Klinische Warnzeichen für Immundefekte

Angeborene Immundefekte sind selten. Unter den 12.161 Diagnosen der 10. Ausgabe der Internationalen statistischen Klassifikation der Krankheiten und verwandter Gesundheitsprobleme (ICD-10) sind gerade 29 primäre Immundefekte aufgeführt. Geht man nach der Zahl der im Deutschen Patientenregister für primäre Immundefekte (PID-NET; [2]) registrierten Immundefektpatienten, ist nur ein Mensch unter 34.000 betroffen. Die tatsächliche Prävalenz dürfte allerdings höher liegen: eine US-amerikanische Feldstudie fand eine Prävalenz von 1:1200 [1].

Normalerweise werden Immundefekte nach dem betroffenen immunologischen System eingeteilt, z. B. in Antikörpermangelerkrankungen oder Komplementdefekte. Heute werden 9 Immundefektgruppen unterschieden [9]. Damit gleicht die Welt der Immundefekte in ihrer Vielfalt beinahe einem eigenen Universum an Krankheitsbildern (s. Beitrag von Dückers: „Das Universum der Immundefekte …“ im vorliegenden Heft). Da sich Patienten aber mit Beschwerden vorstellen und nicht mit der Angabe des betroffenen immunologischen Systems, ist es für die Erkennung eines Immundefekts hilfreicher zu wissen, in welchen Formen sich Immundefekte klinisch präsentieren können.

Während Immundefekte gemeinhin mit der Anfälligkeit für Infektionen assoziiert werden, ist in den letzten Jahren deutlich geworden, dass das klinische Spektrum wesentlich umfangreicher ist. Immundefekte führen nicht nur zum Ausfall, sondern auch zu Fehlfunktionen des Immunsystems. Damit können Immundefekte mit Autoimmunerkrankungen oder einer ungeregelten Aktivierung des Immunsystems (Autoinflammation) assoziiert sein. Eine übermäßige Aktivierung des Immunsystems kann eine Lymphoproliferation auslösen, die ihrerseits ein Risiko zur Entwicklung maligner Systemerkrankungen darstellt. Gleichzeitig kann eine durch den Immundefekt bedingte Störung der Erkennung und Elimination maligner Zellen ebenfalls das Risiko maligner Erkrankungen erhöhen (Abb. 1).

Eines der größten Probleme bei der Erkennung von Immundefekten ist, dass sie eine seltene Ursache für sich häufig präsentierende Krankheiten sind, z. B. Infektionen oder Autoimmunerkrankungen. Hinzu kommt, dass es auf den ersten Blick kaum erkennbar ist, ob das Immunsystem ursächlich betroffen ist. Anders als bei organbezogenen Erkrankungen, wie Krankheiten der Haut oder des Herzens, lassen sich Immundefekte und etwaige Fehlfunktionen schwer anatomisch fassen. So lässt sich ein Immundefekt, wenn es sich nicht gerade um eine Asplenie oder Thymusaplasie handelt, nicht mithilfe bildgebender Untersuchungen darstellen. Immundefekte präsentieren sich damit weitgehend indirekt (Infobox 1).

Eine weitere Herausforderung stellt die Vielgestaltigkeit der Symptomatik bei gleicher Immundefektdiagnose dar. Zwar gibt es auch bei Immundefekten typische, syndromartige Konstellationen, deren Kenntnis relativ zügig zu einer Diagnosestellung führen kann. Beispielsweise weist die Kombination von Ekzem, Thrombozytopenie und schwer verlaufenden Infektionen auf ein Wiskott-Aldrich-Syndrom hin. Heute ist aber auch eine zunehmende Zahl atypischer Präsentationen bekannter Krankheitsbilder zu verzeichnen. Beim Wiskott-Aldrich-Syndrom existiert eine Minorvariante, die sich ausschließlich mit einer Thrombozytopenie zeigt („X-linked thrombocytopenia“ [XLT], X‑chromosomal-gebundene Thrombozytopenie). Schwere kombinierte Immundefekte („severe combined immunodeficiency“, SCID), die sich normalerweise als lebensbedrohliche opportunistische Infektionen im Säuglingsalter manifestieren, können auch Ursache langwieriger Infektionen und granulomatöser Hautreaktionen bei Kleinkindern sein („hypomorphe SCID-Varianten“). Die septische Granulomatose kann sich wie eine chronisch entzündliche Darmerkrankung präsentieren. Ein Patient mit einem genetisch bedingten CTLA4-Defekt kann an entzündlichen Infiltrationen des Gehirns, chronischer Diarrhö, hartnäckigen bakteriellen Infektionen der Lungen, Autoimmunthyreoiditis oder einem Magenkarzinom erkranken, oder er kann klinisch vollkommen gesund sein (CTLA4: „cytotoxic T‑lymphocyte-associated protein 4“, [10]).

