Chronische Infektionen der Lunge

Aspergillen sind ubiquitär in der Natur vorkommende fakultativ pathogene Schimmelpilze, deren Sporen von allen Menschen regelmäßig inhaliert werden. Die Immunkompetenz und -toleranz des Individuums spielen bei der Pathogenese von Aspergillus-assoziierten Erkrankungen eine zentrale Rolle. Bei den meisten Menschen ist die Inhalation vollkommen harmlos. Sie kann bei immunkompetenten Menschen allenfalls zu IgE-vermittelten obstruktiven (Aspergillus-Asthma und allergische bronchopulmonale Aspergillose) oder IgG-vermittelten interstitiellen Lungenerkrankungen führen (Hypersensitivitätsbronchiolitis und -pneumonie). Bei diesen Erkrankungen liegt aber keine Infektion im eigentlichen Sinne, sondern vielmehr eine überschießende immunologische Reaktion auf ein inhalatives organisches Antigen vor.

Im Gegensatz dazu kann die gleiche Sporenexposition bei schwer immunsupprimierten Patienten (z. B. bei prolongierter Neutropenie, intensiver immunsuppressiver Therapie oder bei schwer kranken Intensivpatienten) zu lebensbedrohlichen akuten invasiven Aspergillosen (auf die in diesem Artikel nicht weiter eingegangen werden soll) führen. Bei weniger schwer immunsupprimierten Patienten, die jedoch unter chronisch strukturellen Lungenkrankheiten leiden, kann sich eine langsam progrediente CPA entwickeln.

Die CPA betrifft ausschließlich Patienten mit vorbestehenden pathologischen Lungengerüstveränderungen, wie z. B. Emphysem, Bronchiektasen, Kavernen, und aktiven bzw. durchgemachten Lungenerkrankungen, wie z. B. Mykobakteriose, chronische obstruktive Lungenerkrankung (COPD), Sarkoidose Stadium III–IV, Lungenkarzinom oder Zustand nach Lungenresektionen [1]. Im Gegensatz zur invasiven Aspergillose liegt bei diesen Patienten keine schwere Störung des Immunsystems vor. In vielen Fällen trifft es jedoch Menschen mit einer leicht bis moderat immunsupprimierenden Grunderkrankung oder Therapie. Global gesehen ist die tuberkuloseassoziierte CPA die häufigste Form (schätzungsweise 373.000 Fälle weltweit pro Jahr; [2]). Das klinische Bild ist variabel, asymptomatische Verläufe selten. Die meisten Patienten leiden unter langsam progredienten Schmerzen, thorakalem Engegefühl, Husten, Luftnot, Abgeschlagenheit, Gewichtsverlust und in 12–43 % an Hämoptysen [2].

Unter dem Begriff der CPA werden verschiedene Entitäten von chronischen Aspergillus-Erkrankungen subsummiert: Das einfache Aspergillom, der Aspergillusknoten, die chronisch kavernöse pulmonale Aspergillose („chronic cavitary pulmonary aspergillosis“; CCPA), die chronisch fibrosierende pulmonale Aspergillose (CFPA) und die subakut invasive Aspergillose (SAIA). Tab. 1 sowie Abb. 1 und 2 geben einen Überblick über die verschiedenen CPA-Formen.

Ein Übergang aller CPA-Formen in eine invasive, lebensbedrohliche Aspergillose ist vor allem dann möglich, wenn die betroffenen Patienten – aus welchen Gründen auch immer – eine stärkere immunsuppressive Therapie benötigen. Vor allem längerfristige, hochdosierte Glukokortikoidtherapien sind hierfür ein relevanter Risikofaktor [4].

Für die Diagnose einer CPA sollten entsprechend der aktuellen Empfehlung der ESCMID/ERS (European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases/European Respiratory Society) von 2016 folgende vier Kriterien erfüllt sein [4]:

Die Bildgebung der Wahl stellt das Thorax-CT mit Kontrastmittel dar. Es ist sensitiv und stellt detailliert Ausmaß sowie Lokalisation der CPA dar, was für die weitere Therapie entscheidend sein kann. Finden sich im CT CPA-verdächtige Läsionen, bedarf es im nächsten Schritt eines direkten oder indirekten Aspergillus-Nachweises.

