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16.01.2019 | Pneumonie | CME | Ausgabe 1/2019 Open Access

Der Pneumologe 1/2019

Chronische Infektionen der Lunge

Schwerpunkt: Chronische Aspergillus- und Pseudomonas-Infektionen

Zeitschrift:
Der Pneumologe > Ausgabe 1/2019
Autoren:
Dr. med. univ. Dr. scient. med. J. Prattes, Dr. med. H. Flick
zum Fragebogen im Kurs
Wichtige Hinweise

Redaktion

C. Geßner, Leipzig
O. Karg, Gauting
H. Olschewski, Graz

Lernziele

Nach Lektüre dieses Beitrags …
  • kennen Sie die Bedeutung von chronischen pulmonalen Aspergillus- und Pseudomonas-Infektionen.
  • wissen Sie, bei welchen Patienten sie beim Nachweis von Aspergillus oder Pseudomonas weiterführende Diagnostik veranlassen sollten.
  • kennen Sie für die chronisch pulmonale Aspergillose (CPA) die unterschiedlichen Manifestations- und Verlaufsformen, die diagnostischen Kriterien sowie die therapeutischen Möglichkeiten.
  • wissen Sie mehr über die chronische Pseudomonas-Infektion, über deren Bedeutung bei Patienten mit Bronchiektasen und dass der Erreger nach den aktuellen Leitlinien der European Respiratory Society (ERS) behandelt werden sollte.

Hinführung

Im Vergleich zu den akuten respiratorischen Infektionen (z. B. Bronchitis, Pneumonie) ist der Begriff „chronische Lungeninfektion“ weniger gut definiert. Aus unserer Sicht handelt es sich um langsam progrediente, symptomatische Infektionen mit einer Krankheitsdauer von mindestens 8 Wochen. In den letzten Jahren rückten chronische Aspergillus- und Pseudomonas-Infektionen zunehmend in den Fokus des klinischen und wissenschaftlichen Interesses. Im Gegensatz zu anderen chronischen Infektionen wie Mykobakteriosen betreffen sie fast ausschließlich Patienten mit prädisponierenden Grunderkrankungen.
Chronische Lungeninfektionen sind oft langsam progrediente, symptomatische und über mindestens 8 Wochen andauernde Infektionen

Chronische Aspergillus-Infektionen der Lunge

Aspergillus – ein ubiquitärer und meist harmloser Schimmelpilz

Aspergillen sind ubiquitär in der Natur vorkommende fakultativ pathogene Schimmelpilze, deren Sporen von allen Menschen regelmäßig inhaliert werden. Die Immunkompetenz und -toleranz des Individuums spielen bei der Pathogenese von Aspergillus-assoziierten Erkrankungen eine zentrale Rolle. Bei den meisten Menschen ist die Inhalation vollkommen harmlos. Sie kann bei immunkompetenten Menschen allenfalls zu IgE-vermittelten obstruktiven (Aspergillus-Asthma und allergische bronchopulmonale Aspergillose) oder IgG-vermittelten interstitiellen Lungenerkrankungen führen (Hypersensitivitätsbronchiolitis und -pneumonie). Bei diesen Erkrankungen liegt aber keine Infektion im eigentlichen Sinne, sondern vielmehr eine überschießende immunologische Reaktion auf ein inhalatives organisches Antigen vor.
Immunkompetenz und -toleranz des Individuums sind für die Pathogenese von schimmelpilzassoziierten Erkrankungen entscheidend
Im Gegensatz dazu kann die gleiche Sporenexposition bei schwer immunsupprimierten Patienten (z. B. bei prolongierter Neutropenie, intensiver immunsuppressiver Therapie oder bei schwer kranken Intensivpatienten) zu lebensbedrohlichen akuten invasiven Aspergillosen (auf die in diesem Artikel nicht weiter eingegangen werden soll) führen. Bei weniger schwer immunsupprimierten Patienten, die jedoch unter chronisch strukturellen Lungenkrankheiten leiden, kann sich eine langsam progrediente CPA entwickeln.
Bei weniger schwer immunsupprimierten Patienten mit chronisch strukturellen Lungenkrankheiten können die Sporen eine CPA auslösen

