Langfristige Therapiekonzepte bei Osteoporose

In der aktuell gültigen Fassung der Leitlinien [6], erarbeitet durch den Dachverband Osteologie (DVO), soll eine spezifische Osteoporosetherapie nach jeweils 3 bis 5 Jahren Therapiedauer hinsichtlich Nutzen und Risiko reevaluiert werden (Empfehlungsgrad A, Evidenzgrad 2+, Konsensstärke: starker Konsens). Hierbei sind die persönliche Situation und evtl. Zusatzerkrankungen oder eine geänderte Lebenssituation der Betroffenen zu berücksichtigen.

Im Besonderen wurden für einzelne Osteoporosetherapeutika folgende eigenen Zeiträume definiert:

In Zusammenschau mit weiteren internationalen Guidelines ergibt sich ein erweitertes Bild. Die Fortführung einer Osteoporosetherapie – abhängig von der verwendeten Medikation – könnte u. a. folgenden Überlegungen folgen [4]:

Diese und viele weitere Aspekte einer Langzeittherapie werden in den kommenden Abschnitten ausführlich diskutiert (Abb. 1).

Basierend auf einer Messung der KMD mithilfe der Zwei-Spektren-Röntgenabsorptiometrie („dual energy x‑ray absorptiometry“, DXA) an Hüfte und Wirbelsäule wurde eine Risikoabschätzung mithilfe des Fracture Risk Assessment Tool (FRAX, www.sheffield.ac.uk/FRAX) zugrunde gelegt.

Eine verminderte Compliance (i.e. Therapietreue) bei oralen Formen der Osteoporosetherapie nährt sich aus der primär notwendigen Langzeitbehandlung, aus akuten (gastrointestinalen) Nebenwirkungen, aber auch aus gefürchteten Langzeitnebenwirkungen (s. Abschn. „Langzeiteffekte osteoporosespezifisch wirksamer Pharmazeutika auf Knochenmineraldichte und Frakturrisiko“). Hinzu kommen unterschiedliche individuelle Faktoren, wie nichtausreichende Aufklärung oder mangelnder Zugang zu gesichertem medizinischem Wissen.

Eine geringere Adhärenz (i.e. Einhaltung der Therapieziele, eine Kombination aus Compliance und Persistenz) bei oralen Formen der Osteoporosetherapie ist bekannt. Sie wurde für Europa und Nordamerika mit 30 % im ersten Jahr [4] eingeschätzt und hat neben der fehlenden Frakturrisikoverminderung auch deutliche Folgen für die Kosteneffizienz von Osteoporosetherapien [8]. Daher ist es wichtig, patientenseitige Wünsche und Vorstellungen für eine verbesserte Adhärenz offen anzusprechen.

Eine seltene, aber sehr folgenreiche Nebenwirkung von Bisphosphonaten oder Denosumab kann eine atypische Femurfraktur (AFF) sein, die durch eine verminderte „Bruchzähigkeit“ am Femurschaft ohne oder bei nur geringen Traumata auftritt, wobei Subtypen von Knochenstoffwechselveränderungen eine Rolle spielen dürften [10]. Auch wenn das absolute Risiko einer AFF sehr niedrig im Vergleich zur therapiebedingten Verminderung von Hüftfrakturen ist, steigt diese Komplikation dennoch mit einer längeren Therapiedauer an, sinkt aber nach Absetzen der Therapie rasch ab [11]. Bei den anderen Substanzgruppen (Raloxifen, Teriparatid, Romosozumab) wurde diese Komplikation bisher nicht beobachtet; eine verbesserte Heilung von AFF unter Teriparatid wird diskutiert [12].

In allen Klassen von Antiresorptiva – p.o.- und i.v.-Bisphosphonaten, aber auch Denosumab – sind Kieferosteonekrosen („osteonecrosis of the jaw“, ONJ) als schwere Komplikation nachgewiesen worden, die mit der Dauer der Therapie und der Frequenz/Höhe der Dosierung deutlicher werden. Eine Phaseneinteilung erstreckt sich von kaum vorhandenen Symptomen bis zu offen liegendem Kieferknochen [13]. Die Inzidenz beträgt bei einer Osteoporosestandardtherapie etwa 1:10.000 bis 1:100.000, bei onkologischen Indikationen mit kürzeren Therapieintervallen sind aber 1–9 % aller Behandelten in einem Ausmaß betroffen [14], das eine spezifische zahnmedizinische Versorgung erfordert. Für Osteoanabolika oder hormonelle Therapieformen sind keine derartigen Nebenwirkungen beschrieben. Da prädisponierende Faktoren (noch) weitgehend unklar sind – diskutiert werden genetische, aber auch mikrobielle und inflammatorische Risikofaktoren –, können vorbeugend nur eine Beschränkung der Applikationszeit mit entsprechenden Pausen (Cave: Denosumab) sowie zahnmedizinische und orale Hygiene vorgesehen werden.

