Funktion, Diagnose und Therapie primärer Immundefekte

Inhalt Funktionsweise primärer Immundefekte Fallbeispiele aus der Klinik Therapie der Antikörperdefizienz Zum Thema Bei primären Immundefekten (PID) sind Funktionen des Immunsystems von Geburt an gestört. Rezessiv vererbte angeborene Immundefekte manifestieren sich häufig früh im Säuglings- oder Kindesalter, dominant vererbte können sich auch noch im späteren Lebensverlauf manifestieren. Schwere und rezidivierende sowie lang andauernde Infektionen können auf die Erkrankung hinweisen. Zudem kann auch die Regulation des Immunsystems gestört sein, woraus Autoimmunerkrankungen, Allergien oder maligne Tumoren resultieren können. Infizieren sich Kinder, die an einem PID leiden, ist die spezifische Diagnose für das therapeutische Vorgehen und den Krankheitsverlauf oft von entscheidender Bedeutung. Beispielsweise können Patienten, die unter einer Antikörpermangelerkrankung leiden, mit Immunglobulinen therapiert und so vor Infektionen wirksam geschützt werden. Molekulare Mechanismen primärer Immundefekte Zahlreiche Genmutationen beeinträchtigen die angeborene Immunität Eine Vielzahl von Loss-, aber auch Gain-of-function-Mutationen können Störungen des angeborenen Immunsystems verursachen. Defekte des Komplementsystems und der Zytokin-vermittelten Aktivierung von Effektorzellen der angeborenen Immunität können dabei sowohl zu pathologischer Infektionsanfälligkeit als auch zur Autoinflammation führen. Während das adaptive Immunsystem mehrere Stunden bis Tage benötigt, um auf eingedrungene Fremdstoffe oder Keime zu reagieren, erfolgt die Antwort der angeborenen Immunität binnen Sekunden oder Minuten – sie stellt somit die erste Linie der Immunabwehr dar. Die Schutzmechanismen des Immunsystems verteilen sich auf mehrere Ebenen (Abb. 1) [1]: Anatomische Barrieren sind die Haut und die (oralen, intestinalen, respiratorischen) Schleimhäute, erläuterte Prof. Dr. Horst von Bernuth, Klinik für Pädiatrie mit Schwerpunkt Pneumologie, Immunologie und Intensivmedizin, Charité – Universitätsmedizin Berlin. Das humorale Komplementsystem ist sowohl für die Immunabwehr als auch für die Überwachung wichtig. Bei der zellvermittelten angeborenen Immunität detektieren zunächst Sensorzellen (z. B. neutrophile Granulozyten, Makrophagen und dendritische Zellen) zellfremde Strukturen über extra- oder intrazelluläre Rezeptoren als Gefahrsignale und setzen daraufhin Zytokine wie Interferone und Interleukine frei. Im Zielgewebe lösen diese dann Effektormechanismen aus, z. B. die Produktion antimikrobieller Proteine (β-Defensine) oder die Elimination infizierter Zellen mittels natürlicher Killerzellen (NK-Zellen). Antigenpräsentierende Zellen, wie Makrophagen und dendritische Zellen, vermitteln zwischen dem angeborenen und dem adaptiven Immunsystem. Genetische Defekte erhöhen das Infektionsrisiko PID-assoziierte genetische Veränderungen können die Funktion des Genprodukts sowohl schwächen oder aufheben (Loss of function, LoF) als auch steigern (Gain of function, GoF), erklärte von Bernuth. Zahlreiche PID beeinträchtigen die Erkennung pathogenspezifischer molekularer Muster, z. B. durch Toll-like-Rezeptoren (TLR), die entweder in der Zellmembran (extrazelluläre TLR) oder in der Endosomen-Membran (intrazelluläre TLR) von Zellen des angeborenen Immunsystems lokalisiert sind. Extrazelluläre TLR triggern bei Kontakt mit molekularen bakteriellen Komponenten einen Signalweg, der den Transkriptionsfaktor NFκB (nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated B-cells) aktiviert – dieser ist u. a. für die Regulation inflammatorischer Zytokine wichtig. LoF-Mutationen, die diesen Signalweg betreffen, erhöhen das Risiko einer Infektion mit pyogenen Bakterien, wie Pneumokokken, Staphylokokken und