Polyneuropathie im Alter

Die klinische Untersuchung erfasst:

Das anatomische Verteilungsmuster und das Ausmaß der Beteiligung des motorischen, sensiblen und autonomen Nervensystems werden bestimmt. Mononeuropathien, d. h. isolierte Ausfälle im Verlauf nur eines peripheren Nerven, sprechen für einen lokalen Prozess, wie z. B. Trauma, Kompression, neoplastische Infiltration oder eine vaskuläre Läsion. Die Mononeuritis multiplex (multiple Mononeuropathie) findet sich bei Vaskulitiden oder diabetischer Mikroangiopathie. Asymmetrische rein motorische Defizite weisen auf eine multifokale Motoneuropathie mit Leitungsblock (MMN) oder eine Motoneuronerkrankung hin. Während die meisten Neuropathien symmetrisch vorwiegend die unteren Extremitäten betreffen, sind bei MMN, bei Porphyrie, familiärer Amyloidneuropathie Typ 2 und der seltenen Bleineuropathie die motorischen Nerven der oberen Extremitäten stärker oder isoliert betroffen. Die typische längenabhängigen Neuropathien , z. B. äthylische Neuropathie und klassische DPNP, beeinträchtigen die unteren Extremitäten distal stärker. Im Gegensatz dazu finden sich bei CIDP, osteosklerotischem Myelom und diabetischer Amyotrophie proximale und distale Paresen.

Die Prüfung aller sensiblen Qualitäten erlaubt die Beurteilung der Funktion myelinisierter und unmyelinisierter Fasern: Taktile Reize, Lagesinn, Vibration und Muskeleigenreflexe werden über myelinisierte, Schmerz und Temperatur über unmyelinisierte Fasern geleitet. Bei den meisten PNP sind beide Fasertypen betroffen. Isoliert die unmyelinisierten Fasern betreffende Neuropathien finden sich bei der Amyloidneuropathie, der hereditären sensiblen und autonomen Neuropathie, den sehr seltenen Fabry- und Tangier-Erkrankungen, selten bei Diabetes mellitus und als idiopathische „small fiber neuropathy“. Eine Schädigung der myelinisierten Fasern oder des sensiblen Ganglions führt zu ataktischen Neuropathien, wie z. B. bei paraneoplastischen Neuronopathien, Sjögren-Syndrom, Platinneuronopathien, chronischer Pyridoxin(Vitamin-B₆)-Intoxikation, Miller-Fisher-Syndrom (Variante des Guillain-Barré-Syndroms mit Ophthalmoplegie, Ataxie und Areflexie) und bei PNP mit monoklonaler Immunglobulin(Ig)M-Gammopathie unklarer Signifikanz (MGUS).

Im Alter findet sich eine zunehmende Abnahme der sensiblen Nervenleitgeschwindigkeiten und -amplituden [15]. Der elektrophysiologischen Untersuchung kommen diagnostisch verschiedene Funktionen zu: Sind aus Anamnese und klinischer Untersuchung eine PNP und deren Ätiologie gesichert, kann die Elektrophysiologie mithilfe von Neurographie (Nervenleitgeschwindigkeit, NLG), Elektromyographie (EMG) und autonomen Tests Ausmaß und Verteilung der Nervenschädigung sowie die Beteiligung der verschiedenen Nervenfasertypen objektivieren.

Von größerer Bedeutung ist die Elektrophysiologie, wenn Art und Ätiologie der Neuropathie unklar sind, da Informationen über die zugrunde liegende Nervenschädigung gewonnen werden können. Demyelinisierende Neuropathien werden von axonalen unterschieden. Subklinische Beteiligungen von motorischen, sensiblen oder autonomen Fasern können objektiviert werden. Demyelinisierungen können uniform sein, wie bei der häufigsten hereditären sensomotorischen PNP Charcot-Marie Tooth Typ 1, segmental bei CIDP, an typischen Engstellen bei der hereditären Neuropathie mit Druckparesen. Leitungsblöcke bei normaler sensibler Neurographie finden sich bei der MMN. Symmetrische, distal betonte axonale Neuropathien lassen sich von asymmetrischen multiplen Mononeuropathien abgrenzen, ebenso wie Motoneuronerkrankungen von motorischen Neuropathien.

