wachsen infiltrativ und haben eine sehr schlechte Prognose (Grad III; [22, 23, 24]).
Neben der höheren Inzidenz bei Frauen gibt es weitere Hinweise auf eine Hormonabhängigkeit von Meningeomen; zu nennen sind eine Wachstumstendenz in der Schwangerschaft mit Regression nach der Geburt und der Nachweis von Hormonrezeptoren im Tumorgewebe. Ein Anteil von 62 bis 90 % der Meningeome exprimiert Progesteronrezeptoren, vor allem Meningeome von Grad I. Der Nachweis von Progesteronrezeptoren ist prognostisch günstig. Auch Androgen- und Östrogenrezeptoren konnten im Tumorgewebe nachgewiesen werden [25, 26].
Mehrere Studien fanden spezifische Charakteristika von Meningeomen, die unter CPA auftreten. Sie umfassen [23, 27, 28, 29]
  • klinische Aspekte wie
    • ein jüngeres Alter bei Erstdiagnose (mittleres Alter 47 Jahre vs. 61 Jahre),
    • eine Lokalisation vor allem in der vorderen oder mittleren Schädelbasis und
    • ein häufigeres multiples Auftreten sowie
  • molekularbiologische Aspekte wie
    • bestimmte Mutationen und
    • eine gesteigerte Expression von Gestagenrezeptoren im Tumorgewebe.
Diese Faktoren unterstützen die These eines kausalen Zusammenhangs zwischen CPA und dem Auftreten von Meningeomen. Eine Studie hat auch das Tumorverhalten nach Absetzen der CPA-Therapie untersucht und konnte eine Größenregression der Meningeome in 71 % der Fälle beobachten, wobei die Fallzahlen klein waren [30].

Resümee

Zusammenfassend fanden mehrere Studien eine Assoziation von CPA mit dem Meningeomrisiko und legen auch einen kausalen Zusammenhang nahe. Zu CMA und NGA gibt es deutlich weniger Daten, die aber ebenfalls auf eine Assoziation mit einem vermehrten Auftreten von Meningeomen hinweisen. In allen vorliegenden Studien war diese Assoziation jedoch dosisabhängig. Die kritische kumulative Dosis wird unter den klassischen KOK mit CPA, CMA und NGA erst nach mehreren Jahren erreicht, wobei hier Unterschiede zwischen den drei Gestagenen bestehen könnten.
Dennoch sollte vor einer Verordnung von KOK mit diesen Gestagenen eine Aufklärung über die aktuellen Rote-Hand-Briefe und über die Warnung der EMA erfolgen. Frauen unter langjähriger Einnahme eines dieser Gestagene sollten über die aktuellen Daten sowie über Alternativen neu informiert werden. Bei Frauen mit bestehendem Meningeom, Zustand nach Meningeom oder positiver Familienanamnese sollten andere Gestagene gewählt werden.
Bei entsprechender Indikation, nach Ausschluss von Kontraindikationen und nach Aufklärung der Patientinnen können KOK mit CPA, CMA oder NGA aber weiterhin verordnet werden. Als Alternative kommen Kontrazeptiva mit anderen antiandrogen wirksamen Gestagenen wie Dienogest oder DRSP infrage. Diese haben eine andere chemische Herkunft (Dienogest ist ein Testosteronderivat, DRSP ein Spirolactonderivat), und es gibt bisher keine Hinweise auf eine Assoziation mit Meningeomen.
Hoch dosiertes CPA zur Therapie von Androgenisierungserscheinungen oder in der Hormontherapie von Transfrauen sollte hingegen nur nach Versagen von Alternativen und nach Risikoaufklärung kurzfristig verordnet werden.
Merke
CPA, CMA und NGA sind dosisabhängig mit einer erhöhten Inzidenz von Meningeomen assoziiert. Die Dosis in KOK ist allerdings als niedrig einzustufen.

