Eine 16-jährige Patientin stellt sich 14 Tage nach einer Appendektomie in der kinderchirurgischen Ambulanz mit Bauchschmerzen, einer lokalen Wundinfektion, Fieber und Erbrechen vor. Nach einer Wiedervorstellung in derselben Nacht erfolgt die stationäre Aufnahme aufgrund einer Exsikkose und stark reduziertem Allgemeinzustand. Wegen einer arteriellen Hypotonie und Tachykardie, trotz Infusionstherapie, wird die Patientin mit dem V. a. eine Sepsis auf die Intensivstation verlegt. Trotz Eskalation der antibiotischen Therapie bleibt eine Besserung ihres Zustands aus, daher wird aufgrund einer therapieresistenten Hypotonie und einer auffälligen Hyperpigmentation der Verdacht auf eine Addison-Krise gestellt. Nach Gabe von Hydrokortison stellt sich eine rasche Verbesserung der klinischen Symptomatik ein. Die Hormon- und Autoantikörperdiagnostik bestätigt den Verdacht eines M. Addison. In Kombination mit der noch frisch diagnostizierten Hashimoto-Thyreoiditis liegt ein autoimmunes polyglanduläres Syndrom (APS) vom Typ 2 vor.
Hinweise
Redaktion
Berthold Koletzko, München
Thomas Lücke, Bochum
Ertan Mayatepek, Düsseldorf
Ute Spiekerkötter, Freiburg
Norbert Wagner, Aachen
Stefan Wirth, Wuppertal
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Anamnese und Befund
Eine 16-jährige Patientin stellt sich in der kinderchirurgischen Ambulanz mit Fieber, Übelkeit, Erbrechen und starken Bauchschmerzen vor. Vierzehn Tage zuvor war aufgrund einer ulzerophlegmonösen Appendizitis eine Single-Port-Appendektomie in domo erfolgt. Die Wunde habe am Vortag angefangen zu sezernieren (Abb. 1). Seit 4 Monaten habe sie einmal pro Monat starke Bauchschmerzen mit hohem Fieber und Erbrechen. Vor 4 Wochen wurde eine Hashimoto-Thyreoiditis diagnostiziert, die mit 50 µg L-Thyroxin täglich behandelt wird. In der klinischen Untersuchung fällt neben einer geröteten und druckdolenten Schwellung im Bereich der infraumbilikalen Wunde ein auffällig gebräuntes Hautkolorit auf, v. a. an den palmaren Handlinien (Abb. 2), das laut den Eltern seit Geburt besteht. Der Vater stammt aus Italien, was das Hautkolorit zunächst erklärt. Das Abdomen zeigt sich bis auf die lokale Wundinfektion unauffällig. Bei einer Leukozytenzahl von 15,5/nl ohne begleitende Konzentrationserhöhung des C‑reaktiven Proteins (CRP) und gutem Allgemeinzustand wird die Patientin mit oraler antibiotischer Therapie (Clindamycin) nach Hause entlassen. Noch in derselben Nacht stellt sie sich erneut in der Notfallambulanz vor, diesmal in stark reduziertem Allgemeinzustand mit Zeichen einer Exsikkose bei persistierendem Fieber, Erbrechen und zusätzlich einem erniedrigten Blutdruck von 68/36 mm Hg mit einer Tachykardie von 100/min. Es erfolgt die stationäre Aufnahme in der kinderchirurgischen Klinik mit der Verdachtsdiagnose einer Sepsis, im Rahmen einer postoperativen Wundinfektion. Eine i.v.-Antibiotika-Therapie mit Cefotaxim und Metronidazol wird eingeleitet.
Abb. 1
Infizierte Wunde der 16-jährigen Patientin nach einer Single-Port-Appendektomie
Abb. 2
Hyperpigmentierung der palmaren Handlinien bei der 16-jährigen Patientin
Unauffällig bis auf eine periumbilikale Phlegmone mit Flüssigkeitsverhalt (2,7 × 1,1 × 1,5 cm).
Mikrobiologische Untersuchung des umbilikalen Wundabstrichs.
Nachweis eines multisensiblen Streptococcus pyogenes.
Blutkulturen.
Kein Wachstum.
Histologische Untersuchung des Appendix.
Ulzerophlegmonöse Appendizitis.