Pseudomonas, erklärte von Bernuth [2]. Intrazelluläre TLR werden dagegen meist durch virale Komponenten aktiviert. „Beispielsweise binden TLR3 Doppelstrang-RNA, die im menschlichen Körper nicht vorkommt und als fremd erkannt wird“, so von Bernuth. LoF-Mutationen des TLR3-Signalwegs prädestinieren stark für eine Herpes-simplex-Enzephalitis [3]. Ähnliche Veränderungen können von intrazellulären Rezeptoren ausgehen, die virale Komponenten detektieren. So haben Patienten mit LoF-Mutationen des MDA5 (melanoma differentiation-associated protein 5)-Rezeptors, der lange Doppelstrang-DNA detektiert, infolge einer verminderten Interferon-Produktion ein erhöhtes Risiko lebensbedrohlicher, rezidivierender rhinoviraler Infektionen [4]. Andererseits kann eine GoF-Mutation der für MDA5 oder RIG (retinoic acid-inducible gene) 1 kodierenden Gene ein Aicardi-Goutières- oder ein Singleton-Merten-Syndrom induzieren [5, 6]. Als weitere Beispiele nannte von Bernuth Defekte zytosolischer DNA-Sensoren bzw. der von diesen aktivierten Signalwege. Defekte der RNA-Polymerase III können schwere Varicella-zoster-Infektionen im zentralen Nervensystem und in der Lunge, IRF (interferon regulatory factor)-7-Defekte schwere Influenzavirus-Infektionen zur Folge haben. Eine GoF-Mutation des für STING (stimulator of interferon gene) kodierenden Gens kann hingegen eine Vaskulopathie kleiner und mittelgroßer Gefäße verursachen [7–9]. LoF-Mutationen von C-Typ-Lektin-Rezeptoren, die auf der Oberfläche von Phagozyten exprimiert werden und die Aufgabe haben, Komponenten von Pilzen zu erkennen, sind aufgrund einer verminderten Expression von CARD (caspase recruiting domain-containing protein) 9 mit einer verminderten Rekrutierung neutrophiler Granulozyten und einem erhöhten Risiko invasiver Aspergillus-, Candida- oder Cryptococcus-Infektionen assoziiert [10]. Defekte, die die Reaktion auf Zytokine verändern, können das Infektionsrisiko ebenfalls modulieren. Dies zeigt sich z. B. bei der Defizienz des Zytokins Interleukin (IL) 17, wodurch vermindert humane β-Defensine (hBD) produziert werden (Abb. 2). Es resultieren eine gestörte mukokutane Immunabwehr und ein erhöhtes Infektionsrisiko durch Candida albicans bzw. Staphylococcus aureus [11–13]. Bei Psoriasis dagegen ist die Expression von hBD erhöht. Patienten, die aufgrund angeborener Defekte zu wenig Interferon γ (das Schlüsselzytokin für die Aktivierung der Phagozytose) bilden, sind wiederum hoch empfindlich für Infektionen durch Mykobakterien [14]. Wie von Bernuth weiter ausführte, induzieren PID klinische Phänotypen auf allen wichtigen Stufen der Komplementkaskade. Defekte im alternativen Signalweg oder im Bereich der C3-Spaltung erhöhen das Risiko invasiver Pneumokokken-Infektionen, aber auch für Autoimmunerkrankungen, wie z. B. eines systemischen Lupus erythematodes bei C3-Defizienz. Defekte von C5–C9 prädisponieren für invasive Infektionen durch Neisseria meningitidis [15, 16]. Abb. 2: Expression der humanen β-Defensine (hBD) 1–3 auf Haut und Schleimhäuten (modifiziert nach [13]) Springer Medizin Verlag GmbH × Chronische Granulomatose und GATA-2-Defizienz Repräsentativ für eine PID auf Effektorzellebene nannte von Bernuth die chronische Granulomatose (CGD). Bei dieser Erkrankung ist die Produktion reaktiver Sauerstoff-Intermediärverbindungen in Granulozyten aufgrund von Mutationen im Gen der NADPH (Nicotinamid-Adenin-Dinukleotid-Phosphat)-Oxidase gestört und die Granulozyten seien folglich nicht mehr in der Lage, Pathogene zu eliminieren. Die CGD geht daher häufig mit schweren Infektionen einher, insbesondere mit Staphylococcus aureus, Aspergillus spp., Serratia marcescens, Burkholderia cepacia oder Nocardia spp. Typischerweise entwickeln CGD-Patienten darüber hinaus im Gastrointestinal- und Urogenitaltrakt, auf