Fazit für die Praxis

  • Die Einnahme des Drospirenonmonopräparats mit 4 mg Drospirenon als Wirkstoff sowie des Kombinationspräparats mit Estetrol und Drospirenon erfolgt durchgehend mit 24 wirkstoffhaltigen und 4 wirkstofffreien Filmtabletten.
  • In über 90 % der Fälle setzt bei ordnungsgemäßer Einnahme des neuen Kombinationspräparats mit Estetrol und Drospirenon eine zeitgerechte Entzugsblutung ein.
  • Sowohl CPA als auch CMA und NGA sind dosisabhängig mit einer Risikoerhöhung für das Auftreten von Meningeomen assoziiert.
  • Die Dosis von CPA, CMA und NGA in kombinierten oralen Kontrazeptiva ist niedrig, dennoch wird nach längerer Einnahme die kritische kumulative Dosis erreicht. Für welchen genauen Zeitraum die Einnahme vertretbar ist, lässt sich aus den aktuellen Daten jedoch nicht ableiten.
  • Andere antiandrogen wirksame Gestagene wie Dienogest oder Drospirenon können alternativ eingesetzt werden.

Einhaltung ethischer Richtlinien

Interessenkonflikt

Gemäß den Richtlinien des Springer Medizin Verlags werden Autoren und Wissenschaftliche Leitung im Rahmen der Manuskripterstellung und Manuskriptfreigabe aufgefordert, eine vollständige Erklärung zu ihren finanziellen und nichtfinanziellen Interessen abzugeben.

Autoren

S. Schuchter: A. Finanzielle Interessen: S. Schuchter gibt an, dass kein finanzieller Interessenkonflikt besteht. – B. Nichtfinanzielle Interessen: Angestellte Ärztin in Ausbildung, Tirol Kliniken Innsbruck, Assistenzärztin an der Universitätsklinik für Gynäkologische Endokrinologie und Reproduktionsmedizin, Medizinische Universität Innsbruck | Mitgliedschaften: Österreichische Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe (OEGGG), Junge Gyn. A.L. Zippl: A. Finanzielle Interessen: Forschungsförderung zur persönlichen Verfügung: Medizinischer Forschungsfonds Tirol (MFF) 09/2021, 15.000 € für die Umsetzung eines Forschungsprojekts zum Thema immunologische Veränderungen bei Frauen mit Adenomyose. – B. Nichtfinanzielle Interessen: Angestellte Fachärztin, Universitätsklinik für Gynäkologische Endokrinologie und Reproduktionsmedizin, Medizinische Universität Innsbruck | Mitgliedschaften: OEGGG, World Endometriosis Society, European Society of Human Reproduction and Embryology (ESHRE). B. Toth: A. Finanzielle Interessen: Forschungsförderung zur persönlichen Verfügung: Firmen: Teva (Forschungsgrant) sowie Bayer, Ferring (klinische Studien) | Tiroler Wissenschaftsfonds | Österreichischer Wissenschaftsfonds FWF | MFF, Innsbruck. – Vortragshonorare oder Kostenerstattung als passiv Teilnehmende: Deutsche Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe (DGGG), Ferring, MSD, Organon, Exeltis, Merck Serono, Teva, Bayer, Dr. Kade, Theramex. – B. Nichtfinanzielle Interessen: Klinikdirektorin, Medizinische Universität Innsbruck | Mitgliedschaften: DGGG, Deutsche Gesellschaft für Gynäkologische Endokrinologie und Fortpflanzungsmedizin (DGGEF), Reproduktionsmedizinische Zentren Baden-Württemberg | Präsidentschaft: OEGGG. B. Böttcher: A. Finanzielle Interessen: Vortragshonorare oder Kostenerstattung als passiv Teilnehmende: Unterstützung bei Reise- und Kongresskosten durch: PDC Biotech | IBSA | Astro Pharma | Berater- und Vortragstätigkeit: Bayer | Jenapharm | ubc | MSD | Takeda | Novartis | Organon | OEGGG Akademie | Organon Expertenmeeting | PIKÖ – Plattform für interdisziplinäre Kinder- und Jugendgynäkologie Österreich (Lehrgang, Vorträge) | Jenapharm | Karl Landsteiner Institut (Vortrag) | Hebammenunterricht azw Innsbruck | Gyn streamed up. – Bezahlte Beratungsleistungen, interne Schulungsvorträge, Gehaltsbezug o. Ä.: Berater- und Vortragstätigkeit: Bayer | Jenapharm | ubc | MSD | Takeda | Novartis | Organon | Teilnahme an klinischen Studien von: Bayer | Ferring. – B. Nichtfinanzielle Interessen: Oberärztin, Universitätsklinik für Gynäkologische Endokrinologie und Reproduktionsmedizin | Vorstandstätigkeit: DGGEF und FertiPROTEKT, Leitung Arbeitsgemeinschaft Kinder- und Jugendgynäkologie der OEGGG | Mitgliedschaften: DGGG, OEGGG, PIKÖ, Zürcher Kreis, Deutsche Menopause Gesellschaft (DMG), Österreichische Gesellschaft für Endokrinologie und Stoffwechsel (ÖGES), ESHRE, Akademie für Ethik in der Medizin | Federführung Leitlinie „Nicht hormonelle Empfängnisverhütung“ der Arbeitsgemeinschaft der Wissenschaftlichen Medizinischen Fachgesellschaften (AWMF) | Weitere Tätigkeiten im Rahmen der Erstellung von AWMF-Leitlinien.