Als diagnostische Methode der Wahl für den indirekten Erregernachweis gilt der serologische Nachweis von Aspergillus-fumigatus-IgG-Antikörpern. Kommerzielle IgG-Assays weisen dabei eine hohe Sensitivität und Spezifität von 84–93 % und 91–99 % auf [5]. Antikörpertiter sind darüber hinaus zur Überwachung des Therapieverlaufs geeignet [4]. Unter Therapie sollten die Antikörper langsam rückläufig sein. Ein Anstieg unter Therapie ist in jedem Fall verdächtig auf ein Therapieversagen. Bei einer Aspergillus-Kolonisation ohne begleitende Infektion sind die Antikörper in der Regel negativ (oder allenfalls leicht erhöht), was zu einer Differenzierung zwischen Kolonisation und Infektion verwendet werden kann [6]. Bleiben die indirekten Erregernachweise negativ und besteht weiterhin der Verdacht auf eine CPA, stehen direkte Erregernachweise zur Verfügung.

Der direkte Erregernachweis erfordert eine gezielte bronchoalveoläre Lavage (BAL) oder eine Biopsie des suspekten Lungenareals mit anschließender mikroskopischer, mikrobiologischer und histologischer Aufarbeitung. Sputumproben sind für die CPA-Diagnostik wegen zu geringer Spezifität und Sensitivität ungeeignet. Der direkte mikroskopische Nachweis von Hyphen in einer BAL-Probe oder einer Biopsie hat bereits eine hohe diagnostische Wertigkeit. BAL-Proben sollten darüber hinaus auf speziellen Pilznährmedien kultiviert werden, um eine bessere diagnostische Ausbeute zu erreichen. Ein Vorteil des kulturellen Nachweises ist die Möglichkeit der Resistenztestung und Speziesidentifikation, beides wichtige Methoden, um die lokale Epidemiologie im Auge behalten zu können. Bei negativen IgG-Antikörpern aber kulturellem Aspergillus-Nachweis sollte die Diagnose einer CPA in Frage gestellt werden, da der alleinige kulturelle Nachweis unspezifisch sein kann (Selbiges gilt für positive PCR-Ergebnisse). Der Galaktomannan-(GM-)Antigentest mittels BAL ist eine weitere wichtige Methode zum direkten Erregernachweis. Der GM-Antigentest weist als ELISA (Enzyme-linked Immunosorbent Assay) Bestandteile der Zellwand von sich replizierenden Aspergillen nach. Nur wenige Studien haben bis dato den diagnostischen Stellenwert des GM-Antigentests bei CPA untersucht. In einer rezenten Studie zeigte der BAL-GM-Test eine Sensitivität von 77,8 % und eine Spezifität von 90,0 % bei einem Cut-off-Wert von 0,5 ODI („optical density index“, [7]). Im Gegensatz zur akuten angioinvasiven Aspergillose bei neutropenen Patienten [8] ist die Sensitivität des GM-Antigentests im Serum bei der CPA sehr beschränkt. Lediglich Sensitivitätswerte zwischen 14 und 38 % wurden berichtet [9, 10]. Eine etwas bessere Performance findet sich lediglich bei CPA-Patienten mit SAIA oder Hämoptysen, da durch Gefäßarrosionen Pilzanteile über den Blutstrom verschleppt werden und somit im Serum detektiert werden können [10]. Der β-D-Glucan-Test, ein nahezu panfungaler Test, zeigt in der BAL bei CPA-Patienten ebenso wie bei Patienten mit invasiver pulmonaler Aspergillose eine schlechte Spezifität [7, 11]. Dies liegt daran, dass 1,3-β-D-Glucan in den Zellwänden der meisten Pilze vorkommt und somit auch Kommensalen der respiratorischen Mukosa (wie z. B. Candida) von diesem Test erfasst werden. Eine quantitative PCR-Analyse kann auch als direkter Erregernachweis dienen, wird aus methodischen Gründen aber weniger stark als die oben genannten Methoden empfohlen [4].

Die Therapie der Wahl für die meisten Formen der CPA stellen die Antimykotika aus der Klasse der Triazole dar. Andere ebenfalls Aspergillus-aktive Substanzen wie die Echinocandine oder die Polyene sind leider nur als intravenöse Therapieformen vorhanden. Itraconazol und Voriconazol sind die Antimykotika der ersten Wahl laut den europäischen und amerikanischen CPA-Leitlinien [4, 12]. Posaconazol wäre eine mögliche Alternative z. B. bei Unverträglichkeiten, erhält in den ESMICD-Leitlinien jedoch nur eine BII-Empfehlung [4]. Fluconazol kann aufgrund seiner fehlenden Aspergillus-Aktivität nicht in der CPA-Therapie eingesetzt werden. Isavuconazol, das neueste Azol-Derivat, wäre eine sinnvolle Therapiealternative z. B. bei Therapieversagen oder Unverträglichkeiten auf die Erstlinien-Antimykotika. Im Vergleich zu Voriconazol zeigt es bei der invasiven Aspergillose gleich gute Wirksamkeit, bei zusätzlich etwas günstigerem Nebenwirkungsprofil [13]. Isavuconazol-Daten zur Therapie von CPA-Patienten liegen bis dato nicht vor, weshalb in offiziellen Leitlinien noch keine Empfehlungen ausgesprochen wurden.

