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Erschienen in: Die Pathologie 2/2020

26.10.2020 | Solide Tumoren | Hauptreferate: Hauptprogramm der DGP

Die ambivalente Rolle des Tumormikromilieus bei soliden Tumoren

verfasst von: Univ.-Prof. Dr. med. Matthias M. Gaida

Erschienen in: Die Pathologie | Sonderheft 2/2020

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Zusammenfassung

Hintergrund

Zu den Aufgaben des Immunsystems gehört neben der Infektabwehr auch die Abwehr von Tumoren. Entsprechend weisen alle soliden Tumoren ein unterschiedlich ausgeprägtes fibroinflammatorisches Mikromilieu auf, das aus myofibroblastären Zellen, extrazellulären Matrixkomponenten und Infiltraten von verschiedenen Immunzellen besteht. Insbesondere das duktale Adenokarzinom des Pankreas ist ein Prototyp eines Tumors mit einem ausgeprägten inflammatorischen Mikromilieu, bei dem der Großteil der Tumormasse aus nichtneoplastischen Stroma- und Immunzellen besteht. Eigene Daten und Daten aus der Literatur weisen auf eine protektive Rolle tumorinfiltrierter T‑Zellen hin. Andererseits konnten wir zeigen, dass eine definierte T‑Zell-Subpopulation paradoxerweise das Fortschreiten des Tumors fördert. Unsere Untersuchungen konzentrieren sich nun auf diese, als „Th17“ bezeichneten Zellen im Tumormikromilieu.

Ziel der Arbeit

Aufklärung der Mechanismen der tumorinfiltrierenden Immunzellen und ihrer Mediatoren im Tumormikromilieu.

Material und Methoden

Humanes Pankreaskarzinomgewebe wurde für (immun‑)histologische Färbungen und morphometrische Analysen verwendet und die Ergebnisse mit klinischen Parametern und mit diffusionsgewichteter Magnetresonanzbildgebung korreliert. Die molekularen Mechanismen wurden in Zellkulturansätzen unter Verwendung von humanen Tumorzellen und humanen Immunzellen mit molekularbiologischen Methoden und funktionellen Assays für Zellwachstum, Invasion und Koloniebildung analysiert. Die In-vivo-Korrelation unserer Ergebnisse sowie funktionelle Interventionen wurden in murinen und aviären (Xenotransplantat‑)Modellen getestet.