Um den behandelnden Ärzten bei der anspruchsvollen Suche nach der „Immundefekt-Nadel im Heuhaufen“ Hilfestellungen zu geben, werden seit mehr als 20 Jahren charakteristische Konstellationen zusammengestellt, die als „Warnzeichen“ dazu dienen sollen, einen möglichen Immundefekt bei dem betroffenen Patienten zu finden bzw. auszuschließen.

Die ersten „Warnzeichen für Immundefekte“ wurden 1993 von der US-amerikanischen Jeffrey Modell Foundation (JMF; Abb. 2) veröffentlicht. Die 10 JMF-Warnzeichen sind bis heute die weltweit am stärksten verbreitete Zusammenstellung, die das Ziel verfolgt, Ärzte, aber auch Laien auf die Möglichkeit des Vorliegens eines Immundefekts aufmerksam zu machen, also „awareness“ zu schaffen. Sie wurden seither mehrfach überarbeitet und sind aktuell in über 60 Ländern und entsprechend vielen Sprachen verbreitet. Die JMF-Warnzeichen fokussieren sich auf Infektionen und benennen einige typisch pädiatrische Warnzeichen für chronische Erkrankungen, wie Gedeihstörung oder Familienanamnese. In der deutschen Version fügte Wahn 2 weitere Warnzeichen hinzu: hartnäckige Infektionen mit atypischen Mykobakterien als Warnzeichen für Störungen der Interferon-γ-Interleukin-12/23-Achse und Erytheme bei Neugeborenen an den Handflächen und Fußsohlen als Warnzeichen für SCID [12].

Die Warnzeichen wurden der zentrale Inhalt einer mehrjährigen Kampagne der JMF zur Weiterbildung von Ärzten und zur Steigerung des öffentlichen Bewusstseins über Immundefekte. In den ersten 3 Jahren der Kampagne (2005–2007) stieg die Zahl der Patienten, die an den 138 teilnehmenden Immundefektzentren behandelt wurden, auf mehr als das Fünffache des Ausgangswerts [7]. Da es sich nicht um eine kontrollierte Studie handelte, sondern um jährliche Erhebungen in Einrichtungen, die Fördergelder der Stiftung zur Förderung von Awareness-Kampagnen erhalten hatten, ist es allerdings schwer abzuschätzen, welchen Einfluss die 10 Warnzeichen allein bei der Steigerung der Patientenzahlen hatten.

Da die JMF-Warnzeichen auch häufig auftretende Krankheitsbilder, wie Mittelohrentzündungen und Pneumonien, einbeziehen, wurde eingewandt, dass bei zu vielen immunologisch gesunden Patienten den Verdacht auf Vorliegen eines Immundefekts gestellt werden könnte. Tatsächlich stieg mit der Awareness-Kampagne der JMF die Zahl der zur Evaluation auf einen Immundefekt vorgestellten Patienten ebenfalls stark an [7]. Der Umstand, dass die Neuvorstellungen nicht stärker gestiegen sind als die Zahl der Patienten mit nachgewiesenem Immundefekt, spricht gegen einen unangemessenen Generalverdacht, der durch die Anwendung der JMF-Warnzeichen bedingt ist. Mit Methoden der Versorgungsforschung wurde kürzlich ebenfalls gezeigt, dass die JMF-Warnzeichen nicht unverhältnismäßig viele Menschen identifizieren. In der Analyse von Krankenversicherungsdaten von mehr als 2 Mio. Amerikanern wurden 1500 Patienten identifiziert, die 2 oder mehr JMF-Warnzeichen aufwiesen. Diese Anzahl entspricht der Höhe der erwarteten Prävalenz von primären Immundefekten [8]. Es blieb in dieser Studie allerdings offen, ob die so identifizierten Patienten tatsächlich an einem Immundefekt litten. Daten zu Sensitivität und Spezifität gibt es damit weiterhin nicht.