Wissenschaftliche Leitung

Die vollständige Erklärung zum Interessenkonflikt der Wissenschaftlichen Leitung finden Sie am Kurs der zertifizierten Fortbildung auf www.​springermedizin.​de/​cme.

Der Verlag

erklärt, dass für die Publikation dieser CME-Fortbildung keine Sponsorengelder an den Verlag fließen.
Für diesen Beitrag wurden von den Autor/-innen keine Studien an Menschen oder Tieren durchgeführt. Für die aufgeführten Studien gelten die jeweils dort angegebenen ethischen Richtlinien.
Open Access Dieser Artikel wird unter der Creative Commons Namensnennung 4.0 International Lizenz veröffentlicht, welche die Nutzung, Vervielfältigung, Bearbeitung, Verbreitung und Wiedergabe in jeglichem Medium und Format erlaubt, sofern Sie den/die ursprünglichen Autor(en) und die Quelle ordnungsgemäß nennen, einen Link zur Creative Commons Lizenz beifügen und angeben, ob Änderungen vorgenommen wurden.
Die in diesem Artikel enthaltenen Bilder und sonstiges Drittmaterial unterliegen ebenfalls der genannten Creative Commons Lizenz, sofern sich aus der Abbildungslegende nichts anderes ergibt. Sofern das betreffende Material nicht unter der genannten Creative Commons Lizenz steht und die betreffende Handlung nicht nach gesetzlichen Vorschriften erlaubt ist, ist für die oben aufgeführten Weiterverwendungen des Materials die Einwilligung des jeweiligen Rechteinhabers einzuholen.
Weitere Details zur Lizenz entnehmen Sie bitte der Lizenzinformation auf http://​creativecommons.​org/​licenses/​by/​4.​0/​deed.​de.