Ergebnisse und Diskussion

Tumorinfiltrierende Immunzellen vom Typ Th17 und deren Mediatoren förderten in Abhängigkeit von Dichte, Aktivierungsstatus und Zytokinprofil das Fortschreiten des Tumors. Auf molekularer Ebene identifizierten wir als Ursachen eine Th17-vermittelte Steigerung der Tumorzellmigration und der -invasion, eine erhöhte Neoangiogenese sowie eine Reorganisation des Tumorstromas und der -mikroarchitektur. Die Daten zeigen, dass je nach Aktivierungszustand und Zytokinprofil der T‑Zellen die Progression des Pankreaskarzinoms begünstigt wird.
Literatur
1.
Zurück zum Zitat Alam MS, Gaida MM, Bergmann F et al (2015) Selective inhibition of the p38 alternative activation pathway in infiltrating T cells inhibits pancreatic cancer progression. Nat Med 21:1337–1343CrossRef Alam MS, Gaida MM, Bergmann F et al (2015) Selective inhibition of the p38 alternative activation pathway in infiltrating T cells inhibits pancreatic cancer progression. Nat Med 21:1337–1343CrossRef
2.
Zurück zum Zitat Alam MS, Gaida MM, Ogawa Y et al (2014) Counter-regulation of T cell effector function by differentially activated p38. J Exp Med 211:1257–1270CrossRef Alam MS, Gaida MM, Ogawa Y et al (2014) Counter-regulation of T cell effector function by differentially activated p38. J Exp Med 211:1257–1270CrossRef
3.
Zurück zum Zitat Aspord C, Pedroza-Gonzalez A, Gallegos M et al (2007) Breast cancer instructs dendritic cells to prime interleukin 13-secreting CD4+ T cells that facilitate tumor development. J Exp Med 204:1037–1047CrossRef Aspord C, Pedroza-Gonzalez A, Gallegos M et al (2007) Breast cancer instructs dendritic cells to prime interleukin 13-secreting CD4+ T cells that facilitate tumor development. J Exp Med 204:1037–1047CrossRef
4.
Zurück zum Zitat Bruchard M, Mignot G, Derangere V et al (2013) Chemotherapy-triggered cathepsin B release in myeloid-derived suppressor cells activates the Nlrp3 inflammasome and promotes tumor growth. Nat Med 19:57–64CrossRef Bruchard M, Mignot G, Derangere V et al (2013) Chemotherapy-triggered cathepsin B release in myeloid-derived suppressor cells activates the Nlrp3 inflammasome and promotes tumor growth. Nat Med 19:57–64CrossRef
5.
Zurück zum Zitat Chiou SH, Risca VI, Wang GX et al (2017) BLIMP1 induces transient metastatic heterogeneity in pancreatic cancer. Cancer Discov 7:1184–1199CrossRef Chiou SH, Risca VI, Wang GX et al (2017) BLIMP1 induces transient metastatic heterogeneity in pancreatic cancer. Cancer Discov 7:1184–1199CrossRef
6.
Zurück zum Zitat Clark CE, Hingorani SR, Mick R et al (2007) Dynamics of the immune reaction to pancreatic cancer from inception to invasion. Cancer Res 67:9518–9527CrossRef Clark CE, Hingorani SR, Mick R et al (2007) Dynamics of the immune reaction to pancreatic cancer from inception to invasion. Cancer Res 67:9518–9527CrossRef
7.
Zurück zum Zitat Coussens LM, Zitvogel L, Palucka AK (2013) Neutralizing tumor-promoting chronic inflammation: a magic bullet? Science 339:286–291CrossRef Coussens LM, Zitvogel L, Palucka AK (2013) Neutralizing tumor-promoting chronic inflammation: a magic bullet? Science 339:286–291CrossRef
8.
Zurück zum Zitat Denardo DG, Barreto JB, Andreu P et al (2009) CD4(+) T cells regulate pulmonary metastasis of mammary carcinomas by enhancing protumor properties of macrophages. Cancer Cell 16:91–102CrossRef Denardo DG, Barreto JB, Andreu P et al (2009) CD4(+) T cells regulate pulmonary metastasis of mammary carcinomas by enhancing protumor properties of macrophages. Cancer Cell 16:91–102CrossRef
9.
Zurück zum Zitat Egberts JH, Cloosters V, Noack A et al (2008) Anti-tumor necrosis factor therapy inhibits pancreatic tumor growth and metastasis. Cancer Res 68:1443–1450CrossRef Egberts JH, Cloosters V, Noack A et al (2008) Anti-tumor necrosis factor therapy inhibits pancreatic tumor growth and metastasis. Cancer Res 68:1443–1450CrossRef
10.
Zurück zum Zitat Felix K, Gaida MM (2016) Neutrophil-derived Proteases in the microenvironment of pancreatic cancer—active players in tumor progression. Int J Biol Sci 12:302–313CrossRef Felix K, Gaida MM (2016) Neutrophil-derived Proteases in the microenvironment of pancreatic cancer—active players in tumor progression. Int J Biol Sci 12:302–313CrossRef
11.
12.
Zurück zum Zitat Gaida MM, Welsch T, Herpel E et al (2012) MHC class II expression in pancreatic tumors: a link to intratumoral inflammation. Virchows Arch 460:47–60CrossRef Gaida MM, Welsch T, Herpel E et al (2012) MHC class II expression in pancreatic tumors: a link to intratumoral inflammation. Virchows Arch 460:47–60CrossRef
13.
Zurück zum Zitat Hiraoka N, Onozato K, Kosuge T et al (2006) Prevalence of FOXP3+ regulatory T cells increases during the progression of pancreatic ductal adenocarcinoma and its premalignant lesions. Clin Cancer Res 12:5423–5434CrossRef Hiraoka N, Onozato K, Kosuge T et al (2006) Prevalence of FOXP3+ regulatory T cells increases during the progression of pancreatic ductal adenocarcinoma and its premalignant lesions. Clin Cancer Res 12:5423–5434CrossRef
14.
