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09.11.2019 | Short Communication | Ausgabe 1/2020

Cancer Chemotherapy and Pharmacology 1/2020

PLX038: a PEGylated prodrug of SN-38 independent of UGT1A1 activity

Zeitschrift:
Cancer Chemotherapy and Pharmacology > Ausgabe 1/2020
Autoren:
Shaun D. Fontaine, Angelo D. Santi, Ralph Reid, Philip C. Smith, Gary W. Ashley, Daniel V. Santi
Wichtige Hinweise

Electronic supplementary material

The online version of this article (https://​doi.​org/​10.​1007/​s00280-019-03987-z) contains supplementary material, which is available to authorized users.

Publisher's Note

Springer Nature remains neutral with regard to jurisdictional claims in published maps and institutional affiliations.

Abstract

Purpose

The purpose of this study was to determine the importance of UGT1A1 activity on the metabolism and pharmacokinetics of a releasable PEG ~ SN-38 conjugate, PLX038A. Irinotecan (CPT-11) is converted to the topoisomerase 1 inhibitor SN-38 by first-pass hepatic metabolism and is converted to its glucuronide SN-38G by UGT1A1. With diminished UGT1A1 activity, the high liver exposure to SN-38 can cause increased toxicity of CPT-11. In contrast, releasable PEG ~ SN-38 conjugates—such as PLX038—release SN-38 in the vascular compartment, and only low levels of SN-38 are expected to enter the liver by transport through the OATP1B1 transporter.

Methods

We measured CPT-11 and PLX038A metabolites in plasma and bile, and determined pharmacokinetics of PLX038A in UGT1A-deficient and replete rats.

Results

Compared to CPT-11, treatment of rats with PLX038A results in very low levels of biliary SN-38 and SN-38G, a low flux through UGT1A, and a low SN-38G/SN-38 ratio in plasma. Further, the pharmacokinetics of plasma PLX038A and SN-38 in rats deficient in UGT1A is unchanged compared to normal rats.

Conclusions

The disposition of PEGylated SN-38 is independent of UGT1A activity in rats, and PLX038 may find utility in full-dose treatment of patients who are UGT1A1*28 homozygotes or have metastatic disease with coincidental or incidental liver dysfunction.

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