Hinweis des Verlags

Der Verlag bleibt in Hinblick auf geografische Zuordnungen und Gebietsbezeichnungen in veröffentlichten Karten und Institutsadressen neutral.
zum CME-Kurs

Unsere Produktempfehlungen

Gynäkologische Endokrinologie

Print-Titel

 Schwerpunktzeitschrift für gynäkologische Endokrinologie und Reproduktionsmedizin • Aktuelle Entwicklungen • Praxisrelevante Informationen 4 Hefte pro Jahr Normalpreis 141,34 € Weiterbildung ...

e.Med Interdisziplinär

Kombi-Abonnement

Für Ihren Erfolg in Klinik und Praxis - Die beste Hilfe in Ihrem Arbeitsalltag

Mit e.Med Interdisziplinär erhalten Sie Zugang zu allen CME-Fortbildungen und Fachzeitschriften auf SpringerMedizin.de.

e.Med Gynäkologie

Kombi-Abonnement

Mit e.Med Gynäkologie erhalten Sie Zugang zu CME-Fortbildungen der beiden Fachgebiete, den Premium-Inhalten der Fachzeitschriften, inklusive einer gedruckten gynäkologischen oder urologischen Zeitschrift Ihrer Wahl.

Literatur
1.
Zurück zum Zitat Muhn P, Krattenmacher R, Beier S, Elger W, Schillinger E (1995) Drospirenone: a novel progestogen with antimineralocorticoid and antiandrogenic activity. Pharmacological characterization in animal models. Contraception 51(2):99–110 CrossRefPubMed Muhn P, Krattenmacher R, Beier S, Elger W, Schillinger E (1995) Drospirenone: a novel progestogen with antimineralocorticoid and antiandrogenic activity. Pharmacological characterization in animal models. Contraception 51(2):99–110 CrossRefPubMed
2.
Zurück zum Zitat Palacios S, Colli E, Regidor PA (2019) A multicenter, double-blind, randomized trial on the bleeding profile of a drospirenone-only pill 4 mg over nine cycles in comparison with desogestrel 0.075 mg. Arch Gynecol Obstet 300(6):1805–1812 CrossRefPubMedPubMedCentral Palacios S, Colli E, Regidor PA (2019) A multicenter, double-blind, randomized trial on the bleeding profile of a drospirenone-only pill 4 mg over nine cycles in comparison with desogestrel 0.075 mg. Arch Gynecol Obstet 300(6):1805–1812 CrossRefPubMedPubMedCentral
3.
Zurück zum Zitat Palacios S, Colli E, Regidor PA (2019) Multicenter, phase III trials on the contraceptive efficacy, tolerability and safety of a new drospirenone-only pill. Acta Obstet Gynecol Scand 98(12):1549–1557 CrossRefPubMed Palacios S, Colli E, Regidor PA (2019) Multicenter, phase III trials on the contraceptive efficacy, tolerability and safety of a new drospirenone-only pill. Acta Obstet Gynecol Scand 98(12):1549–1557 CrossRefPubMed
4.
Zurück zum Zitat Duijkers IJM, Heger-Mahn D, Drouin D, Colli E, Skouby S (2016) Maintenance of ovulation inhibition with a new progestogen-only pill containing drospirenone after scheduled 24‑h delays in pill intake. Contraception 93(4):303–309 CrossRefPubMed Duijkers IJM, Heger-Mahn D, Drouin D, Colli E, Skouby S (2016) Maintenance of ovulation inhibition with a new progestogen-only pill containing drospirenone after scheduled 24‑h delays in pill intake. Contraception 93(4):303–309 CrossRefPubMed
5.
Zurück zum Zitat Römer T, Bitzer J, Egarter C, Hadji P, Kiechle M, Kramer H et al (2021) Oral progestins in hormonal contraception: importance and future perspectives of a new progestin only-pill containing 4 mg drospirenone. Geburtshilfe Frauenheilkd 81(9):1021–1030 CrossRefPubMedPubMedCentral Römer T, Bitzer J, Egarter C, Hadji P, Kiechle M, Kramer H et al (2021) Oral progestins in hormonal contraception: importance and future perspectives of a new progestin only-pill containing 4 mg drospirenone. Geburtshilfe Frauenheilkd 81(9):1021–1030 CrossRefPubMedPubMedCentral