Bei Sensibilitätsstörungen weisen erhaltene und unauffällige sensible Potentiale auf eine präganglionäre Schädigung. Das Ergebnis der elektrophysiologischen Untersuchung erlaubt die Zuordnung zu einer von 5 möglichen pathophysiologischen Klassen (Tab. 2), die, abhängig vom zeitlichen Verlauf, die weitere Abklärung erleichtern [16].

Die labormedizinische Abklärung richtet sich nach Anamnese und klinischen Symptomen, Häufigkeit spezifischer Ursachen, assoziierten Symptomen und elektrophysiologischer Klassifizierung [17].

In Mitteleuropa sind bei klinisch typischer symmetrischer distal betonter sensomotorischer PNP die Bestimmungen von Nüchternblutzucker und HbA_1c die Untersuchungen der 1. Wahl, da Diabetes mellitus eine der häufigsten Ursachen für PNP darstellt. Weiterhin werden die Leberenzyme untersucht, da auch übermäßiger Alkoholkonsum zu den häufigsten Ursachen für PNP zählt. Ebenso gilt dies für das chronische Nierenversagen, was die Testung der Nierenparameter erforderlich macht. Sind diese Befunde negativ, ist die weitere Abklärung entsprechend Verlauf und elektrophysiologischer Klassifizierung der PNP durchzuführen (Tab. 3 und 4).

Verdacht auf Vaskulitis, Amyloidose oder neoplastische Infiltration sind die wichtigsten Indikationen einer Biopsie [18]. Bei Verdacht auf Vaskulitis erhöht eine gleichzeitig durchgeführte Muskelbiopsie die diagnostische Sensitivität. In der Regel wird der N. suralis am Unterschenkel biopsiert, alternativ der N. peronaeus superficialis. Ohne begründete Verdachtsdiagnose leisten Biopsien nur in ca. 20 % einen diagnostischen Beitrag.

Diabetische Polyneuropathien treten bei >50 % der Diabetespatienten >60 Jahre auf. Sowohl die sensomotorische diabetische Neuropathie als auch die autonome diabetische Neuropathie nehmen im Alter zu: Bei Diabetes-Patienten wird die Prävalenz einer DPNP bei 20- bis 29-Jährigen mit 5 %, bei 70- bis 79-Jährigen dagegen mit 44 % angegeben. Die Prävalenz der symptomatischen diabetischen Neuropathie beträgt bei Typ-1- und Typ-2-Diabetes 15–30 %, die der asymptomatischen bis 66 % [19].

Am häufigsten ist die distal symmetrische, sensibel betonte und zusätzlich autonome Neuropathie. Dabei kommt es distal betont zu strumpfförmigen Parästhesien . Häufig finden sich in der Folge Pallhypästhesie (reduzierte Wahrnehmung von Vibration, Berührung und Druck) und Hypalgesie (reduzierte Schmerzwahrnehmung). Charakteristisch sind auch Dehnungs- und Druckschmerzen an den Nervenendpunkten in den Muskeln. Im Verlauf kann es zu motorischen Ausfällen , z. B. zum Verlust der Muskel- und Sehnenreflexe, und schließlich zu schlaffen Lähmungen kommen. Autonome Symptome umfassen orthostatische Dysregulation, Obstipation oder Diarrhö und Anhidrose.

Die multifokalen Neuropathien (diabetische Ophthalmoplegie, Radikulopathie und Amyotrophie) sind vorwiegend Manifestationen des fortgeschrittenen Alters. Die diabetische Ophthalmoplegie mit Ausfällen der Hirnnerven III, IV und VI setzt oft mit heftigen orbitalen Schmerzen ein, gefolgt von Doppelbildern. Am häufigsten sind der N. abducens (VI. Hirnnerv) und N. oculomotorius (III. Hirnnerv) betroffen. Die Pupillenreaktion bleibt meist erhalten. Häufig remittieren die Symptome innerhalb von 4 bis 6 Wochen. Ischämische Prozesse der Vasa nervorum und des Mesencephalons werden ursächlich angeschuldigt.