Aufgrund von gemeinsamen pathophysiologischen Mechanismen bei Osteoporose und kardiovaskulären Veränderungen sind einige Osteoporosetherapeutika mit einem erhöhten kardiovaskulären Risiko (Romosozumab, Kalziumsupplementation, Hormonersatztherapie), ohne spezielles Risiko (Vitamin D) oder sogar mit einem reduzierten Risiko (Bisphosphonate) verbunden. Im venösen System können Raloxifen und eine postmenopausale Hormonersatztherapie zu einem erhöhten Thromboembolierisiko führen. Eine Romosozumabtherapie ist bei Personen mit einer myokardialen oder zerebralen Ischämie in der Vorgeschichte kontraindiziert [15].

Während eine Langzeittherapie mit Antiresorptiva (Bisphosphonate, Denosumab) histologische Veränderungen, u. a. auch der Angiogenese, und ein erhöhtes Risiko für die oben angegebenen Komplikationen mit sich bringen kann, sind Frakturheilungsstörungen im eigentlichen Sinne nicht beobachtet worden. Zu einigen Frakturen (wie etwa Wirbelkörperfrakturen) stehen für einzelne Therapeutika noch keine ausreichenden Daten zur Verfügung. Teriparatid wurde als positiv für den Knochenheilungsprozess und die dabei auftretende Schmerzsymptomatik beschrieben. Damit kann eine unmittelbare Therapieeinleitung nach Frakturen unterstützt werden.

Bisphosphonate akkumulieren im Knochen und werden zeitabhängig nach der Therapiebeendigung aus diesem auch wieder freigesetzt. Die Wirkung von Bisphosphonaten kann daher auf diese Art Jahre nach deren Verabreichung noch anhalten, wenn auch in abnehmendem Ausmaß und abhängig von der Molekülstruktur. In der Verlängerungsphase der Zulassungsstudie von Alendronat erhielt eine Studiengruppe nach einer Behandlungsdauer von 5 Jahren über weitere 5 Jahre keine Therapie (mit Ausnahme von Kalzium und Vitamin D). In dieser Gruppe zeigte sich gegen Ende der 5 Jahre ein leichter Anstieg der alkalischen Phosphatase. Diese Beobachtung begründet die Sichtweise, dass periodische Therapiepausen – etwa 3 Jahre nach Beginn einer i.v.- und 5 Jahre nach Beginn einer p.o.-Bisphosphonat-Therapie – insbesondere bei Personen mit nicht sehr hohem Frakturrisiko, eine sinnvolle Möglichkeit der Therapieoptimierung und -ökonomisierung darstellen [16].

Die Auswirkungen einer Beendigung der Bisphosphonattherapie auf die KMD wurden in mehreren Studien untersucht, u. a. in der Verlängerungsgruppe der Zulassungsstudie von Alendronat in der täglichen p.o.-Dosierung [17]. Die Studiengruppe mit kontinuierlicher Therapie über 10 Jahre wies in den Jahren 5 bis 10 keine signifikante Änderung der KMD an der Hüfte sowie am distalen Unterarm auf, während bei der Studiengruppe mit 5‑jähriger Therapiepause am Ende ein signifikanten Verlust zu verzeichnen war. An der LWS war in der Zehnjahresbehandlungsgruppe eine kontinuierliche Zunahme der KMD zu beobachten, während in der Gruppe mit 5 Jahren Therapiepause die KMD de facto unverändert blieb.

In einer rezenten Arbeit wurde der Effekt einer 96-wöchigen Therapiepause im Anschluss an eine 2‑jährige Therapie mit Alendronat, Risedronat oder Ibandronat untersucht. Der KMD-Verlust der Hüftregion („Gesamt“) betrug am Ende der Therapiepause −1,6 %, derjenige an der LWS −0,6 %, ohne signifikanten Unterschied zwischen den genannten Bisphosphonaten [18].