Formenkreis der chronisch pulmonalen Aspergillosen

Die CPA betrifft ausschließlich Patienten mit vorbestehenden pathologischen Lungengerüstveränderungen, wie z. B. Emphysem, Bronchiektasen, Kavernen, und aktiven bzw. durchgemachten Lungenerkrankungen, wie z. B. Mykobakteriose, chronische obstruktive Lungenerkrankung (COPD), Sarkoidose Stadium III–IV, Lungenkarzinom oder Zustand nach Lungenresektionen [1]. Im Gegensatz zur invasiven Aspergillose liegt bei diesen Patienten keine schwere Störung des Immunsystems vor. In vielen Fällen trifft es jedoch Menschen mit einer leicht bis moderat immunsupprimierenden Grunderkrankung oder Therapie. Global gesehen ist die tuberkuloseassoziierte CPA die häufigste Form (schätzungsweise 373.000 Fälle weltweit pro Jahr; [2]). Das klinische Bild ist variabel, asymptomatische Verläufe selten. Die meisten Patienten leiden unter langsam progredienten Schmerzen, thorakalem Engegefühl, Husten, Luftnot, Abgeschlagenheit, Gewichtsverlust und in 12–43 % an Hämoptysen [2].
Die CPA betrifft vor allem leicht bis moderat immunsupprimierte Patienten
Die tuberkuloseassoziierte CPA ist weltweit die häufigste Form
Unter dem Begriff der CPA werden verschiedene Entitäten von chronischen Aspergillus-Erkrankungen subsummiert: Das einfache Aspergillom, der Aspergillusknoten, die chronisch kavernöse pulmonale Aspergillose („chronic cavitary pulmonary aspergillosis“; CCPA), die chronisch fibrosierende pulmonale Aspergillose (CFPA) und die subakut invasive Aspergillose (SAIA). Tab. 1 sowie Abb. 1 und 2 geben einen Überblick über die verschiedenen CPA-Formen.
Tab. 1
Formen der chronisch pulmonalen Aspergillose (CPA). (Nach [2])
Aspergillusknoten
Seltenere Form der CPA, welche sich durch einzelne oder multiple meist solide, manchmal kavitäre, unter 3 cm im Durchmesser haltende Läsionen präsentiert. Diese sind CT-morphologisch kaum von inzipienten Lungenkarzinomen, Tuberkulomen oder Rheumaknoten zu unterscheiden und daher fast immer Zufallsbefunde (Abb. 2a)
Einfaches (unkompliziertes) Aspergillom
Singuläre pulmonale Kaverne, welche ein Aspergillom (Pilzball) beinhaltet und radiologisch über zumindest 3 Monate nicht progredient ist (Abb. 2b). Viele Patienten sind asymptomatisch oder beklagen nur milde Symptome
CCPA
Häufigste Form der CPA, definiert als eine oder mehrere symptomatische pulmonale Kavernen, welche ein Aspergillom oder sonstiges irreguläres Material enthalten können (oder auch nicht), mit radiologischer Progression innerhalb von 3 Monaten (z. B. neue Kavernen, zunehmende Infiltrate um die Kavernen oder zunehmende Fibrose; Abb. 2d)
CFPA
Ausgeprägte CPA-assoziierte fibrotische Veränderungen, welche zumindest zwei Lungenlappen betreffen und zu einem signifikanten Verlust der Lungenfunktion und der Lebensqualität führen. Die CFPA entsteht in der Regel aus einer CCPA (Abb. 2c)
SAIA
Die SAIA ist die einzige CPA-Form, bei der in der Histologie ein gewebeinvasives Pilzwachstum (Hyphen) beobachtet werden kann, und somit bereits eine Form der invasiven Aspergillose. Die radiologische Präsentation ähnelt der CCPA (Kavernen, Knoten, abszedierende Konsolidierungen), die Veränderungen sind jedoch innerhalb von 1–3 Monaten deutlich progredient. Betroffen sind vor allem Patienten mit einer bereits moderat immunsupprimierenden Grunderkrankung (wie Diabetes mellitus, Alkoholabusus, Mangelernährung) bzw. immunsupprimierenden Therapie (Abb. 2d)
CCPA chronisch kavitäre pulmonale Aspergillose („chronic cavitary pulmonary aspergillosis“), CFPA chronisch fibrosierende pulmonale Aspergillose, SAIA subakut invasive Aspergillose, CT Computertomographie
Ein Übergang aller CPA-Formen in eine invasive, lebensbedrohliche Aspergillose ist vor allem dann möglich, wenn die betroffenen Patienten – aus welchen Gründen auch immer – eine stärkere immunsuppressive Therapie benötigen. Vor allem längerfristige, hochdosierte Glukokortikoidtherapien sind hierfür ein relevanter Risikofaktor [4].
Bei stärkerer immunsuppressiver Therapie können alle CPA-Formen in eine invasive, lebensbedrohliche Aspergillose übergehen
Merke.
Die CPA betrifft vor allem leicht bis moderat immunsupprimierte Patienten mit vorbekannten Lungenerkrankungen.

Diagnose der CPA

Für die Diagnose einer CPA sollten entsprechend der aktuellen Empfehlung der ESCMID/ERS (European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases/European Respiratory Society) von 2016 folgende vier Kriterien erfüllt sein [4]:
  • CPA-typische Veränderungen in der Thorax-Computertomographie (CT) nachweisbar (Kavernen oder noduläre Veränderungen)
  • Indirekter oder direkter Erregernachweis
  • Ausschuss alternativer Diagnosen (wichtigste Differenzialdiagnosen: Mykobakteriosen, einschmelzende Malignome/Metastasen, Vaskulitiden, Rheumaknoten)
  • Bestehen der Erkrankung seit mindestens 3 Monaten
Die Bildgebung der Wahl stellt das Thorax-CT mit Kontrastmittel dar. Es ist sensitiv und stellt detailliert Ausmaß sowie Lokalisation der CPA dar, was für die weitere Therapie entscheidend sein kann. Finden sich im CT CPA-verdächtige Läsionen, bedarf es im nächsten Schritt eines direkten oder indirekten Aspergillus-Nachweises.
Für die CPA ist das Thorax-CT mit Kontrastmittel die Bildgebung der Wahl
Als diagnostische Methode der Wahl für den indirekten Erregernachweis gilt der serologische Nachweis von Aspergillus-fumigatus-IgG-Antikörpern. Kommerzielle IgG-Assays weisen dabei eine hohe Sensitivität und Spezifität von 84–93 % und 91–99 % auf [5]. Antikörpertiter sind darüber hinaus zur Überwachung des Therapieverlaufs geeignet [4]. Unter Therapie sollten die Antikörper langsam rückläufig sein. Ein Anstieg unter Therapie ist in jedem Fall verdächtig auf ein Therapieversagen. Bei einer Aspergillus-Kolonisation ohne begleitende Infektion sind die Antikörper in der Regel negativ (oder allenfalls leicht erhöht), was zu einer Differenzierung zwischen Kolonisation und Infektion verwendet werden kann [6]. Bleiben die indirekten Erregernachweise negativ und besteht weiterhin der Verdacht auf eine CPA, stehen direkte Erregernachweise zur Verfügung.
Mit dem serologischen Nachweis von Aspergillus-fumigatus-IgG-Antikörpern lässt sich der Erreger indirekt nachweisen
Bei negativem indirektem Erregernachweis und bestehendem CPA-Verdacht hilft der direkte Erregernachweis
Der direkte Erregernachweis erfordert eine gezielte bronchoalveoläre Lavage (BAL) oder eine Biopsie des suspekten Lungenareals mit anschließender mikroskopischer, mikrobiologischer und histologischer Aufarbeitung. Sputumproben sind für die CPA-Diagnostik wegen zu geringer Spezifität und Sensitivität ungeeignet. Der direkte mikroskopische Nachweis von Hyphen in einer BAL-Probe oder einer Biopsie hat bereits eine hohe diagnostische Wertigkeit. BAL-Proben sollten darüber hinaus auf speziellen Pilznährmedien kultiviert werden, um eine bessere diagnostische Ausbeute zu erreichen. Ein Vorteil des kulturellen Nachweises ist die Möglichkeit der Resistenztestung und Speziesidentifikation, beides wichtige Methoden, um die lokale Epidemiologie im Auge behalten zu können. Bei negativen IgG-Antikörpern aber kulturellem Aspergillus-Nachweis sollte die Diagnose einer CPA in Frage gestellt werden, da der alleinige kulturelle Nachweis unspezifisch sein kann (Selbiges gilt für positive PCR-Ergebnisse). Der Galaktomannan-(GM-)Antigentest mittels BAL ist eine weitere wichtige Methode zum direkten Erregernachweis. Der GM-Antigentest weist als ELISA (Enzyme-linked Immunosorbent Assay) Bestandteile der Zellwand von sich replizierenden Aspergillen nach. Nur wenige Studien haben bis dato den diagnostischen Stellenwert des GM-Antigentests bei CPA untersucht. In einer rezenten Studie zeigte der BAL-GM-Test eine Sensitivität von 77,8 % und eine Spezifität von 90,0 % bei einem Cut-off-Wert von 0,5 ODI („optical density index“, [7]). Im Gegensatz zur akuten angioinvasiven Aspergillose bei neutropenen Patienten [8] ist die Sensitivität des GM-Antigentests im Serum bei der CPA sehr beschränkt. Lediglich Sensitivitätswerte zwischen 14 und 38 % wurden berichtet [9, 10]. Eine etwas bessere Performance findet sich lediglich bei CPA-Patienten mit SAIA oder Hämoptysen, da durch Gefäßarrosionen Pilzanteile über den Blutstrom verschleppt werden und somit im Serum detektiert werden können [10]. Der β-D-Glucan-Test, ein nahezu panfungaler Test, zeigt in der BAL bei CPA-Patienten ebenso wie bei Patienten mit invasiver pulmonaler Aspergillose eine schlechte Spezifität [7, 11]. Dies liegt daran, dass 1,3-β-D-Glucan in den Zellwänden der meisten Pilze vorkommt und somit auch Kommensalen der respiratorischen Mukosa (wie z. B. Candida) von diesem Test erfasst werden. Eine quantitative PCR-Analyse kann auch als direkter Erregernachweis dienen, wird aus methodischen Gründen aber weniger stark als die oben genannten Methoden empfohlen [4].
Der direkte mikroskopische Nachweis von Hyphen in einer BAL oder Biopsie-Probe hat eine hohe diagnostische Wertigkeit
Bei der CPA ist die Sensitivität des GM-Antigentests im Serum sehr beschränkt
Merke.
Für die Diagnose der CPA sind das CT-Thorax, Aspergillus-fumigatus-IgG-Antikörper und der Ausschluss alternativer Diagnosen von besonderer Bedeutung.