Die JMF-Warnzeichen entstanden initial nicht nach den heute üblichen, aufwendigen Regeln evidenzbasierter Leitlinien, sondern aufgrund klinischer Erfahrungswerte. Der Gründer der Stiftung, Fred Modell, hatte einige namhafte Immunologen gebeten, ihm spontan klinische Warnzeichen zu benennen. Die dann genannten Kriterien passten buchstäblich auf einen Bierdeckel (Fred Modell; persönl. Mitteilung). Die JMF-Warnzeichen gerieten damit entsprechend kurz und prägnant – und leicht vermittelbar.

Während die JMF-Warnzeichen Einzelsituationen plakativ darstellen, ergänzte Wahn diese Warnzeichen durch eine Liste von Kriterien, die es erlauben sollten, „physiologisch“ und „pathologisch“ verlaufende Infektionen unterscheiden (Tab. 1, [12]). Pathologische, auf einen möglichen Immundefekt hinweisende Infektionen sind demnach durch schwere Verläufe, Residualschäden, persistierende oder opportunistische Erreger gekennzeichnet. Am häufigsten aufgegriffen wurde der Grenzwert von 8 Infektionen/Jahr im Kleinkindalter. Diese damals wahrscheinlich geschätzte Zahl wurde später empirisch bestätigt: In einer longitudinalen Erhebung von Kindern in Deutschland in den 1990er-Jahren (Multizentrische Allergie-Studie [MAS-90]) betrug die Zahl der Atemwegsinfektionen von Kindern im 2. Lebensjahr bis zu 8,2/Jahr (2 Standardabweichungen oberhalb des Mittelwerts; [4]).

Die JMF-Warnzeichen und die Wahn-Kriterien beschrieben gut Manifestationen von Antikörpermangelsyndromen und septischer Granulomatose. Viele weitere, seltenere und neu beschriebene Immundefekte wurden damit aber nicht erfasst. Um dieses Manko auszufüllen, wurde im Jahr 2011 unter Federführung u. a. der Arbeitsgemeinschaft Pädiatrische Immunologie (API) eine S2k-Leitlinie der Arbeitsgemeinschaft der Wissenschaftlichen Medizinischen Fachgesellschaften (AWMF) zur Diagnostik von Immundefekten erstellt [3], die zurzeit aktualisiert wird (Manuskript in Vorbereitung). Diese auch international beachtete Leitlinie verfolgte den Ansatz, möglichst umfassend klinische Charakteristika von angeborenen Immundefekten zusammenzustellen. Dabei wurden analog zu den plakativen JMF-Warnzeichen einzelne Konstellationen beschrieben und unter einen zusammenfassenden Begriff geordnet. Neu in den AWMF-Leitlinien waren die Einbeziehung von Phänomenen der Immundysregulation und eine Auflistung syndromaler Erkrankungen, die mit einer Immundefizienz verbunden sein können. Wegen ihres Umfangs werden im vorliegenden Beitrag die Leitlinien in ihren Kernpunkten dargestellt sowie durch eigene Beispiele von Erkrankungen, Infektionen und syndromalen Aspekten ergänzt (Tab. 2, 3, 4, 5 und 6).

Die AWMF-Leitliniengruppe zur Diagnostik von Immundefekten war sich einig, dass eine Infektionsanfälligkeit im Sinne einer Häufung von Atemwegsinfektionen allein kein gutes Warnzeichen darstellt, da die Frequenz der Atemwegsinfektionen von zahlreichen äußeren Einflussgrößen, wie der Familiengröße oder dem Besuch einer Kindertagesstätte, abhängt. Aussagekräftiger ist die Feststellung, dass Infektionen ungewöhnlich („pathologisch“) verlaufen. Infektionen können durch ihren Erreger, ihre Lokalisation, ihren Verlauf, ihre Schwere (Intensität) oder ihre Häufigkeit (Summe) auffällig sein. Diese in ähnlicher Form bereits von Wahn benannten Charakteristika wurden unter dem Akronym „ELVIS“ zusammengefasst (Tab. 2). Ist der Erreger bekannt, kann dies bereits wesentliche Hinweise auf den betroffenen Teil des Immunsystems geben. Die Erreger und mögliche damit zusammenhängende Immundefekte werden in der Neuauflage der Leitlinie genauer beschrieben und in diesem Beitrag in der erweiterten Tab. 3 zusammengefasst.