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Therapie und Verlauf
Trotz wiederholter Volumengabe persistiert die Hypotonie, und der Allgemeinzustand der Patientin verschlechtert sich. Aufgrund einer akuten Niereninsuffizienz (Kreatininwert 1,48 mg/dl) erfolgt die Verlegung auf die interdisziplinäre Intensivstation. Trotz Eskalation der antibiotischen Therapie auf Meropenem und Vancomycin, einer lokalen Therapie der Phlegmone mithilfe einer Gentamicinspülung und weiteren Volumengaben verbessert sich der Zustand der Patientin nicht. Wegen einer sich entwickelnden Koagulopathie mit Anstieg der International Normalized Ratio (INR) auf 1,8 sowie der partiellen Thromboplastinzeit (PTT) auf 57 s erfolgen die i.v.-Gaben von Fresh Frozen Plasma und Vitamin K. Durch eine Noradrenalintherapie lässt sich der Blutdruck nur initial stabilisieren. Aufgrund des dunklen Hautkolorits, der Hyponatriämie und der arteriellen Hypotonie wird der Verdacht auf eine Addison-Krise gestellt. Ein erniedrigter Cortisolspiegel von 3,2 µg/dl erhärtet diesen Verdacht auf einen zugrunde liegenden M. Addison. Nach der i.v.-Gabe von 100 mg Hydrokortison stabilisieren sich der Blutdruck rasch und der Allgemeinzustand deutlich. Laborchemisch bestätigt sich das Vorliegen eines M. Addison mit einer deutlichen Konzentrationserhöhung des adrenokortikotropen Hormons (ACTH; 748 pg/ml; Referenzbereich < 46 pg/ml) und erhöhtem Serum-Renin-Wert von 143 pg/ml (Referenzbereich 3–61 pg/ml). Aufgrund der bereits vor der Krankenhausaufnahme diagnostizierten Hashimoto-Thyreoiditis wird die Diagnostik zur Abklärung eines angenommenen polyglandulären Syndroms erweitert. Hierbei lassen sich Antikörper (AK) gegen Thyreoperoxidase, Thyreogobulin und 21-Hydroxylase nachweisen, sodass es sich im vorliegenden Fall um ein autoimmunes, polyglanduläres Syndrom Typ 2 (Schmidt-Syndrom [1]) handelt. Es wird eine Dauersubstitution mit Hydro- und Fludrocortison begonnen. Die Patientin erhält einen Notfallausweis und ein Notfallset mit 100 mg Hydrocortison und wird entsprechend geschult.
Diskussion
Nebennierenrindeninsuffizienz
Die primäre Nebenniereninsuffizienz (NNI, M. Addison) ist eine seltene Erkrankung mit einer jährlichen Inzidenz von 100/1 Mio in Europa. [2]. Die häufigste Ursache (> 80 %) sind 21-Hydroxylase-AK [3]. Durch die verminderte Synthese von Cortisol und Aldosteron besteht bei akuten Stressereignissen die Gefahr einer lebensgefährlichen Addison-Krise (Abb. 2). Klinisch präsentieren sich Betroffene oft mit Symptomen wie Abgeschlagenheit, Gewichtsverlust, Übelkeit, Erbrechen und Elektrolytverschiebungen (Tab. 1; [4, 5]), die häufig als Gastroenteritis fehldiagnostiziert werden. Durch die vermehrte Bildung von Proopiomelanokortin (POMC) in den kortikotropen Zellen, das in ACTH gespalten wird, kommt es zu einer Hyperpigmentierung v. a. der palmaren Handlinien (Abb. 2), Mundschleimhaut und Mamillen. Pro 100 Patientenjahren tritt die Addison-Krise 6,6-mal auf und endet bei einem von 7 Patienten tödlich [6, 7]. Damit stellt sie die häufigste Todesursache im Zusammenhang mit dem M. Addison dar [8]. Auslösend sind in den meisten Fällen Stressereignisse in Form von Infektionen, Operationen oder extremer körperlicher Aktivität (Tab. 2). Auch der Beginn einer Therapie mit L‑Thyroxin kann zu einer Addison-Krise führen, weswegen bei vorliegendem Panhypopituitarismus die Nebenniereninsuffizienz vor der Hypothyreose behandelt werden sollte [9]. Nur 50 % der Patienten erhalten die richtige Diagnose in den ersten 5 Jahren nach Beginn der Symptome [10]. Bei niedrigen ACTH- und Cortisolwerten ist an eine sekundäre Nebenniereninsuffizienz zu denken, welche z. B. im Rahmen einer Nebennierenrindentuberkulose auftreten kann.