Therapie der CPA

Die Therapie der Wahl für die meisten Formen der CPA stellen die Antimykotika aus der Klasse der Triazole dar. Andere ebenfalls Aspergillus-aktive Substanzen wie die Echinocandine oder die Polyene sind leider nur als intravenöse Therapieformen vorhanden. Itraconazol und Voriconazol sind die Antimykotika der ersten Wahl laut den europäischen und amerikanischen CPA-Leitlinien [4, 12]. Posaconazol wäre eine mögliche Alternative z. B. bei Unverträglichkeiten, erhält in den ESMICD-Leitlinien jedoch nur eine BII-Empfehlung [4]. Fluconazol kann aufgrund seiner fehlenden Aspergillus-Aktivität nicht in der CPA-Therapie eingesetzt werden. Isavuconazol, das neueste Azol-Derivat, wäre eine sinnvolle Therapiealternative z. B. bei Therapieversagen oder Unverträglichkeiten auf die Erstlinien-Antimykotika. Im Vergleich zu Voriconazol zeigt es bei der invasiven Aspergillose gleich gute Wirksamkeit, bei zusätzlich etwas günstigerem Nebenwirkungsprofil [13]. Isavuconazol-Daten zur Therapie von CPA-Patienten liegen bis dato nicht vor, weshalb in offiziellen Leitlinien noch keine Empfehlungen ausgesprochen wurden.
Für die meisten CPA-Formen basiert die Therapie auf Antimykotika aus der Klasse der Triazole
Wegen seiner fehlenden Aspergillus-Aktivität kann Fluconazol nicht in der CPA-Therapie eingesetzt werden
Die Therapiedauer kann individuell sehr unterschiedlich sein, wird jedoch im Allgemeinen zumindest für 6 Monate oder mehr empfohlen. Einige Patienten, vor allem solche mit laufender Immunsuppression, können nach Absetzen der Therapie neuerliche Symptome entwickeln und bedürfen unter Umständen sogar einer lebenslangen Therapie. Tab. 2 gibt einen Überblick über die zur Verfügung stehenden systemischen Therapieoptionen.
Tab. 2
Antimykotische Therapieoptionen bei chronisch pulmonaler Aspergillose. (Adaptiert aus [14])
Therapiealgorithmus [15]
Antimykotikum
Applikationsform
Dosierung
Therapiedauer
Leitlinien
Kommentare
ESCMID/ERS
IDSA
SoR
QoE
SoR
QoE
Erst- und Zweitlinientherapie
Itraconazol
p.o. (Kapseln, Suspension)
200 mg 2 × tgl
≥6 Monate
A
II
Strong
High
Dosisadaptierung nach Talspiegelkontrollen
Voriconazol
p.o. (Tabletten), i.v.
200 mg 2 × tglc
≥6 Monate
A
II
Strong
High
Dosisadaptierung nach Talspiegelkontrollen
Drittlinientherapie
Posaconazol
p.o. (Tabletten, Suspension), i.v.
300 mg 1 × tgl (Tablette); 400 mg 2 × tgl (orale Lösung)
≥6 Monate
B
II
Strong, aber nur für Drittlinie
Moderate
Dosisadaptierung nach Talspiegelkontrollen. Suspension mit Essen einnehmen, um die Absorption zu verbessern
Isavuconazol
p.o., i.v.
200 mg 1 × tglc
≥6 Monate
N. e.
N. e.
N. e.
N. e.
 