Zurück zum Zitat Hruban RH, Gaida MM, Thompson E et al (2019) Why is pancreatic cancer so deadly? The pathologist’s view. J Pathol 248:131–141CrossRef Hruban RH, Gaida MM, Thompson E et al (2019) Why is pancreatic cancer so deadly? The pathologist’s view. J Pathol 248:131–141CrossRef
15.
Zurück zum Zitat Ino Y, Yamazaki-Itoh R, Shimada K et al (2013) Immune cell infiltration as an indicator of the immune microenvironment of pancreatic cancer. Br J Cancer 108:914–923CrossRef Ino Y, Yamazaki-Itoh R, Shimada K et al (2013) Immune cell infiltration as an indicator of the immune microenvironment of pancreatic cancer. Br J Cancer 108:914–923CrossRef
16.
Zurück zum Zitat Kleeff J, Beckhove P, Esposito I et al (2007) Pancreatic cancer microenvironment. Int J Cancer 121:699–705CrossRef Kleeff J, Beckhove P, Esposito I et al (2007) Pancreatic cancer microenvironment. Int J Cancer 121:699–705CrossRef
19.
Zurück zum Zitat Mcallister F, Bailey JM, Alsina J et al (2014) Oncogenic Kras activates a hematopoietic-to-epithelial IL-17 signaling axis in preinvasive pancreatic neoplasia. Cancer Cell 25:621–637CrossRef Mcallister F, Bailey JM, Alsina J et al (2014) Oncogenic Kras activates a hematopoietic-to-epithelial IL-17 signaling axis in preinvasive pancreatic neoplasia. Cancer Cell 25:621–637CrossRef
20.
Zurück zum Zitat Rao CV, Mohammed A, Janakiram NB et al (2012) Inhibition of pancreatic intraepithelial neoplasia progression to carcinoma by nitric oxide-releasing aspirin in p48(Cre/+)-LSL-Kras(G12D/+) mice. Neoplasia 14:778–787CrossRef Rao CV, Mohammed A, Janakiram NB et al (2012) Inhibition of pancreatic intraepithelial neoplasia progression to carcinoma by nitric oxide-releasing aspirin in p48(Cre/+)-LSL-Kras(G12D/+) mice. Neoplasia 14:778–787CrossRef
21.
Zurück zum Zitat Roth S, Zamzow K, Gaida MM et al (2020) Evolution of the immune landscape during progression of pancreatic intraductal papillary mucinous neoplasms to invasive cancer. EBioMedicine 54:102714CrossRef Roth S, Zamzow K, Gaida MM et al (2020) Evolution of the immune landscape during progression of pancreatic intraductal papillary mucinous neoplasms to invasive cancer. EBioMedicine 54:102714CrossRef
22.
Zurück zum Zitat Salvador JM, Mittelstadt PR, Guszczynski T et al (2005) Alternative p38 activation pathway mediated by T cell receptor-proximal tyrosine kinases. Nat Immunol 6:390–395CrossRef Salvador JM, Mittelstadt PR, Guszczynski T et al (2005) Alternative p38 activation pathway mediated by T cell receptor-proximal tyrosine kinases. Nat Immunol 6:390–395CrossRef
23.
Zurück zum Zitat Schmitz-Winnenthal FH, Escobedo LV, Beckhove P et al (2006) Specific immune recognition of pancreatic carcinoma by patient-derived CD4 and CD8 T cells and its improvement by interferon-gamma. Int J Oncol 28:1419–1428PubMed Schmitz-Winnenthal FH, Escobedo LV, Beckhove P et al (2006) Specific immune recognition of pancreatic carcinoma by patient-derived CD4 and CD8 T cells and its improvement by interferon-gamma. Int J Oncol 28:1419–1428PubMed
24.
Zurück zum Zitat Schulz H, Karau A, Filsinger S et al (1998) Tubular epithelial cells as accessory cells for superantigen-induced T cell activation. Exp Nephrol 6:67–73CrossRef Schulz H, Karau A, Filsinger S et al (1998) Tubular epithelial cells as accessory cells for superantigen-induced T cell activation. Exp Nephrol 6:67–73CrossRef
25.
Zurück zum Zitat Schwartz RH (1996) Models of T cell anergy: is there a common molecular mechanism? J Exp Med 184:1–8CrossRef Schwartz RH (1996) Models of T cell anergy: is there a common molecular mechanism? J Exp Med 184:1–8CrossRef
26.
Zurück zum Zitat Stolfi C, Pallone F, Macdonald TT et al (2012) Interleukin-21 in cancer immunotherapy: friend or foe? OncoImmunology 1:351–354CrossRef Stolfi C, Pallone F, Macdonald TT et al (2012) Interleukin-21 in cancer immunotherapy: friend or foe? OncoImmunology 1:351–354CrossRef
27.
Zurück zum Zitat Wagner EF, Nebreda AR (2009) Signal integration by JNK and p38 MAPK pathways in cancer development. Nat Rev Cancer 9:537–549CrossRef Wagner EF, Nebreda AR (2009) Signal integration by JNK and p38 MAPK pathways in cancer development. Nat Rev Cancer 9:537–549CrossRef
29.
Zurück zum Zitat Walsh MD, Dent OF, Young JP et al (2009) HLA-DR expression is associated with better prognosis in sporadic Australian clinicopathological Stage C colorectal cancers. Int J Cancer 125:1231–1237CrossRef Walsh MD, Dent OF, Young JP et al (2009) HLA-DR expression is associated with better prognosis in sporadic Australian clinicopathological Stage C colorectal cancers. Int J Cancer 125:1231–1237CrossRef
30.
Zurück zum Zitat Ying H, Dey P, Yao W et al (2016) Genetics and biology of pancreatic ductal adenocarcinoma. Genes Dev 30:355–385CrossRef Ying H, Dey P, Yao W et al (2016) Genetics and biology of pancreatic ductal adenocarcinoma. Genes Dev 30:355–385CrossRef
Metadaten
Titel
Die ambivalente Rolle des Tumormikromilieus bei soliden Tumoren
verfasst von
Univ.-Prof. Dr. med. Matthias M. Gaida
Publikationsdatum
26.10.2020
Verlag
Springer Medizin
Erschienen in
Die Pathologie / Ausgabe Sonderheft 2/2020
Print ISSN: 2731-7188
Elektronische ISSN: 2731-7196
DOI
https://doi.org/10.1007/s00292-020-00837-1

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