Die Therapiedauer kann individuell sehr unterschiedlich sein, wird jedoch im Allgemeinen zumindest für 6 Monate oder mehr empfohlen. Einige Patienten, vor allem solche mit laufender Immunsuppression, können nach Absetzen der Therapie neuerliche Symptome entwickeln und bedürfen unter Umständen sogar einer lebenslangen Therapie. Tab. 2 gibt einen Überblick über die zur Verfügung stehenden systemischen Therapieoptionen.

Patienten mit einem einfachen Aspergillom profitieren oftmals wenig oder gar nicht von systemischer antimykotischer Therapie. In diesen Fällen sollte bei symptomatischen Patienten eine primäre chirurgische Resektion angedacht werden [14].

Ist in bestimmten Situationen eine chirurgische Intervention indiziert, wird die Entscheidung immer unter gründlicher Nutzen-Risiko-Abwägung getroffen. Hierbei spielen unterschiedliche Faktoren wie Resektionsausmaß, Lungenfunktion, Begleiterkrankungen, Allgemeinzustand u. a. eine Rolle. In den folgenden Situationen kann eine Operation als Option in Betracht gezogen werden:

Viele Fragen zur Epidemiologie, Diagnostik und Therapie der CPA sind noch unzureichend beantwortet und klinisch orientierte Forschung zur Verbesserung der Evidenz ist notwendig. Vor diesem Hintergrund wurde 2017 das multinationale Chronic Pulmonary Aspergillosis Network (http://​www.​cpanet.​eu) gegründet, welches bereits ein webbasiertes internationales CPA-Register initiiert hat und weitere Projekte plant [19].

Pseudomonaden sind gramnegative, nichtfermentierende Stäbchen und wie Proteus, Acinetobacter oder Stenotrophomonas Umweltkeime, die im feuchten Milieu (Gewässer, Wasserleitungen, Erdboden, Pflanzen) ubiquitär nachweisbar sind. Menschen haben regelmäßig Kontakt mit ihnen und der Nachweis aus einem respiratorischen Sekret (Sputum, Trachealsekret, Bronchialspülung) ist nicht zwangsläufig gleichbedeutend mit einer behandlungspflichtigen Atemwegsinfektion. Ohne vorbestehende schwere Lungenerkrankung ist der Nachweis von Pseudomonas in den meisten Fällen eine passagere Kolonisation oder Kontamination. Trotzdem sind Pseudomonaden als nosokomiale und opportunistische Krankheitserreger gefürchtet. Vor allem bei systemisch oder lokal geschwächtem Immunsystem kann Pseudomonas aeruginosa zu schweren akuten Infektionen (Pneumonie, Harnwegsinfektion, Wundinfektion, Bakteriämie) führen.

Neben der akuten behandlungspflichtigen Pseudomonas-Pneumonie (auf die hier nicht weiter eingegangen wird) spielen auch chronische Pseudomonas-Infektionen im Bereich der Atemwege eine wichtige Rolle. In den oberen Atemwegen ist die chronische Pseudomonas-Sinusitis und im Bereich der unteren Atemwege die chronische Pseudomonas-Bronchitis/-Bronchiolitis (im Rahmen von Bronchiektasenerkrankungen) eine große therapeutische Herausforderung, die durch antibiotische Therapie allein nicht gemeistert werden kann.

Ausgangspunkt einer solchen chronischen Infektion ist in fast allen Fällen eine immunologische, funktionelle oder anatomische Störung der entsprechenden Atemwege (Tab. 3). Darauf aufbauend entwickelt sich aus einer vielleicht noch harmlosen Kolonisation in weiterer Folge eine chronisch aktive, das respiratorische Epithel weiter schädigende Pseudomonas-assoziierte neutrophile Inflammation. Dies kann dann nicht mehr nur als Kolonisation, sondern muss als relevante chronische Pseudomonas-Infektion betrachtet werden. Morphologisch führt dies in vielen Fällen zu Bildung von Bronchiektasen. Umgekehrt stellen Bronchiektasen (z. B. postpneumonische oder posttuberkulöse Bronchiektasen) ein hervorragendes Milieu für sekundäre chronische Pseudomonas-Infektionen dar (Abb. 3 und 4).