Viertlinientherapie
Liposomales Amphotericin B
i.v.
3 mg/kgKG 1 × tgl
3 Wochena
B
IIa
Weak
Low
 
Caspofungin
i.v.
50–70 mg 1 × tgl
2–4 Wochenb
C
IIa
Weak
Low
Kaum Daten vorhanden; Therapiedauer unklar
Micafungin
i.v.
150 mg 1 × tgl
2–4 Wochen
B
II
Weak
Low
Kaum Daten vorhanden; Therapiedauer unklar
p.o. per os, i.v. intravenös, N. e. Nicht erwähnt, ESCMID European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases, ERS European Respiratory Society, IDSA Infectious Diseases Society of America, SqR Strength of recommendation, QoE Quality of evidence, tgl täglich, KG Körpergewicht
aDaten zur lipAmphoB-Therapie liegen für eine Induktionstherapie (1–3 Wochen) bei kritisch kranken Patienten bis zur klinische Stabilisierung, als Intervalltherapie (mediane Pause zwischen den Intervallen 6 Monate) oder als Langzeittherapie (3-mal/Woche) bei Patienten mit Infektionen durch Azol-resistente Aspergillen oder mit Azol-Allergien vor [16, 17]
bIntervalltherapie alle 12–16 Wochen mit Erhaltungstherapien mit Triazolen zwischen den Intervallen wurde berichtet [4, 18]
cInitial höhere „loading dose“ beachten (siehe Fachinformation)
Für die Dauer der Therapie werden mindestens 6 Monate oder mehr empfohlen
Merke.
Die antifungale Therapie basiert vor allem auf modernen Aspergillus-wirksamen Azolen (Dauer 6 Monate oder länger).
Patienten mit einem einfachen Aspergillom profitieren oftmals wenig oder gar nicht von systemischer antimykotischer Therapie. In diesen Fällen sollte bei symptomatischen Patienten eine primäre chirurgische Resektion angedacht werden [14].
Ist in bestimmten Situationen eine chirurgische Intervention indiziert, wird die Entscheidung immer unter gründlicher Nutzen-Risiko-Abwägung getroffen. Hierbei spielen unterschiedliche Faktoren wie Resektionsausmaß, Lungenfunktion, Begleiterkrankungen, Allgemeinzustand u. a. eine Rolle. In den folgenden Situationen kann eine Operation als Option in Betracht gezogen werden:
  • Bei einem einfachen Aspergillom sollte eine Resektion unter Gewichtung von Nutzen und möglichen Risiken prinzipiell erwogen werden. Bei immunkompetenten Patienten bedarf es nach vollständiger Resektion in der Regel keiner weiteren systemischen antimykotischen Therapie [4, 14].
  • Bei Patienten mit CCPA ist eine operative Sanierung indiziert, wenn eine konservative Therapie aufgrund von Intoleranzen gegenüber Antimykotika oder aufgrund des Resistenzverhaltens des Pilzes nicht möglich ist. Postoperative Komplikationen (Wundinfektionen, bronchopleurale Fisteln, respiratorische Insuffizienz) und Rezidive sind bei der CCPA jedoch häufiger, als bei Patienten mit einfachem Aspergillom. Daher ist bei der CCPA eine sorgfältige Patientenselektion besonders wichtig [4, 14].
  • Generell sollte eine chirurgische Intervention bei nichtbeherrschbaren Hämoptysen, egal bei welcher Form der CPA, in Betracht gezogen werden. Zuvor gilt es jedoch konservative oder minimal-invasive Verfahren (z. B. Tranexamsäure bei leichter Blutung, Katheterembolisation bei moderater oder schwerer Blutung etc.) auszuschöpfen [14, 15].
Die Entscheidung zur chirurgischen Intervention wird immer unter gründlicher Nutzen-Risiko-Abwägung getroffen
Merke.
In Einzelfällen muss auch die Möglichkeit einer chirurgischen Resektion erwogen werden.
Viele Fragen zur Epidemiologie, Diagnostik und Therapie der CPA sind noch unzureichend beantwortet und klinisch orientierte Forschung zur Verbesserung der Evidenz ist notwendig. Vor diesem Hintergrund wurde 2017 das multinationale Chronic Pulmonary Aspergillosis Network (http://​www.​cpanet.​eu) gegründet, welches bereits ein webbasiertes internationales CPA-Register initiiert hat und weitere Projekte plant [19].

Chronische Pseudomonas-Infektionen der Lunge

Pseudomonas aeruginosa – harmloser Nasskeim oder relevantes Problem?