6.
Zurück zum Zitat Palacios S, Regidor PA, Colli E, Skouby SO, Apter D, Roemer T et al (2020) Oestrogen-free oral contraception with a 4 mg drospirenone-only pill: new data and a review of the literature. Eur J Contracept Reprod Health Care 25(3):221–227 CrossRefPubMed Palacios S, Regidor PA, Colli E, Skouby SO, Apter D, Roemer T et al (2020) Oestrogen-free oral contraception with a 4 mg drospirenone-only pill: new data and a review of the literature. Eur J Contracept Reprod Health Care 25(3):221–227 CrossRefPubMed
7.
Zurück zum Zitat Visser M, Holinka CF, Coelingh Bennink HJ (2008) First human exposure to exogenous single-dose oral estetrol in early postmenopausal women. Climacteric 11(Suppl 1):31–40 CrossRefPubMed Visser M, Holinka CF, Coelingh Bennink HJ (2008) First human exposure to exogenous single-dose oral estetrol in early postmenopausal women. Climacteric 11(Suppl 1):31–40 CrossRefPubMed
8.
Zurück zum Zitat Abot A, Fontaine C, Buscato M, Solinhac R, Flouriot G, Fabre A et al (2014) The uterine and vascular actions of estetrol delineate a distinctive profile of estrogen receptor α modulation, uncoupling nuclear and membrane activation. EMBO Mol Med 6(10):1328–1346 CrossRefPubMedPubMedCentral Abot A, Fontaine C, Buscato M, Solinhac R, Flouriot G, Fabre A et al (2014) The uterine and vascular actions of estetrol delineate a distinctive profile of estrogen receptor α modulation, uncoupling nuclear and membrane activation. EMBO Mol Med 6(10):1328–1346 CrossRefPubMedPubMedCentral
9.
Zurück zum Zitat Hammond GL, Hogeveen KN, Visser M, Coelingh Bennink HJ (2008) Estetrol does not bind sex hormone binding globulin or increase its production by human HepG2 cells. Climacteric 11(Suppl 1):41–46 CrossRefPubMed Hammond GL, Hogeveen KN, Visser M, Coelingh Bennink HJ (2008) Estetrol does not bind sex hormone binding globulin or increase its production by human HepG2 cells. Climacteric 11(Suppl 1):41–46 CrossRefPubMed
10.
Zurück zum Zitat Visser M, Foidart JM, Coelingh Bennink HJ (2008) In vitro effects of estetrol on receptor binding, drug targets and human liver cell metabolism. Climacteric 11(Suppl 1):64–68 CrossRefPubMed Visser M, Foidart JM, Coelingh Bennink HJ (2008) In vitro effects of estetrol on receptor binding, drug targets and human liver cell metabolism. Climacteric 11(Suppl 1):64–68 CrossRefPubMed
11.
Zurück zum Zitat Kluft C, Zimmerman Y, Mawet M, Klipping C, Duijkers IJM, Neuteboom J et al (2017) Reduced hemostatic effects with drospirenone-based oral contraceptives containing estetrol vs. ethinyl estradiol. Contraception 95(2):140–147 CrossRefPubMed Kluft C, Zimmerman Y, Mawet M, Klipping C, Duijkers IJM, Neuteboom J et al (2017) Reduced hemostatic effects with drospirenone-based oral contraceptives containing estetrol vs. ethinyl estradiol. Contraception 95(2):140–147 CrossRefPubMed
12.
13.
Zurück zum Zitat Gemzell-Danielsson K, Apter D, Zatik J, Weyers S, Piltonen T, Suturina L et al (2022) Estetrol-Drospirenone combination oral contraceptive: a clinical study of contraceptive efficacy, bleeding pattern and safety in Europe and Russia. BJOG 129(1):63–71 CrossRefPubMed Gemzell-Danielsson K, Apter D, Zatik J, Weyers S, Piltonen T, Suturina L et al (2022) Estetrol-Drospirenone combination oral contraceptive: a clinical study of contraceptive efficacy, bleeding pattern and safety in Europe and Russia. BJOG 129(1):63–71 CrossRefPubMed