der Haut sowie in der Lunge nicht-infektiöse Granulome [17]. Zu den schwer diagnostizierbaren und schwer therapierbaren PID gehöre die autosomal-dominant vererbte GATA-2-Defizienz, berichtete von Bernuth, da diese sich durch ein breites Spektrum immunologischer/klinischer Phänotypen manifestiert. Patienten mit inaktivierenden Mutationen des Transkriptionsfaktors GATA 2 haben einen Mangel an Monozyten, dendritischen Zellen und NK-Zellen, der sich in einem erhöhten Risiko für Infektionen mit Mykobakterien, Pilzen und Papillomaviren widerspiegelt [18]. Bei hämatologischer Manifestation der GATA-2-Defizienz können maligne Erkrankungen, wie z. B. Myelodysplasie (MDS), Akute Myeloische Leukämie (AML) oder Akute Lymphatische Leukämie (ALL), resultieren [18, 19]. Ein Makrophagen-Mangel in der Lunge kann zudem aufgrund eines gestörten Surfactant-Turnovers eine Alveolarproteinose hervorrufen. Fallbeispiele aus der Klinik Defekte der adaptiven, zellulären und humoralen Immunreaktion Bei primären Immundefekten (PID) des adaptiven Immunsystems ist die Funktion von T-Zellen und/oder B-Zellen gestört. Insbesondere bei kombinierten T-/B-Zell-Defekten können schwere Erkrankungen resultieren, die sich bereits in der frühen Kindheit manifestieren. Das adaptive Immunsystem muss permanent zwischen dem unveränderten „Selbst“ bzw. dem nützlichen „Fremden“ (wie das dermale/mukosale Mikrobiom, Nährstoffe) und dem veränderten „Selbst“ (z. B. entartete Zellen) sowie dem schädlichen „Fremden“ (Viren, Bakterien, Pilze, Parasiten) differenzieren. Es basiert auf zellulären (T- bzw. B-Lymphozyten) und löslichen Faktoren (Antikörper bzw. durch Lymphozyten freigesetzte Zytokine) und ist eng mit der angeborenen Immunität verbunden. Die adaptive Immunantwort wird z. B. durch Makrophagen oder dendritische Zellen eingeleitet, die nach Aufnahme eines Antigens ins lymphatische Gewebe migrieren, wo sie naive CD8+ zytotoxische T-Zellen (z. B. bei einer Virusinfektion) bzw. naive CD4+ T-Zellen (z. B. bei bakterieller Infektion) durch Antigenpräsentation aktivieren (Abb. 3) [20]. Abb. 3: Die Antigenpräsentation aktiviert naive CD4+ bzw. CD8+ T-Zellen, was eine adaptive Immunantwort induziert (modifiziert nach [20]) Springer Medizin Verlag GmbH × Aktivierte CD4+ T-Zellen sind für die Steuerung der Immunreaktion entscheidend und stimulieren die Differenzierung von B-Zellen in Antikörper-produzierende Plasmazellen und B-Gedächtniszellen. Einerseits können PID des adaptiven Immunsystems opportunistische, schwere akute oder chronische Infektionen, maligne Lymphproliferation oder solide Tumoren begünstigen. Andererseits können sie, wenn die Differenzierung bei der Immuntoleranz fehlerhaft ist, auch eine Immundysregulation mit möglichen Folgen, wie z. B. Autoinflammation, Autoimmunität, Allergie oder entzündliche Darm-, Lungen- bzw. Hauterkrankungen, auslösen. Die Klassifikation der International Union of Immunological Societies (IUIS) unterscheidet vier Gruppen von PID des adaptiven Immunsystems [21]: Defekte der zellulären und humoralen Immunität, kombinierte Immundefekte mit syndromalen Eigenschaften, Erkrankungen infolge einer gestörten Immunregulation und vorwiegend auf Antiköpermangel basierende Immundefekte. Defekte der adaptiven zellulären und humoralen Immunität sind eine besonders problematische Form kombinierter Immundefizienz, weil sowohl T- als auch B-Zell-Defekte vorliegen. Patienten mit SCID (schwerem kombiniertem Immundefekt) können bereits im Säuglingsalter lebensbedrohliche opportunistische Infektionen erleiden. Meist haben SCID-Patienten keine oder wenige T-Zellen, während B-Zellen und natürliche Killer (NK)-Zellen je nach SCID-Form in unterschiedlicher Zahl vorkommen. Der T-Zell-Defekt führt jedoch stets zu einer gestörten B-Zell-Funktion, erklärte