Pseudomonaden sind gramnegative, nichtfermentierende Stäbchen und wie Proteus, Acinetobacter oder Stenotrophomonas Umweltkeime, die im feuchten Milieu (Gewässer, Wasserleitungen, Erdboden, Pflanzen) ubiquitär nachweisbar sind. Menschen haben regelmäßig Kontakt mit ihnen und der Nachweis aus einem respiratorischen Sekret (Sputum, Trachealsekret, Bronchialspülung) ist nicht zwangsläufig gleichbedeutend mit einer behandlungspflichtigen Atemwegsinfektion. Ohne vorbestehende schwere Lungenerkrankung ist der Nachweis von Pseudomonas in den meisten Fällen eine passagere Kolonisation oder Kontamination. Trotzdem sind Pseudomonaden als nosokomiale und opportunistische Krankheitserreger gefürchtet. Vor allem bei systemisch oder lokal geschwächtem Immunsystem kann Pseudomonas aeruginosa zu schweren akuten Infektionen (Pneumonie, Harnwegsinfektion, Wundinfektion, Bakteriämie) führen.
Bei systemisch oder lokal geschwächtem Immunsystem kann Pseudomonas aeruginosa zu schweren akuten Infektionen führen
Neben der akuten behandlungspflichtigen Pseudomonas-Pneumonie (auf die hier nicht weiter eingegangen wird) spielen auch chronische Pseudomonas-Infektionen im Bereich der Atemwege eine wichtige Rolle. In den oberen Atemwegen ist die chronische Pseudomonas-Sinusitis und im Bereich der unteren Atemwege die chronische Pseudomonas-Bronchitis/-Bronchiolitis (im Rahmen von Bronchiektasenerkrankungen) eine große therapeutische Herausforderung, die durch antibiotische Therapie allein nicht gemeistert werden kann.
Ausgangspunkt einer solchen chronischen Infektion ist in fast allen Fällen eine immunologische, funktionelle oder anatomische Störung der entsprechenden Atemwege (Tab. 3). Darauf aufbauend entwickelt sich aus einer vielleicht noch harmlosen Kolonisation in weiterer Folge eine chronisch aktive, das respiratorische Epithel weiter schädigende Pseudomonas-assoziierte neutrophile Inflammation. Dies kann dann nicht mehr nur als Kolonisation, sondern muss als relevante chronische Pseudomonas-Infektion betrachtet werden. Morphologisch führt dies in vielen Fällen zu Bildung von Bronchiektasen. Umgekehrt stellen Bronchiektasen (z. B. postpneumonische oder posttuberkulöse Bronchiektasen) ein hervorragendes Milieu für sekundäre chronische Pseudomonas-Infektionen dar (Abb. 3 und 4).
Tab. 3
Ursachen und Schweregrad unterschiedlicher Bronchiektasieerkrankungen sowie Häufigkeit von chronischen Pseudomonas-Infektionen
Häufige Ursache für Bronchiektasen [20, 21, 22, 23, 24]
Schweregrad der Bronchiektasen
Pseudomonas-Kolonisation im Verlauf
Idiopathisch (24–56%)
Idiopathische Bronchiektasen
Variabel
Häufig (15–17 %; [23, 24])
Postinfektiös (17–34%)
Masern, schwere bakterielle Pneumonien, Pertussis, NTM, MTB, Aspergillus
Leicht-moderat
Häufig (23 %; [23])
Autoimmun-inflammatorisch (1–25%)
RA ohne ILD (BROS) und entzündliche Darmerkrankungen
Leicht-moderat
Gelegentlich (14 %; [24])
COPD (2–24%)
Moderat-schwere COPD
Leicht-moderat
Häufig (12–25 %; [23, 24, 25])
Immundefekte (1–24%)
Immunglobulin-Mangel (meist CVID), seltener HIV, GvHD, iatrogene Immunsuppression
Leicht-moderat
Gelegentlich (12 %; [23])
Kongenital (1–18%)
CF
Moderat-schwer
Sehr häufig (>40 %; [26])
PCD inklusive Kartagener-Syndrom
Moderat-schwer
Sehr häufig (28–45 %; [27, 28, 29])
Asthma (3–11%)
Unkontrolliertes, moderat-schweres Asthma
Leicht-moderat
Häufig (13–34 %; [23, 30])
ABPA
Leicht-moderat
Gelegentlich (vor allem bei CF)
Traktionsbronchiektasen
Interstitielle fibrosierende Lungenerkrankungen: Sarkoidose III–IV, IPF, CVD-ILD (PM/DM, SjS, MCTD, SLE, RA, SSC)
Variabel
Gelegentlich (bei IPF <10 %; [31])
Postoperativ
Seltene Ursachen für Bronchiektasen
HIV, α‑1-Antitrypsin-Mangel, Refluxerkrankung, Aspiration, Tumore, Lymphadenopathie, Fremdkörper, Inhalation toxischer Dämpfe, diffuse Panbronchiolitis, seltene Syndrome: Marfan, Yellow nail, Young’s, Williams-Campbell, Mounier-Kuhn, Swyer-James
ABPA allergische bronchopulmonale Aspergillose, BROS „bronchiectasis and rheumatoid arthritis (without ILD) overlap syndrome“, CF zystische Fibrose, CFTR „CF-transmembrane conductance regulator“, COPD chronisch obstruktive Lungenerkrankung, CVD-ILD „collagen vascular disease“, CVID „common variable immunodeficiency“, GvHD „graft versus host disease“, HIV „human immunodeficiency virus“, IPF idiopathische pulmonale Fibrose, MCTD „mixed connective tissue disease“, MTB Mycobacterium tuberculosis, NO Stickstoffmonoxid, NTM atypische Mykobakterien, PCD primär ziliäre Dyskinesie, PM/DM Poly‑/Dermatomyositis, RA rheumatoide Arthritis, ILD interstitielle Lungenerkrankung, IPF idiopathische Lungenfibrose, SjS Sjögren-Syndrom, SLE „systemic lupus erythematosus“, SSC systemische Sklerose

Zystische Fibrose und Pseudomonas-Infektion

Basierend auf einer genetisch bedingten Chloridkanalstörung kommt es bei der zystischen Fibrose (CF) zur erheblichen Störung der mukoziliären Clearance. Dies führt zur frühen chronischen Kolonisation mit Staphylococcus aureus und Haemophilus influenzae, im späteren Verlauf mit Pseudomonas aeruginosa und anderen Erregern (Burkholderia sp., atypischen Mykobakterien, Nokardien, Aspergillus). Bei der initialen Pseudomonas-Kolonisation handelt es sich meist noch um leicht behandelbare non-mukoide Stämme, die frühzeitig erkannt und eradiziert werden sollten [32]. Wird diese Gelegenheit verpasst, können sie sich in mukoide Stämme oder „Small Colony Variants“ (SCVs) transformieren, die einen bronchialen Biofilm bilden und dann nicht mehr eradiziert werden können. Eine chronische Pseudomonas-Infektion (Abb. 4) führt letztendlich zum beschleunigten Verlust der Lungenfunktion und einer erhöhten Exazerbationsrate [33]. Nach EuroCareCF (European Cystic Fibrosis Society, ECSF) und der deutschen S3-Leitlinie liegt aus mikrobiologischer Sicht eine chronische Pseudomonas-Infektion vor, wenn über 12 Monate in mindestens 3 von 6 Kulturen Pseudomonas aeruginosa nachgewiesen wurde [34]. In diesem Fall wird eine langfristige inhalative antibiotische Therapie empfohlen. Ist dies nicht ausreichend, benötigen viele Patienten mehrmals jährlich zusätzliche intravenöse antibiotische Behandlungszyklen von rund 2–3 Wochen Dauer, um die infektionsassoziierte bronchiale Inflammation abzuschwächen. Für CF-Patienten resultiert aus diesem aufwendigen Konzept eine Verbesserung des Allgemeinzustands, der Lebensqualität, Verlangsamung des Lungenfunktionsverlusts, Abnahme der Exazerbationshäufigkeit und Mortalität [34, 35, 36].
Bei der CF sollte die Pseudomonas-Infektion frühzeitig und konsequent behandelt werden
Merke.
Bei der CF hat die frühzeitige und konsequente Behandlung von Pseudomonas-Infektionen einen hohen Stellenwert.