Eine Beendigung der bei Osteoporose halbjährlich zu verabreichenden Therapie mit Denosumab führt zur vollständigen und raschen Umkehr der knochenspezifischen Effekte. Der genannte Rebound-Effekt tritt allerdings nicht erst nach vieljähriger Behandlung auf, sondern bereits nach den beiden ersten verabreichten Injektionen. Etwa 6 Monate nach der letzten Injektion steigen die Knochenumsatzmarker, wenn auch individuell unterschiedlich, an. Nach durchschnittlich 9 Monaten werden die Ausgangswerte bei Therapiebeginn deutlich überschritten, und erst 30 Monate nach der letzten Injektion werden dieselben wieder erreicht [19].

Die während der Behandlung erzielten KMD-Zuwächse, die an der Wirbelsäule nach 10 Jahren kontinuierlicher Behandlung durchschnittlich 22 % und an der Hüfte etwa 9 % betragen, sinken etwa 1 bis 2 Jahre nach Therapieende auf das Niveau zu Therapiebeginn. Mit dem Anstieg der Knochenumsatzmarker und dem Abfall der KMD einhergehend, steigt das Risiko für multiple vertebrale Frakturen, dies insbesondere bei Patientinnen, die bereits zu Therapiebeginn vertebrale Frakturen aufwiesen [20]. Das Ausmaß des Risikoanstiegs nimmt mit Dauer der Behandlung zu. Eine rezente Untersuchung weist darauf hin, dass nach Therapiebeendigung auch das Hüftfrakturrisiko steigen könnte [21].

In einer kleineren Beobachtungsstudie wurde der Effekt einer 24- (bis maximal 30-)monatigen Teriparatidtherapie ohne antiresorptive Nachbehandlung über 12 Monate beobachtet [22]. Ein Jahr nach Therapieende waren die Knochenumsatzmarker deutlich gesunken. Der KMD-Verlust betrug an der LWS bei Frauen rund 7 % und bei Männern rund 4 %. Die KMD an der Hüfte (Gesamtwert) hatte bei Frauen um etwa 4 % abgenommen, während sie bei Männern stabil blieb.

Hinweise auf den Frakturrisikoverlauf nach Therapieende können aus der Verlängerungsphase der 18-monatigen Zulassungsstudie abgeleitet werden. In diese waren sowohl Frauen inkludiert, die nach dem Ende der Teriparatidtherapie andere spezifische Osteoporosetherapeutika erhielten, als auch solche, denen außer Kalzium und Vitamin D keine weitere Therapie verabreicht wurde [22]. In letzterer Subgruppe war unter der zugelassenen Dosierung ein Jahr nach Therapieende das relative Frakturrisiko im Vergleich zur Placebogruppe um 37 % reduziert.

Aussagekräftige Studien zu Auswirkungen einer Beendigung einer Raloxifentherapie im Hinblick auf biochemische Knochenumsatzmarker, KMD oder Frakturrisiko stehen derzeit nicht zur Verfügung.

Aufgrund der potenziellen Retention einiger Osteoporosetherapeutika im Knochengewebe sind gerade junge Betroffene, insbesondere prämenopausale Frauen mit möglichem Kinderwunsch und Personen mit seltenen Knochenerkrankungen, außerhalb der bereits diskutierten Therapiekriterien zu sehen. Zur Therapieauswahl und zu individuellen Lösungen wird auf den diesbezüglichen Artikel dieses Schwerpunkthefts verwiesen (s. Beitrag von Seefried und Jakob).

In den letzten Jahren hat sich, auch unter dem Aspekt der genaueren Kenntnis pathophysiologischer Hintergründe für zahlreiche Erkrankungen ein neuer Zugang zu Indikation und Dosierung von Medikamenten eröffnet – eine „personalisierte Therapie“ soll diese individuelle Disposition der Patientinnen und Patienten berücksichtigen. Tatsächlich werden trotz aktuell zur Verfügung stehender Osteoporosetherapeutika noch immer zu wenige Patientinnen und Patienten therapiert bzw. nutzen diese Therapieoption nicht – großteils aus Angst vor Nebenwirkungen. Diese Ängste sollten wahrgenommen und über eine patientengerechte Aufklärung zu kurz-, mittel- und langfristigen Nebenwirkungen auch adressiert werden. Dabei können Monitoring-Untersuchungen wie Knochenstoffwechselmarker, DXA-Messungen, aber auch das Registrieren von Prodromalsymptomen dazu beitragen, den Patientinnen und Patienten mehr Sicherheit bei dieser A‑priori-Langzeittherapie zu geben.

