Management von medikamentenassoziierten Kiefernekrosen – Ergebnisse einer Literaturanalyse neuester Studien im Vergleich zu bewährten Strategien

Alle im Rahmen dieses systematischen Reviews ausgewerteten Studien zur Pathogenese bestätigen die bereits anerkannte Theorie, dass chronisch entzündliche Prozesse im Bereich der Kiefer die Ursache der MRONJ darstellen [23‐25, 30]. Allen Antiresorptiva gemeinsam ist die negative Beeinflussung der osteoklastischen Aktivität. Dabei spielt vor allem der niedrige pH-Wert in MRONJ-Läsionen eine große Rolle [12, 25, 30]. Durch diese Azidifizierung werden BP aus ihrer Bindung an Hydroxylapatit bis zum Erreichen toxischer lokaler Werte herausgelöst [12]. Dies beeinflusst neben den Osteoklasten auch noch Endothelzellen, Epithelzellen und Immunzellen [33]. In der Endstrecke behindern diese Effekte eine problemlose Wundheilung, und MRONJ-Läsionen können entstehen. Daraus ergibt sich die klinische Beobachtung, dass nach operativen Eingriffen in der Mundhöhle im entsprechenden Risikokollektiv eine MRONJ getriggert werden kann [29]. Durch groß angelegte, multizentrische Studien [26] konnten Faktoren identifiziert werden, die die Wahrscheinlichkeit des Auftretens einer derartigen Nekrose erhöhen können (Tab. 5). Die exakte Pathogenesetheorie der Kiefernekrose nach Applikation von Denosumab ist noch nicht vollständig aufgeklärt. Neueste Studienergebnisse deuten darauf hin, dass es doch Unterschiede im klinischen Verlauf zwischen ARONJ als Folge von BP-Therapie oder DNO-Therapie geben könnte [31]. Das Risiko für das Auftreten einer MRONJ scheint bei Patientinnen und Patienten unter Therapie mit DNO wohl frühzeitig höher zu liegen als bei BP-Therapie [31]. Ob ein erhöhtes Risiko für das Auftreten einer MRONJ beim Wechsel von BP auf DNO vorliegt, ist noch nicht abschließend geklärt [10, 31].

Aus der Pathogenesetheorie wird klar, dass die effektive Vermeidung entzündlicher Vorgänge im Bereich der Kieferknochen das Risiko für die Entstehung einer MRONJ senkt [4]. Zu den zentralen Aspekten der MRONJ-Prophylaxe gehören eine Vorstellung der Patient:innen bei einem spezialisierten Arzt (Zahnarzt, MKG-Chirurg) vor Beginn der Antiresorptivatherapie, um ein individuelles Risikoprofil erstellen zu lassen.

Es existieren unterschiedliche Protokolle zur Therapie der MRONJ. Ein nichtoperativer Therapieansatz mit Antibiotikatherapie, antiseptischen Spülungen und Elimination der mutmaßlich auslösenden Faktoren der MRONJ kann für limitierte Krankheitsstadien versucht werden [35]. Allerdings scheint sich der Erfolg der nichtoperativen Therapie im Wesentlichen in einer Reduktion der Transformation der MRONJ in höhere Stadien zu äußern [36]. Eine komplette Ausheilung der MRONJ-Läsionen unter nichtoperativer Therapie ist nach aktuellem Kenntnisstand äußerst unwahrscheinlich [35]. Diese Meinung wird durch die Ergebnisse der aktuellen Literaturanalyse unterstützt. Alle ausgewerteten Studien zur Therapie der MRONJ befassten sich mit chirurgischen Therapieansätzen und berichteten über Erfolgsraten von bis zu 90 % (komplette Abheilung) bei überwiegend hoher Studienqualität. Die fluoreszenzgesteuerte MRONJ-Chirurgie stellte sich in zwei prospektiv angelegten Untersuchungen als besonders erfolgversprechend heraus [6, 27]. Neuere prospektive Studien zur nichtoperativen Therapie der MRONJ konnten nicht gefunden werden.

