Ist die HDL-Erhöhung noch eine Behandlungsstrategie mit Zukunft?

Kürzlich ist die AIM-HIGH-Studie vorzeitig gestoppt worden, weil eine auf HDL-Erhöhung zielende Behandlung mit einem Nikotinsäure-Präparat ohne klinischen Nutzen blieb. Ist die Erhöhung des HDL-Cholesterins als Therapieansatz für eine Optimierung der kardiovaskulären Prävention damit generell in Zweifel zu ziehen? Professor Ulrich Laufs von Uniklinikum Homburg/Saar meint: Auf keinen Fall! Die Senkung des LDL-Cholesterins hat sich als erfolgreiche Strategie zu Prävention kardiovaskulärer Erkrankungen bewährt. Jetzt steht in der klinischen Forschung zunehmend die HDL-Erhöhung als präventiver Therapieansatz im Blickpunkt. Warum brauchen wir überhaupt zusätzliche Optionen in der Lipidtherapie? Laufs: Durch eine LDL-Cholesterin Senkung mit Statinen wird das kardiovaskuläre Risiko um etwa 25-30 % reduziert. Dies ist erfreulich, aber der größere Teil des Risikos verbleibt auch unter Statinen. Kardiovaskuläre Erkrankungen stehen weiterhin an erster Stelle der Ursachen von Morbidität und Sterblichkeit. Daher besteht die Notwendigkeit der Suche nach Möglichkeiten zu einer weiteren Risikoreduktion. Hier stehen Patienten mit niedrigem HDL-Cholesterin im Fokus, da niedriges HDL-C auch unter einer Behandlung mit Statinen mit einem erhöhten Risiko assoziiert ist. Prof. Dr. med. Ulrich Laufs Laufs Cardio News × Vermeintliche Hoffnungträger wie der CETP-Hemmer Torcetrapib oder auch die Fibrattherapie bei Typ-2-Diabetikern (ACCORD-Studie) haben enttäuscht. Woran hat es gelegen, dass trotz erreichter HDL-Erhöhung die protektive Wirkung ausgeblieben ist? Laufs: Hier sind unterschiedliche Ursachen zu nennen. Die Wirkung von Fenofibrat auf die Lipide in der ACCORD-Studie war nur schwach, es wurde bei Diabetikern zusätzlich zu einer guten Statin-Therapie keine klinische Wirkung erreicht. Weiterhin wird die Frage der Patientenauswahl diskutiert, da retrospektive Analysen darauf hinweisen, dass ACCORD Patienten mit Diabetes, niedrigem HDL-C und hohen TG von Fibraten profitiert haben, Diabetiker mit hohem HDL und niedrigen TG dagegen nicht. Diese Beobachtung muss allerdings jetzt prospektiv überprüft werden. Bei Torcetrapib bestand eine andere Problematik, diese Substanz hatte spezifische toxische Effekte, die u.a. mit erhöhten Aldosteron-Konzentrationen und Bluthochdruck einhergingen. Retrospektive Analysen weisen darauf hin, dass die HDL-Erhöhung durch Torcetrapib günstig war, allerdings durch die toxischen Effekte überspielt wurde. Die neuen CETP-Hemmer Dalcetrapib und Anacetrapib erhöhen HDL-C ohne Effekte auf Aldosteron oder Blutdruck und sind daher vielversprechend. Es reicht für neue Medikamente aber nicht mehr, Effekte auf Surrogat-Parameter (Lipide, Blutdruck, Blutzucker) zu zeigen, sonders es ist notwendig die Wirksamkeit mit Bezug auf klinische Endpunkte zu untersuchen. Es ist daher zu begrüßen, dass die neuen CETP-Hemmer aktuell in großen Studienprogrammen geprüft werden. Der vorzeitige Abbruch der AIM HIGH-Studie hat bei einigen jetzt auch Zweifel am Nutzen einer Behandlung mit Nikotinsäure aufkommen lassen. Sind diese Zweifel berechtigt? Laufs: Das „National Heart, Lung and Blood Institute“ der USA hat die kardiovaskuläre Endpunktstudie Studie AIM-HIGH nach 32 Monaten, 18 Monate vor dem geplante Ende, abgebrochen. AIM-HIGH wollte an ›3.000 Patienten prüfen, ob bei Hochrisikopatienten mit niedrigem HDL-C und hohen Triglyzeriden aber bereits unter Statinen sehr gut kontrolliertem LDL-C durch die Gabe von Niacin kardiovaskuläre Ereignisse verhindert werden können. Hierbei wurde zusätzlich zu einer aggressiven LDL-Senkung auf Werte zwischen 40 und 80 mg/dl bei allen Patienten eine weitere Risikoreduktion von 25% durch