COPD-Patienten und Pseudomonas-aeruginosa-Nachweis

Bei einer COPD mit klassischer Nikotinanamnese (aber ohne vorbekannte Bronchiektasen) liegt natürlich auch eine chronische entzündliche Schädigung des respiratorischen Epithels und somit eine Einschränkung der mukoziliären Clearance und der lokalen bronchialen Immunabwehr vor.
Bei ca. 30 % der Fälle kommt es daher ebenfalls zu einer intermittierenden oder chronischen bakteriellen Kolonisation mit vor allem Haemophilus influenzae und weniger häufig mit Moraxella catharralis, Streptococcus pneumoniae oder Staphylococcus aureus [37]. Eine solche Kolonisation, und dies gilt vor allem für Haemophilus influenzae, ist mit einer vermehrten bronchialen Inflammation und gehäufter Exazerbationsrate assoziiert. Für kolonisierte und häufig exazerbierende COPD-Patienten konnte in einigen Studien sogar ein gewisser Nutzen von niedrigdosierten Makrolidlangzeittherapien oder intermittierenden Behandlungen mit Moxifloxacin gezeigt werden [38]. Dabei spielen jedoch vor allem bei den Makroliden deren antiinflammatorische und Anti-Quorum-Sensing-Eigenschaften eine größere Rolle als ihre antibakterielle Wirkung (Makrolide sowie Moxifloxacin haben keine Pseudomonas-Wirksamkeit) und mögliche Nebenwirkungen und Resistenzentwicklungen sind stets ernstzunehmende Nachteile von prolongierten systemischen antibiotischen Therapien.
In rund 30 % der COPD-Fälle liegt eine intermittierende oder chronische bakterielle Kolonisation vor
Pseudomonas aeruginosa findet sich bei stabilen COPD-Patienten dagegen nur bei 5–8 % [37, 25]. Trotzdem sollte der Pseudomonas-Nachweis aus den folgenden Gründen ernst genommen werden:
  • Er ist ein möglicher Indikator für eine fortgeschrittene COPD. Der Patient sollte in seiner COPD-Therapie optimiert werden.
  • Er impliziert, dass bei einer späteren schweren COPD-Exazerbation oder Pneumonie primär Pseudomonas-wirksame Antibiotika eingesetzt werden sollten [39].
  • Bei stabilen COPD-Patienten lassen sich in 20–50 % (meist milde) Bronchiektasen detektieren. Der Nachweis von Pseudomonaden ist dabei ein Indikator für moderat-schwere und somit behandlungspflichtige Bronchiektasen [25, 40]. Relevante Bronchiektasen müssen vor allem bei häufigen Exazerbationen und chronisch produktiver Hustensymptomatik vermutet werden (Indikation für CT-Thorax). Dies gilt umso mehr, wenn mukoide Pseudomonaden nachweisbar sind, da diese für einen „klassische“ COPD untypisch sind.
Pseudomonas aeruginosa findet sich bei stabilen COPD-Patienten nur bei 5–8 %
Ohne Nachweis von relevanten Bronchiektasen sind kostspielige inhalative antibiotische Pseudomonas-Therapien selbst bei häufig exazerbierenden COPD-Patienten in der Regel nicht indiziert. Hierfür gibt es folgende Gründe: Ein klinischer Nutzen für inhalative Antibiotika (iAB) ist nur für Patienten mit CF-Bronchiektasen oder Non-CF-Bronchiektasen (NCFB) belegt und bei den entsprechenden Studien wurden kaum Patienten mit einer Einsekundenkapazität (FEV1) von <50 % eingeschlossen. Die meisten COPD-Patienten mit Pseudomonas-Kolonisation liegen aber gerade in diesem kritischen FEV1-Bereich. Darüber hinaus können iAB eine relevante Bronchokonstriktion auslösen, was bei einer fortgeschrittenen COPD zu einer respiratorischen Verschlechterung führen kann.
Ohne Nachweis relevanter Bronchiektasen sind inhalative antibiotische Therapien meist nicht indiziert
Bei fortgeschrittener COPD können iAB eine relevante Bronchokonstriktion auslösen
Merke.
Milde Bronchiektasen sind bei COPD häufig, eine Pseudomonas-aeruginosa-Kolonisation jedoch relativ selten (<10 %). Wird Pseudomonas nachgewiesen, sollten moderat-schwere und somit behandlungspflichtige Bronchiektasen mittels CT ausgeschlossen werden.