Die Literaturanalyse führte keine Studien zutage, in denen der Nutzen einer Pausierung der Antiresorptivamedikation („drug holiday“) vor einem operativen Vorgehen prospektiv untersucht wurde. In älteren, teilweise retrospektiv angelegten Arbeiten wurde eine „drug holiday“ empfohlen, um die immunmodulatorischen und möglicherweise weichgewebstoxischen Wirkungen zu minimieren [39]. Eine mehrwöchige Pausierung einer Denosumabtherapie führt aufgrund der kürzeren Halbwertszeit zu einer Erholung des „bone remodelling“, wodurch möglicherweise die Heilungsraten der Therapie erhöht werden können [39].

In der Diagnostik der MRONJ kommen nach wie vor konventionelle (zahn)ärztliche Röntgenverfahren (z. B. Orthopantomogramm), Schnittbildverfahren (DVT, CT, MRT) und nuklearmedizinische Verfahren zum Einsatz [9]. Die neuesten Studien untersuchen die Verfeinerung der diagnostischen Aussagekraft bereits bekannter Techniken [9, 18, 21, 40, 44].

Die Translation der wissenschaftlichen Erkenntnisse in den klinischen Alltag wird im Folgenden anhand einer Kasuistik beschrieben.

Eine 64-jährige Patientin stellte sich auf Überweisung ihres behandelnden Gynäkologen aufgrund rezidivierender Schmerzen im Bereich des Unterkiefers vor. Anamnestisch lag ein ossär und viszeral metastasiertes Mammakarzinom vor. Das Therapieschema umfasste eine mehrjährige Therapie mit Antiresorptiva (zunächst für 4 Jahre Zoledronat 4 mg intravenös, 1 × monatlich). Vor 8 Monaten sei die Therapie von Zoledronat auf Denosumab (Xgeva 120 mg 1 × monatlich s.c.) umgestellt worden. Die ossäre Metastasierung sei in den vergangenen Jahren nicht progredient. Vor 4 Monaten sei im Bereich des Unterkiefers rechtsseitig ein parodontal zerstörter Zahn von ihrem Zahnarzt entfernt worden. Seither leide sie regelmäßig unter Schmerzen in dieser Region.

Klinisch zeigte sich eine chronische Wundheilungsstörung mit freiliegendem Knochen im Bereich des Unterkiefers rechtsseitig (Abb. 1), sodass die Diagnose einer MRONJ (Stadium I) gestellt wurde. Nach einer 3‑monatigen Denosumab-Pausierung wurde eine operative Therapie der MRONJ durchgeführt. Perioperativ ist grundsätzlich eine Antibiotikatherapie empfehlenswert. Diese wird bereits präoperativ begonnen und auch postoperativ für mindestens 10–14 Tage weitergeführt. Dieser Zeitraum kann je nach klinischem Befund auch verlängert werden. Penicilline mit breitem Spektrum und Zusatz von Beta-Laktamase-Inhibitoren haben sich für diese Indikation als besonders geeignet erwiesen.

Die operative Therapie der MRONJ umfasst die Exploration im betroffenen Bereich und die Darstellung der gesamten Ausdehnung der Läsion (Abb. 2). Dann erfolgt die Resektion der nekrotischen Knochenareale (Abb. 3). Dies kann rein visuell oder fluoreszenzgesteuert durchgeführt werden (Abb. 4). Der entscheidende Vorteil der fluoreszenzgesteuerten MRONJ-Chirurgie besteht darin, dass durch Autofluoreszenz oder wirkstoffinduzierte Fluoreszenz vitale Knochenareale mit entsprechenden Lampen von nekrotischen Knochenarealen unterschieden werden können [27, 30, 34]. Dies ermöglicht eine zielgerichtete und standardisierte Therapie mit reduzierter Invasivität. Entscheidend für den Heilungsprozess ist ein möglichst dichter, spannungsfreier und wenn möglich mehrschichtiger Wundverschluss. In diesem Fall wurden als zusätzliche Schicht im Rahmen des Wundverschlusses Fasern des M. mylohyoideus präpariert, über den Alveolarkamm nach vestibulär mobilisiert und dort fixiert (Abb. 5). In 80–90 % der Fälle kann durch dieses Vorgehen eine primäre, vollständige und weitgehend komplikationslose Wundheilung erreicht werden ([28]; Abb. 6).