Basierend auf einer genetisch bedingten Chloridkanalstörung kommt es bei der zystischen Fibrose (CF) zur erheblichen Störung der mukoziliären Clearance. Dies führt zur frühen chronischen Kolonisation mit Staphylococcus aureus und Haemophilus influenzae, im späteren Verlauf mit Pseudomonas aeruginosa und anderen Erregern (Burkholderia sp., atypischen Mykobakterien, Nokardien, Aspergillus). Bei der initialen Pseudomonas-Kolonisation handelt es sich meist noch um leicht behandelbare non-mukoide Stämme, die frühzeitig erkannt und eradiziert werden sollten [32]. Wird diese Gelegenheit verpasst, können sie sich in mukoide Stämme oder „Small Colony Variants“ (SCVs) transformieren, die einen bronchialen Biofilm bilden und dann nicht mehr eradiziert werden können. Eine chronische Pseudomonas-Infektion (Abb. 4) führt letztendlich zum beschleunigten Verlust der Lungenfunktion und einer erhöhten Exazerbationsrate [33]. Nach EuroCareCF (European Cystic Fibrosis Society, ECSF) und der deutschen S3-Leitlinie liegt aus mikrobiologischer Sicht eine chronische Pseudomonas-Infektion vor, wenn über 12 Monate in mindestens 3 von 6 Kulturen Pseudomonas aeruginosa nachgewiesen wurde [34]. In diesem Fall wird eine langfristige inhalative antibiotische Therapie empfohlen. Ist dies nicht ausreichend, benötigen viele Patienten mehrmals jährlich zusätzliche intravenöse antibiotische Behandlungszyklen von rund 2–3 Wochen Dauer, um die infektionsassoziierte bronchiale Inflammation abzuschwächen. Für CF-Patienten resultiert aus diesem aufwendigen Konzept eine Verbesserung des Allgemeinzustands, der Lebensqualität, Verlangsamung des Lungenfunktionsverlusts, Abnahme der Exazerbationshäufigkeit und Mortalität [34, 35, 36].

Bei einer COPD mit klassischer Nikotinanamnese (aber ohne vorbekannte Bronchiektasen) liegt natürlich auch eine chronische entzündliche Schädigung des respiratorischen Epithels und somit eine Einschränkung der mukoziliären Clearance und der lokalen bronchialen Immunabwehr vor.

Bei ca. 30 % der Fälle kommt es daher ebenfalls zu einer intermittierenden oder chronischen bakteriellen Kolonisation mit vor allem Haemophilus influenzae und weniger häufig mit Moraxella catharralis, Streptococcus pneumoniae oder Staphylococcus aureus [37]. Eine solche Kolonisation, und dies gilt vor allem für Haemophilus influenzae, ist mit einer vermehrten bronchialen Inflammation und gehäufter Exazerbationsrate assoziiert. Für kolonisierte und häufig exazerbierende COPD-Patienten konnte in einigen Studien sogar ein gewisser Nutzen von niedrigdosierten Makrolidlangzeittherapien oder intermittierenden Behandlungen mit Moxifloxacin gezeigt werden [38]. Dabei spielen jedoch vor allem bei den Makroliden deren antiinflammatorische und Anti-Quorum-Sensing-Eigenschaften eine größere Rolle als ihre antibakterielle Wirkung (Makrolide sowie Moxifloxacin haben keine Pseudomonas-Wirksamkeit) und mögliche Nebenwirkungen und Resistenzentwicklungen sind stets ernstzunehmende Nachteile von prolongierten systemischen antibiotischen Therapien.

Pseudomonas aeruginosa findet sich bei stabilen COPD-Patienten dagegen nur bei 5–8 % [37, 25]. Trotzdem sollte der Pseudomonas-Nachweis aus den folgenden Gründen ernst genommen werden:

Ohne Nachweis von relevanten Bronchiektasen sind kostspielige inhalative antibiotische Pseudomonas-Therapien selbst bei häufig exazerbierenden COPD-Patienten in der Regel nicht indiziert. Hierfür gibt es folgende Gründe: Ein klinischer Nutzen für inhalative Antibiotika (iAB) ist nur für Patienten mit CF-Bronchiektasen oder Non-CF-Bronchiektasen (NCFB) belegt und bei den entsprechenden Studien wurden kaum Patienten mit einer Einsekundenkapazität (FEV₁) von <50 % eingeschlossen. Die meisten COPD-Patienten mit Pseudomonas-Kolonisation liegen aber gerade in diesem kritischen FEV₁-Bereich. Darüber hinaus können iAB eine relevante Bronchokonstriktion auslösen, was bei einer fortgeschrittenen COPD zu einer respiratorischen Verschlechterung führen kann.