17.
Zurück zum Zitat Nguyen P, Hoisnard L, Neumann A, Zureik M, Weill A (2021) Utilisation prolongée de l’acétate de chlormadinone et risque de méningiome intracrânien: une étude de cohorte à partir des données du SNDS Nguyen P, Hoisnard L, Neumann A, Zureik M, Weill A (2021) Utilisation prolongée de l’acétate de chlormadinone et risque de méningiome intracrânien: une étude de cohorte à partir des données du SNDS
18.
Zurück zum Zitat Nguyen P, Hoisnard L, Neumann A, Zureik M, Weill A (2021) Utilisation prolongée de l’acétate de nomégestrol et risque de méningiome intracrânien: une étude de cohorte à partir des données du SNDS Nguyen P, Hoisnard L, Neumann A, Zureik M, Weill A (2021) Utilisation prolongée de l’acétate de nomégestrol et risque de méningiome intracrânien: une étude de cohorte à partir des données du SNDS
19.
Zurück zum Zitat Weill A, Codie B, Nguyen P, Coste J (2019) Exposition prolongée à des fortes doses d’acétate de cyprotérone et risque de méningiome chez la femme Weill A, Codie B, Nguyen P, Coste J (2019) Exposition prolongée à des fortes doses d’acétate de cyprotérone et risque de méningiome chez la femme
20.
Zurück zum Zitat Lee KS, Zhang JJY, Kirollos R, Santarius T, Nga VDW, Yeo TT (2022) A systematic review and meta-analysis of the association between cyproterone acetate and intracranial meningiomas. Sci Rep 12(1):1942 CrossRefPubMedPubMedCentral Lee KS, Zhang JJY, Kirollos R, Santarius T, Nga VDW, Yeo TT (2022) A systematic review and meta-analysis of the association between cyproterone acetate and intracranial meningiomas. Sci Rep 12(1):1942 CrossRefPubMedPubMedCentral
21.
Zurück zum Zitat Apra C, Peyre M, Kalamarides M (2018) Current treatment options for meningioma. Expert Rev Neurother 18(3):241–249 CrossRefPubMed Apra C, Peyre M, Kalamarides M (2018) Current treatment options for meningioma. Expert Rev Neurother 18(3):241–249 CrossRefPubMed
22.
Zurück zum Zitat Holleczek B, Zampella D, Urbschat S, Sahm F, von Deimling A, Oertel J, Ketter R (2019) Incidence, mortality and outcome of meningiomas: a population-based study from Germany. Cancer Epidemiol 62:101562 CrossRefPubMed Holleczek B, Zampella D, Urbschat S, Sahm F, von Deimling A, Oertel J, Ketter R (2019) Incidence, mortality and outcome of meningiomas: a population-based study from Germany. Cancer Epidemiol 62:101562 CrossRefPubMed
23.
Zurück zum Zitat Hage M, Plesa O, Lemaire I, Raffin Sanson ML (2022) Estrogen and progesterone therapy and meningiomas. Endocrinology 163(2) Hage M, Plesa O, Lemaire I, Raffin Sanson ML (2022) Estrogen and progesterone therapy and meningiomas. Endocrinology 163(2)
24.
Zurück zum Zitat Louis DN, Perry A, Reifenberger G, von Deimling A, Figarella-Branger D, Cavenee WK et al (2016) The 2016 world health organization classification of tumors of the central nervous system: a summary. Acta Neuropathol 131(6):803–820 CrossRefPubMed Louis DN, Perry A, Reifenberger G, von Deimling A, Figarella-Branger D, Cavenee WK et al (2016) The 2016 world health organization classification of tumors of the central nervous system: a summary. Acta Neuropathol 131(6):803–820 CrossRefPubMed