Immundysregulation kann das einzige präsentierende Symptom eines Immundefekts sein, der sich dann wie eine klassische Autoimmunerkrankung präsentiert. Von der Leitliniengruppe wurden charakteristische Phänomene von Autoimmunität als eine eigenständige Gruppe von Warnzeichen beschrieben und unter dem Akronym „GARFIELD“ zusammengefasst (Tab. 4). Der Umfang der Tabelle zeigt, dass autoimmune Phänomene bei sehr vielen immunologischen Krankheitsbildern auftreten können.

Autoimmunerkrankungen entstehen durch die pathologische Aktivität des adaptiven Immunsystems gegen körpereigene Strukturen. So, wie Immundefekte nur in einem Bruchteil der Fälle von Infektionserkrankungen zugrunde liegen, sind Autoimmunerkrankungen auf der Basis von Immundefekten ungleich seltener als die genuinen Autoimmunerkrankungen. Es ist daher sinnvoll, Kriterien zu benennen, unter welchen Umständen Autoimmunerkrankungen verdächtig für einen angeborenen Immundefekt sind. Ein wichtiges Kriterium stellt das Manifestationsalter dar. Monogenetisch bedingte Immundefekte mit Autoimmunerkrankungen treten in der Regel in jüngerem Alter auf als die meist poly- und epigenetisch verursachten Autoimmunerkrankungen. So ist bei einer chronisch entzündlichen Darmerkrankung mit Manifestation im Säuglings- und Kleinkindalter die Wahrscheinlichkeit hoch, dass es sich um ein X‑chromosomales Immundysregulation-Polyendokrinopathie-Enteropathie-(IPEX)-Syndrom, einen Interleukin(IL)-10-Rezeptor-Defekt, einen NEMO-Defekt, einen ADAM17-Defekt oder einen anderen monogenetisch verursachten Immundefekt handelt ([11]; Tab. 4; Infobox 2, Akronyme s. Fußnote Tab. 4).

Eine ungeregelte Aktivierung des angeborenen Immunsystems wird seit einigen Jahren als Autoinflammation bezeichnet. Hierunter fallen die hereditären periodischen Fiebersyndrome (familiäres Mittelmeerfieber, Tumor-Nekrose-Faktor-Rezeptor-assoziiertes periodisches Syndrom [TRAPS] und Hyper-IgD-Syndrom), das Makrophagenaktivierungssyndrom, die Interferonopathien und eine Reihe weiterer seltener Krankheitsbilder. Das Gemeinsame dieser Krankheitsbilder sind Entzündungsreaktionen, die nicht durch Infektionen, Antikörper oder T‑Zellen verursacht werden. Diese gehen oft mit einer Multiorganbeteiligung einher (Tab. 4).

Das Immunsystem ist neben der Bekämpfung von Erregern auch wesentlich für den Schutz des Organismus gegen körpereigene maligne Zellen verantwortlich. Entsprechend zählen maligne Erkrankungen zu den möglichen Komplikationen von Immundefekten. Beispielsweise erkranken Patienten mit DNA-Reparaturstörungen wie der Ataxia teleangiectatica häufig an B‑ und T‑Zell-Lymphomen. Wie bei den Autoimmunerkrankungen sind Immundefekte damit nicht für alle malignen Erkrankungen verantwortlich. Meist treten maligne Komplikationen erst im Verlauf der Erkrankung auf und sind damit nur gelegentlich das präsentierende Krankheitsbild. Am häufigsten kommt es bei Immundefekten zu malignen Entwicklungen des lymphatischen Systems, insbesondere zu Lymphomen. Als Hintergrund dieser Häufung wird diskutiert, dass eine starke Stimulation des lymphatischen Systems eine Lymphoproliferation bedingen kann, die ihrerseits ein Risiko für eine maligne Entartung darstellt. Warnzeichen sind auch hier ungewöhnliche Verläufe, z. B. eine lange vorbestehende Lymphoproliferation, ein vorbestehender Antikörpermangel oder ein vorbestehender T‑Zell-Defekt.

