Besteht ein Zusammenhang zwischen der peripheren arteriellen Verschlusskrankheit und Parodontitis?

Weltweit sind mehr als 200 Mio. Patienten an einer peripheren arteriellen Verschlusskrankheit (PAVK) erkrankt [49]. Etwa 500 Mio. Patienten leiden außerdem an einem Diabetes mellitus, zu dessen schwerwiegendsten Komplikationen die kritische Extremitätenischämie mit Amputation der unteren Extremität gehört [10]. Die PAVK hat dabei insgesamt eine stetig zunehmende Prävalenz von 3–10 % in der Gesamtbevölkerung und 15–20 % bei über 70-Jährigen [20, 33]. Die belastungsabhängige Claudicatio intermittens (IC) mit Einschränkung der schmerzfreien Gehstrecke sowie die chronische kritische Extremitätenischämie mit ischämischen Ruheschmerzen oder Gewebsverlust (CLTI) machen jeweils etwa 50 % in hospitalisierten Kohorten aus. [9, 24, 33, 38]. Zusätzlich zur reduzierten Durchblutung der peripheren Gefäße durch atherosklerotische Plaques können Gefäßfehlfunktionen, Entzündungen, gehemmte Angiogenese und reduzierte Mikrozirkulation zur IC und CLTI führen [24, 38].

Die krankheitsbezogene Lebensqualität ist aufgrund eingeschränkter körperlicher Funktionen (z. B. Mobilitätseinschränkungen, Körperpflege) und Schmerzen reduziert. Auch die emotionale Rollenfunktion, die soziale Funktionsfähigkeit und das psychische Wohlbefinden sind stark eingeschränkt [42, 54]. Patienten mit einer PAVK haben ein deutlich erhöhtes Sterblichkeitsrisiko, was nicht zuletzt aufgrund der deutlichen Assoziation mit koronaren und zerebrovaskulären Gefäßerkrankungen zusammenhängt [11]. Mindestens 30 % der PAVK-Patienten leiden an einer linksventrikulären Herzinsuffizienz [53]. Insgesamt haben PAVK-Patienten ein etwa dreifach erhöhtes Risiko, an einer kardiovaskulären Komplikation zu sterben [16]. Weitere klinisch relevante Begleiterkrankungen sind chronische Niereninsuffizienz bis zur Dialysepflichtigkeit und ein Diabetes mellitus [34].

Risikofaktoren wie Rauchen, Hypertonie, Diabetes mellitus, Dyslipidämie sowie chronisch entzündliche Erkrankungen wie Parodontitis (PA) erhöhen das Risiko an einer PAVK zu erkranken und haben einen Einfluss auf den Krankheitsverlauf [28, 55].

Die schwere Form der PA war im Jahr 2010 weltweit die sechsthäufigste Erkrankung und betraf 743 Mio. Menschen [29]. Durch eine Dysbiose der Mikroorganismen im subgingivalen Biofilm entsteht eine Entzündung des Hart- und Weichgewebes um den Zahn [21]. Die starke Biofilmakkumulation bewirkt eine übermäßige Entzündungsreaktion und Immunantwort des Wirts [51]. Die Epithelzellen stellen normalerweise eine physikalische Barriere dar. Einige parodontopathogene Bakterien durchdringen diese Barriere: Porphyromonas gingivalis synthetisiert verschiedene Virulenzfaktoren, die durch proteolytische Inaktivierung von Schlüsselkomponenten das Wirtsabwehrsystem umgehen [13]. Anschließend durchdringen die Mikroorganismen die vaskulären Läsionen und vermehren sich [45]. Dies führt zu einer chronisch erhöhten Produktion und Freisetzung proinflammatorischer Mediatoren (z. B. IL‑6, IL-1β, TNFα), C‑reaktivem Protein (CRP) und Bildung von Fibrinogen in der Leber [1, 2, 48]. Die zunächst lokal begrenzten Entzündungsprozesse können sich systemisch ausbreiten und Entzündungen an Gefäßwänden auslösen [8, 40]. In mehreren Studien wurden bereits parodontopathogene Bakterien in arteriosklerotischen Läsionen gefunden [15, 32, 44].

Interessant in diesem Zusammenhang ist, dass sich die Risikofaktoren der PA und der PAVK teilweise überschneiden. Beide Erkrankungen werden durch allgemein akzeptierte kardiovaskuläre Risikofaktoren, wie zum Beispiel Rauchen und Diabetes mellitus, beeinflusst [52]. Zudem wurden bisher verschiedene molekulare Marker dokumentiert: Proatherogene Lipidprofile [19] sowie systemisch erhöhte CRP-Werte [52] sind nachweislich bei beiden Erkrankungen als Zeichen chronischer Entzündungsprozesse erhöht.

In der bestehenden Literatur wurden vier pathogene Mechanismen zur Entstehung einer PAVK im Zusammenhang mit einer PA erarbeitet (Abb. 1; [2, 28, 30]):

Die Studienlage zur Assoziation von PA mit der PAVK zeigt, dass es eine Reihe von Publikationen über den Zusammenhang zwischen PA bzw. oralen Erkrankungen und Atherosklerose im Allgemeinen gibt. Hierunter beleuchten nur wenige einen Zusammenhang zwischen PA und PAVK im Speziellen.

Das Design dieser wenigen Untersuchungen ist sehr heterogen und reicht von kleinen Fallkontrollstudien mit nur 57 Teilnehmern [17] bis zu Kohortenstudien mit über 500.000 Teilnehmern [18].