Die diabetische Radikulopathie ist durch plötzlich auftretende Schmerzen charakterisiert, die gürtelförmig ein- oder beidseitig von der Wirbelsäule zur Brust- oder zur Bauchregion ziehen. In den betroffenen Segmenten finden sich Hypästhesie und Hypalgesie, manchmal ein Ausfall der Schweißsekretion. Sind motorische Fasern betroffen, imponiert eine Lähmung der Bauchwandmuskulatur. Die Prognose ist ungewiss; häufig persistieren Schmerzen über lange Zeiträume.

Die diabetische Amyotrophie (oder diabetische lumbosakrale Radikuloplexoneuropathie) entwickelt sich überwiegend bei Typ-2-Diabetes und tritt meist jenseits des 50. Lebensjahres auf [20]. Männer erkranken häufiger. Es kommt zu akut einsetzenden Schmerzen, die von lumbal zur Ventralseite eines Oberschenkels ziehen. Rasch entwickeln sich Lähmungen und Atrophien der Beckengürtel- und Oberschenkelmuskel, begleitet von einem Ausfall des Patellarsehnenreflexes . Sensibilitätsstörungen stehen im Hintergrund. Die Differenzialdiagnose zu radikulären Ausfällen kann schwierig sein und bildgebende Verfahren notwendig machen. Die Prognose ist variabel; Schmerzen können wochenlang anhalten. Da die histologische Untersuchung von Nervenbiopsaten eine epineurale Vaskulitis zeigte [20], sind Behandlungsversuche mit Steroiden oder Immunglobulinen vertretbar.

Im Alter finden sich vermehrt Paraproteinämien (monoklonale Gammopathien): Bei 3 % der >70-Jährigen sowie bei 10 % der PNP-Patienten dieser Altersstufe ist eine monoklonale Gammopathie nachweisbar [21]. Lediglich 30 % dieser Patienten entwickeln eine systemische Erkrankung wie ein multiples Myelom oder einen M. Waldenström; bei allen anderen spricht man von einer monoklonalen Gammopathie unklarer Signifikanz (MGUS). Bezüglich der Immunglobulinklassen überwiegt mit >50 % der IgM-Typ. Bei >50 % der IgM-MGUS-PNP lassen sich Antikörper gegen myelinassoziiertes Glykoprotein (MAG) nachweisen. Die MGUS-PNP verlaufen langsam progredient distal symmetrisch; initial dominieren sensible Symptome. Der Nachweis des monoklonalen Immunglobulins erfolgt mithilfe der Serumelektrophorese und Immunfixation. Die Differenzierung zwischen MGUS und anderen Formen erfordert eine hämatologische Abklärung. Im Fall der PNP infolge eines multiplen Myeloms steht die Behandlung der Grundkrankheit im Vordergrund. Die MGUS-PNP werden wie eine CIDP behandelt (s. Abschn. „Kausale Therapie“). Insgesamt schlechter sprechen IgM-Gammopathien auf die Therapie an.

Eine Vielzahl neurotoxischer Substanzen kann zu PNP führen [11]. Im Alter stehen Pharmaka im Vordergrund (s. Abschn. „Anamnese“), während der Alkoholmissbrauch eher zurücktritt. Die Pathogenese der alkoholisch bedingten PNP beruht vorwiegend auf einer direkten neurotoxischen Wirkung. Auch ein ernährungsbedingter Vitaminmangel spielt eine Rolle. Die alkoholische Polyneuropathie tritt meist als schmerzhafte distal symmetrische, vorwiegend sensible Störung auf. In der Folge können distal symmetrische atrophe Paresen, trophische Störungen und Ödeme hinzukommen [26]. Elektrophysiologisch finden sich axonale Schäden . Entscheidend ist die Abstinenz, wobei zusätzlich Vitamin B₁ verordnet wird, um weitere alkoholassoziierte Erkrankungen zu vermeiden.

Eine Mangelernährung als Ursache von Hypovitaminosen findet sich im Alter bei gestörter enteraler Resorption. Meistens besteht ein Vitamin-B-Mangel. Chronische Darm- oder Lebererkrankungen können zu einem Vitamin-B₁(Thiamin)-Mangel führen. Auch Mangelerscheinungen von Vitamin B₆ (Pyridoxin) und Vitamin B₁₂ (Cobalamin) sind bekannt [11]. Die Substitution kann zur Remission führen, die allerdings nicht immer vollständig ist.