Bei einigen syndromalen Krankheitsbildern sind Immundefekte ein wohlbekannter Teil des klinischen Bilds (Tab. 5). Für zahlreiche weitere Syndrome ist der begleitende Immundefekt weniger bekannt und oft auch stark variabel. Umgekehrt kann ein Immundefekt der Leitbefund einer syndromalen Erkrankung sein. Wegen der großen Zahl der Assoziationen ist die umfassende Darstellung syndromaler Krankheitsbilder im Rahmen dieses Beitrags nicht möglich. Vielmehr sollen Tab. 6, 7, 8 und 9 dazu dienen, bei der Differenzialdiagnose syndromaler Befunde, wie Kleinwuchs oder Mikrozephalus, frühzeitig auch Immundefekte mitzuberücksichtigen. Auf diese Weise können z. B. DNA(Desoxyribonukleinsäure)-Reparaturstörungen (Nijmegen-Breakage-Syndrom, DNA-Ligase-IV-Defekt und XLF[XRCC4-like factor]-Defekt) gezielt identifiziert bzw. ausgeschlossen werden.

Laborbefunde gehören zu den aussagekräftigsten Warnzeichen. Sie werden ausführlich im nachfolgenden Beitrag von Dückers zur Diagnostik der Immundefekte diskutiert.

Sind die in diesem Beitrag vorgestellten Warnzeichen geeignet, Kinder mit einem Immundefekt zu identifizieren und von Immungesunden zu unterscheiden? An einer pädiatrischen Immundefektambulanz in Deutschland wurden in einer prospektiven Studie Sensitivität und Spezifität der 3 Warnzeichenkataloge untersucht [6]. Nicht überraschend, war die Sensitivität der Kataloge umso größer, je umfangreicher die Warnzeichen waren: Die JMF-Warnzeichen erfassten nur 33 % der Patienten mit nachgewiesenem Immundefekt, während Sensitivität der AWMF-Kriterien 69 % betrug. Umgekehrt nahm die Spezifität mit dem Umfang der Warnzeichen ab: JMF-Warnzeichen 79 %, AWMF-Warnzeichen 37 %. Die empirisch am besten diskriminierenden Variablen dieser Untersuchung waren Lymphozytopenie, Hypogammaglobulinämie, Gedeihstörung, eine parenterale Antibiotikatherapie und Organabszesse.

Eine weitere empirische Studie untersuchte ebenfalls die Unterschiede zwischen Patienten mit und ohne nachgewiesenen Immundefekt, diesmal retrospektiv an einer pädiatrischen und internistischen US-amerikanischen Immundefektambulanz. Dabei wurden nicht Warnzeichenkataloge geprüft, sondern induktiv Kriterien gesucht. Ein klinisches Kriterium zeichnete sich besonders aus: die Chronizität der Symptome. Patienten mit Immundefekt litten häufiger an chronischer Sinusitis, Bronchitis, Otitis oder Diarrhö [13].

Beide Kohortenstudien waren mit jeweils etwas über 200 Patienten zu klein, um das gesamte Spektrum angeborener Immundefekte zu berücksichtigen. Da hierzu wesentlich größere Kohorten erforderlich wären, ist es offen, ob Leitlinien je auf Warnzeichen mit einem höheren Evidenzgrad aufbauen können.

Wesentlich wichtiger ist es nach Ansicht des Autors, bei der Verbreitung von Warnzeichen darauf zu achten, dass die Kataloge verständlich, nicht zu umfangreich und in der kinderärztlichen Tätigkeit auch praktikabel sind.

Regeln dazu zusammenzustellen, mit welchen Krankheitszeichen angeborene Immundefekte sich präsentieren, ist, wie dieser Beitrag zeigt, ein schwieriges, zumindest umfangreiches Unterfangen. Praktikabler könnte es sein, in Umkehr dieses enzyklopädischen Ansatzes zu fragen, was Immungesunde auszeichnet. Diese können zwar auch an einer Pneumonie, Sinusitis oder Diarrhö erkranken, werden aber wieder gesund. So fragt der Autor bei der Anamnese nicht nur, wann ein Kind krank war, sondern wie schnell es gesund wurde, und wie lange es anschließend gesund blieb. Vor diesem Hintergrund kann dann das eine Kind erkannt werden, dessen Erkrankung nicht zum „Normalfall“ passt. Man muss nicht die Bilder aller Immundefekte kennen, um feststellen zu können, dass ein Krankheitsverlauf ungewöhnlich ist. Erst im zweiten Schritt kann es dann sinnvoll sein, anhand der hier oder anderswo zusammengestellten Warnzeichen zu prüfen, ob in der weiteren Aufarbeitung auch angeborene Immundefekte berücksichtigt werden sollten.