NCFB und Pseudomonas aeruginosa

Bedeutung und Therapie von NCFB

Die klinische Bedeutung von NCFB wurde lange unterschätzt. Dabei sind sie weder selten (Prävalenz 53–566 Fälle/100.000 Einwohner) noch harmlos [41]. Häufige und schwere Exazerbationen führen zu einem Verlust an FEV1, Lebensqualität und zu hohen Behandlungskosten. Die Mortalitätsrate im Jahr nach einer Exazerbation liegt bei bis zu 30 %. Die Verhinderung von Exazerbationen hat in modernen Behandlungskonzepten inzwischen einen hohen Stellenwert [42].
Die Mortalitätsrate im Jahr nach einer Exazerbation liegt bei bis zu 30 %
Merke.
NCFB sind weder selten noch harmlos, werden aber oft unterschätzt.
Die Therapie von NCFB beschränkte sich in den letzten Jahrzehnten meist auf antiobstruktive Therapien und unterschiedliche Formen der physikalischen „Bronchialtoilette“ [20]. Viele Patienten wurden fälschlicherweise wie Standard-COPD-Patienten behandelt und oft auch so benannt. Dabei liegt häufig gar keine klassische COPD vor (Tab. 3) und die Therapie von NCFB-assoziierten Erkrankungen ist oft deutlich komplexer, zeit- und kostenintensiver. So muss neben der üblichen antiobstruktiven Therapie eine gut abgestimmte, inhalative mukolytische und ggf. eine praktikable inhalative antibiotische Therapie erfolgen. Dabei spielen moderne Verneblersysteme eine große Rolle, in deren korrekte Anwendung, Reinigung und Wartung die Patienten eingeschult werden müssen. Deren Einsatz bedeutet für den Arzt wiederum einen höheren administrativen Aufwand, da Verbrauchsmaterialen wie auch teure Inhalativa regelmäßig verordnet und die Kosten gegenüber den Krankenkassen gerechtfertigt werden müssen. Und letztendlich benötigen diese Patienten regelmäßige und professionelle atemphysiotherapeutische Unterstützung, durch die die Chancen auf eine erfolgreiche Behandlung erheblich steigen.
Bei NCFB liegt oftmals gar keine klassische COPD vor
Regelmäßige professionelle atemphysiotherapeutische Unterstützung erhöht die Chancen auf eine erfolgreiche Behandlung
In den letzten 10–20 Jahren hat sich das wissenschaftliche Interesse hinsichtlich NCFB deutlich intensiviert. Im Jahr 2008 erschien die erste international veröffentlichte Leitlinie zur Diagnostik und Therapie (Spanische Gesellschaft für Pneumologie und Thoraxchirurgie, SEPAR) und 2017 wurde die erste evidenzbasierte ERS-Leitlinie veröffentlicht [41, 43].

Pseudomonas bei NCFB

Pseudomonas aeruginosa lässt sich bei NCFB in 8–33 % der Fälle und somit deutlich häufiger als bei einer normalen COPD nachweisen [20, 44]. Der Nachweis ist von klinischer Relevanz. Eine Analyse im Jahr 2015 mit 3683 Patienten aus 21 NCFB-Studien belegt, dass Patienten mit Nachweis von Pseudomonas aeruginosa eine signifikant schlechtere Lebensqualität, erhöhte Exazerbationsraten, dramatisch gesteigerte Hospitalisierungsraten (OR 6,57; p < 0,0001) und Mortalitätsraten (OR 2,95; p < 0,0001) aufweisen [45]. Auch im Vergleich zur Haemophilus-influenzae-Kolonisation ist die 4‑Jahres-Mortalität bei chronischer Pseudomonas-Infektion deutlich höher (5,6 % bei Haemophilus-influenzae- versus 21,2 % bei Pseudomonas-Kolonisation; [46]).
Pseudomonas aeruginosa lässt sich bei NCFB in 8–33 % der Fälle nachweisen
Die chronische Pseudomonas-aeruginosa-Infektion ist auch bei NCFB klinisch relevant
Merke.
Pseudomonas aeruginosa lässt sich bei NCFB in 8–33 % NCFB nachweisen und eine chronische Pseudomonas-Infektion ist auch bei NCFB klinisch relevant.
Somit stellt sich die Frage, ob eine Pseudomonas-Kolonisation oder eine chronische Pseudomonas-Infektion bei NCFB wie bei der CF mit antibiotischen Eradikations- oder Suppressionstherapien behandelt werden sollte. Inzwischen liegen Ergebnisse einer Vielzahl von randomisiert-kontrollierten Studien vor, die sich vor allem mit inhalativen antibiotischen Suppressionstherapien bei NCFB beschäftigten. Diese wurden in 5 rezenten Metanalysen bzw. systematischen Reviews analysiert [47, 48, 49, 50, 51]. Dabei wurden gezeigt, dass iAB …
  • die Lebensqualität verbessern und das Exazerbationsrisiko reduzieren können, aber zunächst keinen relevanten Einfluss auf Hustensymptomatik, Hämoptysen, FEV1 oder Mortalität haben.
  • kaum höhergradige Resistenzentwicklung verursachen (<10 %).
  • aber in 10–22 % relevante Bronchospasmen auslösen.

Neue Leitlinienempfehlung der ERS zu NCFB

Basierend auf den bisherigen Studien erstellte 2017 eine Expertengruppe der ERS die erste internationale Leitlinie zum Management von NCFB [41]. Hierfür wurden für relevante Fragestellungen systematische Reviews durchgeführt und nach dem GRADE-System entsprechende Empfehlungen ausgesprochen. Hinsichtlich Prävention und Behandlung einer chronischen Pseudomonas-Infektion wurden folgende Empfehlungen ausgesprochen:
1.
Beim erstmaligen kulturellen Nachweis von (nichtmukoidem) Pseudomonas sollte dem Patienten eine Eradikationsbehandlung angeboten werden (GRADE: „conditional recommendation, very low quality of evidence“; Abb. 5).
 