Tab. 1
Klinische Symptome und Laborveränderung bei der primären Nebenniereninsuffizienz (Prävalenz). (Mod. nach Deutsche Gesellschaft für Kinderendokrinologie und -diabetologie [4] und Niemann et al. [5])
Auslösende Faktoren einer Addison-Krise. (Mod. nach Betterle und Morlin [2])
Faktor
Prävalenz (%)
Gastrointestinale Infektion
30
Sonstige Infektionen
20
Operation
13
Intensive körperliche Aktivität
8
Psychischer Stress
5
Beginn einer L‑Thyroxin-Therapie
k. A.
Sonstiges
k. A.
k.A. keine Angabe
Autoimmunes polyglanduläres Syndrom
Bei 60 % der Patienten mit einer autoimmunen NNI sind weitere autoimmune Erkrankungen im Rahmen eines autoimmunen polyglandulären Syndroms (APS) zu finden. Das APS führt zu einem immunvermittelten Untergang endokrinen Gewebes durch Autoantikörper. Mit einer jährlichen Inzidenz von 15 bis 45 Erkrankungen/1 Mio in Deutschland. stellt das APS Typ 2 eine sehr seltene Erkrankung dar, wobei Frauen ca. 3-mal häufiger betroffen sind als Männer. Das durchschnittliche Manifestationsalter beträgt 20 bis 40 Jahre [11]. Während es sich beim APS Typ 1 um eine weitaus seltenere, monogene Erkrankung handelt (AIRE-Gen), die immer mit einem Hypothyreoidismus auftritt, wird beim APS Typ 2 eine polygenetische Pathogenese vermutet [12]. Bei fast 50 % der Patienten wird primär ein Diabetes mellitus Typ 1 (DMT1) diagnostiziert, während die Kombination aus einem M. Addison und einer Thyreoiditis (Schmidt-Syndrom) bei 14,6 % der Patientinnen vorkommt [11]. Auch nichtendokrine Symptome sind im Zusammenhang mit dem APS beschrieben (Tab. 3). Manifestiert sich die Erkrankung in Form einer Autoimmunthyreoiditis, folgt die zweite Endokrinopathie meist in einem kurzen Zeitintervall [13]. Deshalb sollte klinisch auf eine Vitiligo, Alopecia areata oder eine Hyperpigmentierung als Zeichen weiterer Autoimmunerkrankungen geachtet und u. a. der HbA1c-, Cortisol- und ACTH-Wert sowie die Transglutaminasekonzentration bestimmt werden. Auch andere Schilddrüsenerkrankungen sind mit dem M. Addison assoziiert [14]. Insgesamt wird das APS oft verzögert diagnostiziert, wodurch es zu gefährlichen Komplikationen kommen kann. Aus diesem Grund sollten bei der Erstdiagnose einer autoimmunen Endokrinopathie im Kindesalter stets weitere Autoimmunerkrankungen ausgeschlossen werden. Die Auto-AK bei DMT1 (Inselzell-AK, Insulin Auto-AK, Glutamat-Decarboxylase-AK, Thyrosin-Phosphatase-A2-AK) waren bei der vorgestellten Patientin negativ. Eine kausale Therapie existiert nicht, jedoch können die einzelnen Erkrankungen durch Substitutionstherapien gut behandelt werden. Eine endokrinologische Anbindung und Langzeitbetreuung der Patienten sind unbedingt erforderlich.
Bei Patienten, die sich aufgrund von Abgeschlagenheit, Erbrechen und Hyponatriämie vorstellen, muss an das Vorliegen eines M. Addison gedacht werden.
Bereits der Verdacht auf eine Addison-Krise sollte zur Einleitung der Hydrocortisontherapie führen.
Bei Autoimmunerkrankungen im Kindesalter sollten Begleiterkrankungen, die im Rahmen eines autoimmunen polyglandulären Syndroms (APS) auftreten, ausgeschlossen werden.
Einhaltung ethischer Richtlinien
Interessenkonflikt
J. Manske, R. Pohle, J. Mirza, M. Weiß und T.M. Boemers geben an, dass kein Interessenkonflikt besteht.
Für diesen Beitrag wurden von den Autor/-innen keine Studien an Menschen oder Tieren durchgeführt. Für die aufgeführten Studien gelten die jeweils dort angegebenen ethischen Richtlinien. Für Bildmaterial oder anderweitige Angaben innerhalb des Manuskripts, über die Patient/-innen zu identifizieren sind, liegt von ihnen und/oder ihren gesetzlichen Vertretern/Vertreterinnen eine schriftliche Einwilligung vor.
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