Als Maß für die Stärke der Assoziation zwischen PA und PAVK wurden in den Analysen meist durch logistische Regressionsanalysen bestimmte standardisierte Effektgrößen, wie Odds Ratio (OR), Hazard Ratio (HR) bzw. Relatives Risiko (RR) zusammen mit einem 95 %-Konfidenzintervall (CI) als Vertrauensmaß beschrieben. Nach Anpassung an Alter, Geschlecht und wichtige kardiovaskuläre Risikofaktoren reicht die Bandbreite der berichteten ORs von 2,03 in der Querschnittsstudie von Y‑B Ahn et al. [6] bis zu mehr als 8,18 in der Fallkontrollstudie von U Soto-Barreras et al. [50]. Im Allgemeinen ergaben die kleineren Fall-Kontroll-Studien höhere ORs als die größeren Kohortenstudien. Berechnungen des HR oder des RR sind nur aus wenigen Publikationen verfügbar. Die derzeit aktuellste wurde von D‑H Cho et al. [18] durchgeführt. Hierbei handelt es sich um eine retrospektive gematchte Kohortenstudie, in der 514.832 Koreaner zwischen 40 und 79 Jahren eingeschlossen wurden. Die Autoren geben einen HR von 1,15 für die Entwicklung einer PAVK in der PA-Gruppe verglichen mit der entsprechenden Kontrollgruppe an. Daten von FJ Muñoz-Torres et al. [43] aus der Nurses’ Health Study zeigten einen signifikanten Zusammenhang zwischen Zahnverlust und PAVK und berichteten über eine HR von 1,3 für PAVK bei Frauen mit PA im Vergleich zu Frauen ohne PA (Kontrollgruppe). Allerdings wurde keine Anpassung bezüglich des Rauchens als gemeinsamen Risikofaktor vorgenommen. Die Assoziation beider Erkrankungen mit Rauchen ist allerdings hinreichend bekannt [5, 36]. Des Weiteren wurden ausschließlich Teilnehmer eines Geschlechts eingeschlossen, was ebenfalls die Aussagekraft dieser Studie limitiert. Gleiches gilt für die Studien von H‑C Hung et al. [25], DG Bloemenkamp et al. [12] und MV Mendez et al. [39]. Eine weitere Herausforderung liegt in der komplexen, chronisch progressiven Natur der PAVK. Es gibt zahlreiche Hinweise darauf, dass substanzielle Unterschiede zwischen den Risikoprofilen und Langzeitergebnissen von Patienten mit IC vs. CLTI existieren. Gleichermaßen bestehen Hinweise auf Unterschiede zwischen beiden Geschlechtern. Dementsprechend ist es mitunter erforderlich, die Analysen zu stratifizieren oder die Auswertungen zu adjustieren. Die von S Yang et al. [55] veröffentlichte Metaanalyse berichtete von einem statistisch signifikanten RR von 1,7 für die Entwicklung einer PAVK bei Patienten mit PA im Vergleich zu Patienten ohne PA.

Zusammenfassend deuten die Ergebnisse aktueller und älterer Studien darauf hin, dass eine PA das Risiko für die Entwicklung einer PAVK erhöht. Tab. 1 gibt eine Übersicht der aktuellen Studienlage.

Aktuell gibt es kaum Analysen auf der Grundlage von Routinedaten, die sich mit der Assoziation zwischen chronischen oralen Entzündungen und der PAVK beschäftigt haben. Außerdem haben nur wenige Studien untersucht, ob es eine wechselseitige Assoziation zwischen der Behandlung der PA und dem Schweregrad der PAVK gibt. In einer kürzlich veröffentlichten Studie wurden Routinedaten der Sozialversicherungsträger (BARMER) analysiert, um herauszufinden, ob eine PA-Behandlung den Schweregrad einer PAVK beeinflussen kann [3]. Dabei wurde das Vorhandensein einer symptomatischen PAVK bei über 70.000 Personen unter Verwendung der ICD-10-Kodierungen für IC bzw. CLTI festgestellt. Die Behandlung der PA wurde durch die entsprechenden ambulanten Kodierungen für die nicht chirurgische und die chirurgische Behandlung der PA bewertet. Bei der nicht chirurgischen Intervention erhielten die Patienten ein konventionelles subgingivales Debridement (mechanische Entfernung des subgingivalen Biofilms mit anschließender Wurzelglättung). Die zahnchirurgische resektive Intervention der PA umfasste das Säubern der tiefen Taschen unter Sicht. Die Studie ergab, dass die hospitalisierten PAVK-Patienten, die eine PA-Behandlung erhielten, einen deutlich geringeren Anteil an der klinisch fortgeschrittenen CLTI-Form (28,76 % unter den Behandelten gegenüber 52,12 % unter den Nichtbehandelten) aufwiesen als diejenigen, bei denen keine PA-Behandlung durchgeführt wurde. Multivariable Regressionsanalysen ergaben, dass die Chance für das Vorhandensein der CLTI (vs. IC) nach Adjustierung für Alter, Geschlecht und Diabetes bei den nicht PA-behandelten Patienten 1,97 (95 % CI 1,83–2,13) betrug. Dieses Ergebnis weist darauf hin, dass die Behandlung der PA bei den hospitalisierten PAVK-Patienten mit früheren PAVK-Stadien assoziiert ist, unabhängig von Alter, Geschlecht und Diabetes. Um mögliche kausale Effekte der Behandlung der PA auf den Verlauf der PAVK weiter abzuklären, wären aber Daten aus randomisierten kontrollierten Interventionsstudien wünschenswert, die aktuell jedoch noch nicht vorliegen.