Im Verlauf maligner Tumorerkrankungen kann das PNS beteiligt sein. Eine lokale Tumorinfiltration kann Hirnnerven, einzelne oder mehrere Nervenwurzeln im Plexus brachialis oder lumbosacralis sowie periphere Nerven treffen. Antineoplastische Therapeutika können Nebenwirkungen entfalten, die periphere Nerven schädigen [11].

Gelegentlich treten PNP bei Tumorpatienten auch ohne Medikamentenexposition oder Tumorinfiltration auf, in diesen Fällen liegt eine paraneoplastische Erkrankung vor [27], die zeitlich der Entdeckung der Tumorerkrankung vorausgehen kann. Häufigste Ursache ist das kleinzellige Bronchialkarzinom , gefolgt von Mamma- und Ovarialkarzinomen sowie Lymphomen. Die häufigste paraneoplastische Form ist die sensible PNP, die meist distal symmetrisch beginnende Dysästhesien, Hypästhesien und Schmerzen bedingt. Nachfolgend kann eine sensible Ataxie auftreten. Pathologische Veränderungen werden hauptsächlich an den Spinalganglienneuronen gefunden, was zur Bezeichnung Neuronopathie geführt hat.

Bei mehr als 90 % der Patienten können im Serum antineuronale Antikörper nachgewiesen werden. Selten kann eine autonome PNP als Paraneoplasie mit orthostatischer Hypotension, Urinretention, Obstipation und Pupillenstörungen auftreten. Die onkologische Behandlung stellt die zentrale Maßnahme dar; Immunmodulation und symptomatische Therapieformen ergänzen das Spektrum [28].

Rezente Beobachtungen legen eine Assoziation von M. Parkinson und PNP nahe. Die Höhe der L‑Dopa-Dosierungkorreliert mit dem Schweregrad der PNP [29]. Erhöhte Homocystein- und Methylmalonsäurespiegel sind Zeichen eines Vitamin-B ₁₂ -Mangels . Die Substitution führt zumindest zu einer Stabilisierung der Symptomatik.

Der Herpes zoster ist eine Erkrankung des hohen Alters. Die Manifestation bevorzugt das Areal des N. trigeminus und die thorakalen Dermatome. Im Alter besteht ein erhöhtes Risiko zur postherpetischen Neuralgie , deren Behandlung sich an symptomatischen Kriterien orientiert.

Kausale Therapiemöglichkeiten bestehen für immunmediierte und infektiöse PNP sowie bei Systemerkrankungen. Akute immunmediierte PNP wie das GBS sprechen auf intravenöse Immunglobuline (IVIG) oder Plasmapherese an. Chronische immunmediierte PNP wie CIDP lassen sich mit Prednisolon , IVIG und Plasmapherese behandeln. Die Prednisolonstandarddosis beträgt 1 mg/kgKG für 2 bis 4 Wochen; anschließend wird auf die Hälfte der Dosis reduziert. Diese wird beibehalten, bis sich die Muskelkraft des Patienten normalisiert oder die Besserung ein Plateau erreicht hat. Danach erfolgt je nach klinischen Symptomen langsam die weitere Dosisreduktion. Eine Ausnahme stellt die MMN dar, die sich unter Steroidtherapie verschlechtern kann. Azathioprin, Mycophenolat-Mofetil, Cyclophosphamid, Chlorambucil, Cyclosporin A, Tacrolimus und Rituximab wurden in Einzelfällen erfolgreich angewandt. Die Behandlung von vaskulitischen Neuropathien basiert auf Steroiden und Immunsuppressiva [30].

Bei einer Steroidtherapie, die für länger als 3 Monate geplant ist, sollte eine Osteoporoseprophylaxe angeboten werden. In der Behandlung von infektiösen Neuropathien/Polyradikuloneuropathien ist die Indikation zur Antibiotikatherapie der Neuroborreliose erwähnenswert [31].

Schmerzhafte Sensibilitätsstörungen sind häufig die im Vordergrund stehenden Symptome. Der neuropathische Schmerz wird durch folgende Mechanismen ausgelöst:

Die resultierende Sensitivierung zentraler sensibler Neurone beruht auf vermehrter Natriumkanalexpression, vermehrter glutamaterger Stimulation von N‑Methyl-D-Aspartat(NMDA)-Rezeptoren sowie serotonergen und noradrenergen Mechanismen [32].