Hochrisikopersonen für pharmakologische Nebenwirkungen zu identifizieren, u. a. über pharmakogenetische Risikomarker, ist Gegenstand der aktuellen Forschung und wird den Zugang zur personalisierten Osteoporosetherapie in Zukunft verbessern helfen.

Eine kombinierte Therapie setzt voraus, dass zumindest 2 der zur Verfügung stehenden spezifischen Osteoporosetherapeutika parallel verabreicht werden. Kalzium und Vitamin D gelten nicht als Teile einer Kombinationstherapie. Die wenigen zur Verfügung stehenden Studien basieren insgesamt auf eher geringen Fallzahlen [1]. So zeigt die kombinierte Anwendung von 2 potenten Antiresorptiva im Hinblick auf eine Zunahme der KMD keinen Vorteil gegenüber den Einzelsubstanzen. Eine Kombination von Teriparatid mit Alendronat scheint zu einer Verringerung des anabolen Effekts von Teriparatid zu führen. Die zusätzliche Verabreichung von Teriparatid bei mit Alendronat vorbehandelten Personen bewirkt allerdings einen stärkeren Anstieg der KMD im Vergleich zu einer Fortsetzung der alleinigen Alendronattherapie. Die Kombination einer einmal jährlichen i.v.-Gabe von 5 mg Zoledronat mit Teriparatid in der Standarddosierung resultiert nach 52 Wochen in einer Zunahme der KMD an der LWS, vergleichbar einer solchen unter Teriparatid allein. Die KMD-Zunahme an der Hüfte fällt für die Kombinationstherapie vergleichbar mit jener unter Zoledronat allein aus, und beide Therapieformen sind einer Teriparatidmonotherapie an dieser Skelettregion überlegen [25].

Für den klinischen Alltag von größerer Bedeutung sind sequenzielle Therapiemöglichkeiten, zumal sich solche vielfach nicht vermeiden lassen [1]. Unverträglichkeit und Nichtansprechen auf bestimmte Therapieformen zählen zu den häufigsten Ursachen. Ähnlich wie bei den kombinierten Therapieformen sind auch hier – mit einer einzigen Ausnahme (VERO-Studie [26‐28]) – die Ergebnisse aufgrund der jeweiligen Fallzahlen und des Studiendesigns mit Vorsicht zu interpretieren.

Teriparatid führt bei Personen, die zuvor über 2 Jahre mit Denosumab behandelt wurden, an der Hüfte zu einer signifikanten Abnahme der KMD. An der LWS steigt die KMD jedoch nach einer initialen Abnahme an (DATA-Switch-Studie). Die Kombination von Teriparatid und Denosumab scheint diesen Nachteil allerdings aufzuheben, auch bei Personen, die zuvor mit anderen Antiresorptiva behandelt wurden (DATA-Studie).

Bei Patientinnen und Patienten, die antiresorptiv vorbehandelt wurden, führt eine Behandlung mit Teriparatid ebenso wie eine Behandlung mit Romosozumab zu einer abgeschwächten KMD-Zunahme im Vergleich zu unbehandelten Personen (STRUCTURE-Studie [29]).

Insgesamt erscheint der Effekt von osteoanabolen Substanzen auf die KMD ausgeprägter, wenn diese bei zuvor unbehandelten Personen verabreicht werden. Ein additiver Effekt einer osteoanabolen Therapie bei zuvor antiresorptiv (Denosumab ausgenommen) behandelten Personen ist dennoch sehr wahrscheinlich.

Die ossären Effekte osteoanabol oder dual wirkender Therapeutika sind grundsätzlich reversibel. Dies begründet die Überlegung, dass mit Abschluss einer osteoanabolen oder dual wirksamen Therapie eine „konsolidierende“ Anschlussbehandlung eingeleitet werden sollte. Eine Therapie mit Bisphosphonaten im Anschluss an eine Teriparatidbehandlung führt nicht nur zu einer weiteren Zunahme der KMD, sondern konsolidiert auch das unter Teriparatid gesunkene Frakturrisiko.