Nikotinsäure erwartet. Diese vermutlich unrealistische Erwartung scheint sich nicht erfüllt zu haben. Die AIM-HIGH Studie wurde nun aufgrund fehlender Überlegenheit der Nikotinsäure gegenüber Placebo abgebrochen. Neben der HDL Erhöhung liegt der potentielle Wert von Nikotinsäure in einer Absenkung des LDL-C, von der auf diesem niedrigen LDL-Ausgangsniveau kein relevanter Zusatznutzen zu erwarten ist. Überraschenderweise traten in der Niacin-Gruppe bis zum Abbruch der Studie mehr Schlaganfälle auf (1,6%) als in der Vergleichsgruppe (0,7%). Ein Drittel dieser Ereignisse trat offenbar erst auf, nachdem die Patienten das Niacin bereits abgesetzt hatten. Nikotinsäure ist seit Jahrzehnten im Einsatz, bisherige Studien hatten keinen Hinweis auf eine erhöhte Schlaganfall-Rate erbracht. Insgesamt ist eine seriöse Beurteilung von AIM-HIGH aufgrund der noch fehlenden genaueren Informationen aktuell schwierig. Eine andere laufende Studie mit Nikotinsäure, die HPS2-THRIVE-Studie hat mit 25.000 bereits eingeschlossen Patienten mehr als siebenmal soviel Teilnehmer wie die AIM-HIGH-Studie. HPS2-THRIVE läuft planmäßig und wird wichtige Fragen zur Wirksamkeit von Nikotinsäure zusätzlich zu Statinen beantworten. Diskreditieren die bisherigen Misserfolge grundsätzlich die HDL-Erhöhung als therapeutischen Ansatz oder handelt es sich um Probleme spezifischer Therapie oder auch um studienmethodische Probleme? Laufs: Die Medikamenten-Einnahmetreue hat bei allen Langzeit-Therapien eine entscheidende Bedeutung, aufgrund der Flush-Symptomatik stellt diesbezüglich die Nikotinsäure in der effektiven höheren Dosierung von 2 g eine besondere Herausforderung dar. Die Kombination mit Laropiprant verbessert die Flush-Symptome, aber löst nur ein Teil dieses Problems. Die Wirkung von Fibraten auf HDL ist nicht sehr groß. Das HDL-C unter Fenofibrat lag z.B. in ACCORD nur ca. 1 mg/dl über Placebo-Niveau. Es besteht daher Bedarf für bessere Medikamente zur HDL-Erhöhung. Die wichtige Frage der klinischen Bedeutung einer medikamentösen HDL-Erhöhung ist durch die vorliegenden Studien noch unbeantwortet. Woraus schöpfen Sie Hoffnung, dass der Ansatz am HDL-Cholesterin doch ein zu Erfolg führender Weg in der Lipidtherapie sein könnte. Laufs: Die epidemiologische Bedeutung von HDL-C als unabhängiger Risikomarker ist eindeutig. HDL sind entscheidende Mediatoren des Cholesterin-Rücktransportes aus der Gefäßwand und besitzen wichtige gefäßprotektive Eigenschaften. Aktuelle Studien zeigen, dass der Funktion der HDL eine wichtige Bedeutung zukommt, die möglicherweise durch Messung des HDL-Cholesterin nicht vollständig abgebildet wird. Die Herausforderung liegt darin, die HDL-Funktion klinisch messbar zu machen. Eine Erhöhung des HDL-C durch Verbesserung des Lebensstils, z.B. durch körperliche Aktivität, geht mit positiven Effekten einher. Zahlreiche kleinere und mechanistische Studien, z.B. mit rekombinanten HDL, geben zu der Hoffnung Anlass, dass eine Steigerung der protektiven HDL-Funktionen anti-atherosklerotisch wirken kann. Daher sind die bereits laufenden und weitere Studien wichtig um prospektiv zu prüfen, inwieweit sich diese Beobachtungen in Patienten-relevante klinische Effekte übersetzen lassen. Welche derzeit erforschten neuen Therapieansätze könnten den erhofften Fortschritt in der HDL-Therapie bringen? Laufs: Neben der Kombination von Nikotinsäure mit Laropiprant zur Reduktion der Flush-Symptome (HPS2- THRIVE Studie) gibt es vielversprechende HDL-Daten zu den CETP-Hemmern Dalcetrapib (Dal-Heart Studien-Programm) und Anacetrapib (HPS3-REVEAL Studie) sowie dem dualen PPAR-Agonisten Aleglitazar (ALECARDIO-Studie). Mehr zur AIM-HIGH-Studie finden Sie hier.

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