Basierend auf den bisherigen Studien erstellte 2017 eine Expertengruppe der ERS die erste internationale Leitlinie zum Management von NCFB [41]. Hierfür wurden für relevante Fragestellungen systematische Reviews durchgeführt und nach dem GRADE-System entsprechende Empfehlungen ausgesprochen. Hinsichtlich Prävention und Behandlung einer chronischen Pseudomonas-Infektion wurden folgende Empfehlungen ausgesprochen:

Kommentar: Dies setzt voraus, dass in der Vergangenheit regelmäßig Sputumkulturen angelegt wurden und bisher kein Pseudomonas nachweisbar war. Die erste positive Kultur sollte, wenn möglich, kurzfristig durch eine zweite positive Kultur (inklusive Antibiogramm) bestätigt werden. Eradikationsmöglichkeit im Rahmen einer akuten moderat-schweren Exazerbation sind die antibiotische Kombinationstherapie (14 Tage intravenöse Antibiotika, ggf. in Kombination mit iAB). Prinzipiell stehen als intravenöse Antibiotika Ceftazidim, Cefepim, Piperazillin/Tazobactam, Imipenem, Meropenem und als Reserveantibiotika Colistin, Tobramycin, Gentamicin, Ceftolozan/Tazobactam und Ceftazidim/Avibactam zur Verfügung. Wenn möglich, sollte auf eine intravenöse Therapie mit Ciprofloxacin verzichtet werden, da dies das einzige orale Antibiotikum ist, welches für die Behandlung von Pseudomonas-Infektionen eingesetzt werden kann und Resistenzen verhindert werden sollen. Da iAB Bronchospasmen auslösen können, sollten sie erst nach Stabilisierung der respiratorischen Situation initiiert werden. Eradikationsmöglichkeit im Rahmen einer ambulanten Behandlung sind hochdosiert Ciprofloxacin 750 mg alle 12 h plus gleichzeitig ein iAB (Colistin, Tobramycin, Gentamicin). Im Gegensatz zur ERS-Empfehlung sollte aus unserer Sicht eine orale Monotherapie mit Ciprofloxacin prinzipiell vermieden werden (fragliche Wirksamkeit und hohes Risiko für Resistenzentwicklung). Ist kulturell weiterhin oder im mittelfristigen Verlauf erneut Pseudomonas nachweisbar, folgt laut ERS-Leitlinie der Versuch einer prolongierten 3‑monatigen Therapie mit iAB.

Kommentar: Bei Patienten mit rezidivierenden schweren Exazerbationen, Immundefekten oder bereits schweren Bronchiektasen sollte bei ≥2 Exazerbationen pro Jahr eine langfristige antibiotische Therapie angeboten werden.

Kommentar: Mögliche Azithromycin-Dosierungen für Langzeittherapie sind 250 oder 500 mg 3 × pro Woche bzw. 250 mg 1 × täglich. Unter langfristiger Makrolidtherapie sollte auf Verlängerungen der QTc-Zeit und Hörstörungen geachtet werden.

Generell muss noch einmal darauf hingewiesen werden, dass Therapien mit iAB eine große technische und zeitliche Herausforderung für alle Beteiligten (Patient, Arzt, Physiotherapeuten, Pflegepersonal, Angehörige) darstellen und Handhabungsfehler häufig sind. Daher sollten iAB nur von diesbezüglich erfahrenen Behandlungsteams verordnet werden, die den korrekten Umgang mit iAB sicherstellen können (inklusive Austestung von iAB vor Therapiebeginn, Einschulung der Patienten in Gebrauch und Pflege von Verneblersystemen, technisch und zeitlich korrekte Inhalation von Antiobstruktiva, Mukolytika und iAB, regelmäßige Therapiekontrollen) und über die nötigen zeitlichen und personellen Kapazitäten verfügen. Bezüglich weiterer praktischer Details verweisen wir auf weiterführende Literaturquellen [52].