25.
Zurück zum Zitat de Carvalho GTC, da Silva-Martins WC, de Magalhães K, Nunes CB, Soares AN, Tafuri LSA, Simões RT (2020) Recurrence/regrowth in grade I meningioma: how to predict? Front Oncol 10:1144 CrossRefPubMedPubMedCentral de Carvalho GTC, da Silva-Martins WC, de Magalhães K, Nunes CB, Soares AN, Tafuri LSA, Simões RT (2020) Recurrence/regrowth in grade I meningioma: how to predict? Front Oncol 10:1144 CrossRefPubMedPubMedCentral
26.
Zurück zum Zitat Maiuri F, Mariniello G, Guadagno E, Barbato M, Corvino S, Del Basso De Caro M (2019) WHO grade, proliferation index, and progesterone receptor expression are different according to the location of meningioma. Acta Neurochir 161(12):2553–2561 CrossRefPubMed Maiuri F, Mariniello G, Guadagno E, Barbato M, Corvino S, Del Basso De Caro M (2019) WHO grade, proliferation index, and progesterone receptor expression are different according to the location of meningioma. Acta Neurochir 161(12):2553–2561 CrossRefPubMed
27.
Zurück zum Zitat Champeaux-Depond C, Weller J, Froelich S, Sartor A (2021) Cyproterone acetate and meningioma: a nationwide-wide population based study. J Neurooncol 151(2):331–338 CrossRefPubMed Champeaux-Depond C, Weller J, Froelich S, Sartor A (2021) Cyproterone acetate and meningioma: a nationwide-wide population based study. J Neurooncol 151(2):331–338 CrossRefPubMed
28.
Zurück zum Zitat Portet S, Banor T, Bousquet J, Simonneau A, Flores M, Ingrand P et al (2020) New insights into expression of hormonal receptors by meningiomas. World Neurosurg 140:e87–e96 CrossRefPubMed Portet S, Banor T, Bousquet J, Simonneau A, Flores M, Ingrand P et al (2020) New insights into expression of hormonal receptors by meningiomas. World Neurosurg 140:e87–e96 CrossRefPubMed
29.
Zurück zum Zitat Samarut E, Lugat A, Amelot A, Scharbarg E, Hadjadj S, Primot C et al (2021) Meningiomas and cyproterone acetate: a retrospective, monocentric cohort of 388 patients treated by surgery or radiotherapy for intracranial meningioma. J Neurooncol 152(1):115–123 CrossRefPubMed Samarut E, Lugat A, Amelot A, Scharbarg E, Hadjadj S, Primot C et al (2021) Meningiomas and cyproterone acetate: a retrospective, monocentric cohort of 388 patients treated by surgery or radiotherapy for intracranial meningioma. J Neurooncol 152(1):115–123 CrossRefPubMed
30.
Zurück zum Zitat Graillon T, Boissonneau S, Appay R, Boucekine M, Peyrière H, Meyer M et al (2021) Meningiomas in patients with long-term exposition to progestins: characteristics and outcome. Neurochirurgie 67(6):556–563 CrossRefPubMed Graillon T, Boissonneau S, Appay R, Boucekine M, Peyrière H, Meyer M et al (2021) Meningiomas in patients with long-term exposition to progestins: characteristics and outcome. Neurochirurgie 67(6):556–563 CrossRefPubMed
Metadaten
Titel
Neues aus der hormonellen Kontrazeption
verfasst von
S. Schuchter
A. L. Zippl
B. Toth
PD Dr. med. B. Böttcher, MA
Publikationsdatum
08.01.2024
Verlag
Springer Medizin
Erschienen in
Gynäkologische Endokrinologie / Ausgabe 1/2024
Print ISSN: 1610-2894
Elektronische ISSN: 1610-2908
DOI
https://doi.org/10.1007/s10304-023-00540-3

Weitere Artikel der Ausgabe 1/2024

Gynäkologische Endokrinologie 1/2024 Zur Ausgabe

Update Gynäkologie

Bestellen Sie unseren Fach-Newsletter und bleiben Sie gut informiert – ganz bequem per eMail.