In einer komplex strukturierten Studie (CONFORS) wurde – bei zumindest über 2 Jahre mit einem Antiresorptivum vorbehandelten postmenopausalen Frauen – der Effekt einer 9‑monatigen Teriparatidbehandlung untersucht, die über einen Zeitraum von weiteren 9 Monaten um eine der 3 folgenden Anschlussbehandlungen ergänzt wurde: Teriparatidmonotherapie, Teriparatid kombiniert mit Raloxifen und Teriparatid kombiniert mit Alendronat. Danach wurde die Teriparatidgabe in allen 3 Gruppen beendet, und nach einem weiteren Jahr wurden die Therapieeffekte evaluiert [30]. Die KMD der LWS nahm in den beiden Kombinationstherapiegruppen deutlicher zu als in der Teriparatidmonotherapiegruppe. An der Hüfte fiel der KMD-Zuwachs am deutlichsten in der Teriparatid-Alendronat-Kombinationstherapie-Gruppe aus.

Eine Anschlussbehandlung mit Denosumab führt nach einer 2‑jährigen Therapie mit Teriparatid zu einem weiteren Zuwachs der KMD an der LWS sowie der Hüfte (DATA-Switch Studie). Der Effekt einer Anschlussbehandlung mit Denosumab wurde auch nach einjähriger Vorbehandlung mit Romosozumab oder Placebo untersucht (FRAME-Studie). Nach 2 Jahren lag die KMD in der mit Romosozumab vorbehandelten Gruppe deutlich über jener mit Placebovorbehandlung. Die vertebrale Frakturrisikoreduktion war am Ende des zweiten Jahres vergleichbar mit jener am Ende des ersten Jahres.

Eine einmal wöchentliche Therapie mit Alendronat konsolidiert die unter einjähriger Vorbehandlung mit Romosozumab gewonnene KMD sowie das unter Romosozumabbehandlung gesenkte vertebrale Frakturrisiko (ARCH-Studie).

Welche Kombinations‑/Sequenztherapien in Zukunft angewandt werden, hängt neben möglicherweise individuell potenzierten oder auch vermindert auftretenden Nebenwirkungen u. a. von künftigen Finanzierungsmodellen ab [31]; die praktische Umsetzung ist daher abzuwarten.

Romosozumab, ein humanisierter monoklonaler Sklerostinantikörper, wurde kürzlich sowohl vonseiten der Food and Drug Administration (FDA) als auch der European Medicines Agency (EMA) zur Behandlung der manifesten Osteoporose bei postmenopausalen Frauen mit deutlich erhöhtem Frakturrisiko zugelassen. Somit steht in der Europäischen Union neben Teriparatid (für Abaloparatid liegt keine Zulassung seitens der EMA vor) eine weitere osteoanabol wirksame Substanz zur Verfügung. Nach einer einjährigen Behandlung mit Romosozumab sollte eine Anschlussbehandlung mit Denosumab durchgeführt werden. Der eigentlich osteoanabole Effekt tritt jedoch nur etwa während der ersten 6 Therapiemonate auf und wird danach von einem antiresorptiven abgelöst. Die Zulassung erfolgte auf Basis von 3 klinischen Studien (FRAME, ARCH, STRUCTURE).

Die Behandlung mit Romosozumab erscheint in Bezug auf die Reduktion vertebraler und nichtvertebraler Frakturen einer alleinigen Behandlung mit Alendronat überlegen. Bei Patientinnen, die mehrjährig mit einem Antiresorptivum vorbehandelt wurden, führt eine einjährige Therapie mit Romosozumab zu einem deutlicheren Anstieg der KMD an der LWS und Hüfte als eine Behandlung mit Teriparatid. In einer der genannten Studien (ARCH) zeigte sich im Vergleich mit Alendronat ein Anstieg kardiovaskulärer Ereignisse; deswegen wurde die Indikation auf Frauen ohne Herzinfarkte und Schlaganfälle in der Anamnese eingeschränkt.

Einen vollkommen neuen Therapiezugang stellt die lokale, minimal-invasive Injektion von kalziumbasiertem, triphasischem, resorbierbaren Material in den osteoporotisch geschwächten Knochen dar. Diese als „local osteo-enhancement procedure“ (LOEP) bezeichnete (chirurgische) Intervention wird lokal jeweils einmalig durchgeführt (z. B. am Schenkelhals), hierbei wird das injizierte Material im Verlauf resorbiert und durch eigenen Knochen ersetzt [32].