Kommentar: Dies setzt voraus, dass in der Vergangenheit regelmäßig Sputumkulturen angelegt wurden und bisher kein Pseudomonas nachweisbar war. Die erste positive Kultur sollte, wenn möglich, kurzfristig durch eine zweite positive Kultur (inklusive Antibiogramm) bestätigt werden. Eradikationsmöglichkeit im Rahmen einer akuten moderat-schweren Exazerbation sind die antibiotische Kombinationstherapie (14 Tage intravenöse Antibiotika, ggf. in Kombination mit iAB). Prinzipiell stehen als intravenöse Antibiotika Ceftazidim, Cefepim, Piperazillin/Tazobactam, Imipenem, Meropenem und als Reserveantibiotika Colistin, Tobramycin, Gentamicin, Ceftolozan/Tazobactam und Ceftazidim/Avibactam zur Verfügung. Wenn möglich, sollte auf eine intravenöse Therapie mit Ciprofloxacin verzichtet werden, da dies das einzige orale Antibiotikum ist, welches für die Behandlung von Pseudomonas-Infektionen eingesetzt werden kann und Resistenzen verhindert werden sollen. Da iAB Bronchospasmen auslösen können, sollten sie erst nach Stabilisierung der respiratorischen Situation initiiert werden. Eradikationsmöglichkeit im Rahmen einer ambulanten Behandlung sind hochdosiert Ciprofloxacin 750 mg alle 12 h plus gleichzeitig ein iAB (Colistin, Tobramycin, Gentamicin). Im Gegensatz zur ERS-Empfehlung sollte aus unserer Sicht eine orale Monotherapie mit Ciprofloxacin prinzipiell vermieden werden (fragliche Wirksamkeit und hohes Risiko für Resistenzentwicklung). Ist kulturell weiterhin oder im mittelfristigen Verlauf erneut Pseudomonas nachweisbar, folgt laut ERS-Leitlinie der Versuch einer prolongierten 3‑monatigen Therapie mit iAB.
2.
Patienten mit einer chronischen Pseudomonas-Infektion und ≥3 Exazerbationen pro Jahr sollte eine langfristige Therapie mit iAB angeboten werden (GRADE: „conditional recommendation, moderate quality of evidence“;Abb. 6).
 
Die erste positive Kultur sollte kurzfristig durch eine zweite positive Kultur und Antibiogramm bestätigt werden
Auf eine intravenöse Therapie mit Ciprofloxacin sollte möglichst verzichtet werden
Eine Therapie mit iAB sollte erst nach Stabilisierung der respiratorischen Situation initiiert werden
Kommentar: Bei Patienten mit rezidivierenden schweren Exazerbationen, Immundefekten oder bereits schweren Bronchiektasen sollte bei ≥2 Exazerbationen pro Jahr eine langfristige antibiotische Therapie angeboten werden.
3.
Ist eine solche Behandlung wegen Kontraindikationen oder Unverträglichkeiten nicht möglich, sollte alternativ eine Langzeitbehandlung mit Makroliden angeboten werden (GRADE: „conditional recommendation, low quality of evidence“). Makrolide sollten auch erwogen werden, wenn trotz iAB Exazerbationen weiterhin häufig auftreten (GRADE: „conditional recommendation, low quality of evidence“; Abb. 6).
 
Kommentar: Mögliche Azithromycin-Dosierungen für Langzeittherapie sind 250 oder 500 mg 3 × pro Woche bzw. 250 mg 1 × täglich. Unter langfristiger Makrolidtherapie sollte auf Verlängerungen der QTc-Zeit und Hörstörungen geachtet werden.
Unter langfristiger Makrolidtherapie ist auf verlängerte QTc-Zeit und Hörstörungen zu achten
Generell muss noch einmal darauf hingewiesen werden, dass Therapien mit iAB eine große technische und zeitliche Herausforderung für alle Beteiligten (Patient, Arzt, Physiotherapeuten, Pflegepersonal, Angehörige) darstellen und Handhabungsfehler häufig sind. Daher sollten iAB nur von diesbezüglich erfahrenen Behandlungsteams verordnet werden, die den korrekten Umgang mit iAB sicherstellen können (inklusive Austestung von iAB vor Therapiebeginn, Einschulung der Patienten in Gebrauch und Pflege von Verneblersystemen, technisch und zeitlich korrekte Inhalation von Antiobstruktiva, Mukolytika und iAB, regelmäßige Therapiekontrollen) und über die nötigen zeitlichen und personellen Kapazitäten verfügen. Bezüglich weiterer praktischer Details verweisen wir auf weiterführende Literaturquellen [52].
Merke.
Eine chronische Pseudomonas-aeruginosa-Infektion der Lunge sollte bei NCFB verhindert und vor allem bei symptomatischen Patienten therapiert werden. Eine zentrale Rolle spielen hierbei iAB.

Fazit für die Praxis

  • Die Diagnose einer CPA ist klar definiert: typische CT-Veränderungen, indirekter oder direkter Erregernachweis, Ausschuss alternativer Diagnosen und >3 Monate Krankheitsdauer.
  • Die Therapie der CPA basiert auf einer langfristigen Azol-Therapie. Beim einfachen Aspergillom kommt jedoch primär die komplette Resektion in Betracht.
  • Akute CPA-assoziierte Hämoptysen sollten primär konservativ behandelt werden (Tranexamsäure, antifungale Therapie, Katheterembolisation).
  • Eine chronische Pseudomonas-Infektion ist vor allem relevant für Patienten mit Bronchiektasen. Bei diesen Patienten sollte eine Pseudomonas-Infektion entweder verhindert (Eradikationsbehandlung bei Erstnachweis) oder bei häufigen Exazerbationen langfristig mit iAB supprimiert werden.
  • Es gibt keine Evidenz für die Behandlung einer chronischen Pseudomonas-Infektion bei fortgeschrittener COPD-Erkrankung ohne Bronchiektasen.

Einhaltung ethischer Richtlinien

Interessenkonflikt

J. Prattes erhielt Reisestipendien von Angelini, Merck, Pfizer und Gilead, sowie Honorare für Vorträge/Beratertätigkeiten von Gilead. H. Flick erhielt Honorare für Vorträge/Beratertätigkeiten oder Reisekostenunterstützungen für die Teilnahme an wissenschaftlichen Veranstaltungen von folgenden Unternehmen: Pfizer, Roche, Novartis, Merck, Boehringer Ingelheim, PARI Pharma und AOP.
Dieser Beitrag beinhaltet keine von den Autoren durchgeführten Studien an Menschen oder Tieren.
Open Access. Dieser Artikel wird unter der Creative Commons Namensnennung 4.0 International Lizenz (http://​creativecommons.​org/​licenses/​by/​4.​0/​deed.​de) veröffentlicht, welche die Nutzung, Vervielfältigung, Bearbeitung, Verbreitung und Wiedergabe in jeglichem Medium und Format erlaubt, sofern Sie den/die ursprünglichen Autor(en) und die Quelle ordnungsgemäß nennen, einen Link zur Creative Commons Lizenz beifügen und angeben, ob Änderungen vorgenommen wurden.
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Literatur
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