PD Dr. Dr. Fabian Hauck, Leiter der Immundefektambulanz und Immundiagnostisches Labor des Klinikums der Universität München. Kasuistik 1: Kind mit Omenn-Syndrom Als Beispiel für ein SCID schilderte Hauck den Fall eines Kindes blutsverwandter Eltern mit pränatal diagnostizierter homozygoter RAG1-Mutation. Der Junge kam als Frühgeburt in der 33. Schwangerschaftswoche zur Welt und wies bereits das volle Spektrum eines Omenn-Syndroms auf: generalisierte Erythrodermie, Alopezie, Hepatosplenomegalie, Lymphadenopathie, Eosinophilie und erhöhter IgE-Spiegel. Die Plazenta war bereits durch autoreaktive Lymphozyten zerstört. Laut Hauck handelte es sich um die schwerste Form einer adaptiven Immundysregulation. Obwohl die NK-Zellzahl unauffällig war (205/µl), erwies sich die Anzahl der T-Zellen als deutlich reduziert (201/µl). Dabei handelte es sich ausschließlich um oligoklonale T-Gedächtniszell-artige Zellen und nicht um B-Zellen. Der Patient wurde isoliert und erhielt eine antibiotische und antifungale Prophylaxe sowie, um Infektionen durch Pneumocystis jirovecii vorzubeugen, eine Cotrimoxazol-Prophylaxe und intravenöse Immunglobuline (IVIg, 0,4–0,5 g/kg Körpergewicht, alle drei bis vier Wochen). Außerdem wurde eine zytoreduktive/immunsuppressive Therapie mit Methylprednisolon und Cyclosporin A eingeleitet. Kinder mit SCID dürfen nicht gestillt werden, bis eine maternale Cytomegalovirus (CMV)-Infektion ausgeschlossen ist. Außerdem sind Impfungen mit Lebendimpfstoffen sowohl beim Patienten als auch bei engen Kontaktpersonen unbedingt zu vermeiden. Die wichtigste Maßnahme und einziger kurativer Ansatz ist eine allogene Stammzelltransplantation, resümierte Hauck. Kasuistik 2: Patient mit CID Patienten mit kombinierter Immundefizienz (CID) und syndromalen Eigenschaften leiden mutationsbedingt unter zusätzlichen extrahämatopoetischen Krankheitsmanifestationen. Hauck berichtete über den Fall eines – bis auf eine verzögerte psychomotorische Entwicklung – weitgehend unauffälligen Kindes blutsverwandter Eltern, das nach MMR (Masern-Mumps-Röteln)/Impfvarizellen-Impfung im Alter von 14 Monaten an einer schweren hämorrhagischen Impfvarizellen-Infektion erkrankte. Die Schwere der Erkrankung, der Nachweis einer Infektion mit dem Varizellen-Impfstamm sowie die schwere T-, B- und NK-Zell-Lymphopenie lenkten den Verdacht auf ein (S)CID, so Hauck. Ursächlich war eine mutationsbedingt stark reduzierte Aktivität des PNP (Purin-Nukleosid-Phosphorylase)-Enzyms. Dadurch akkumulieren Purinmetabolite, die einerseits neurotoxisch wirken, andererseits die Lymphozytenzahl reduzieren. Hauck wies darauf hin, dass Komplikationen nach einer Impfung mit Lebendimpfstoffen bei pädiatrischen Patienten immer als Hinweise auf eine Immundefizienz zu werten sind. Da kein vollständig passender Spender verfügbar war, erhielt der Patient eine haploidentische allogene Stammzelltransplantation, die zunächst erfolgreich verlief; nach drei Monaten traten jedoch Anzeichen einer progressiven neurologischen Verschlechterung auf mit pathologischem Elektroenzephalogramm und fortschreitender Hirnatrophie. Letztlich starb das Kind als Folge des vor der regelkonformen Lebendimpfung unerkannt gebliebenen CID, an einer Masern-Einschlusskörper-Enzephalitis. „Dieser Verlauf ist ein klares Argument für ein (S)CID-Neugeborenen-Screening“, betonte Hauck. Kasuistik 3: infektiöse Mononukleose als Auslöser einer HLH Häufig infolge eines Defekts der NK- und zytotoxischen T-Zellen und der damit verbundenen unzureichenden Clearance einer viralen Infektion – vor allem mit dem Epstein-Barr-Virus (EBV) – kann eine hämophagozytische Lymphohistiozytose (HLH) entstehen. Die anhaltende Aktivierung von T-Zellen und Makrophagen induziert eine exzessive Produktion von Zytokinen, vor allem Interferon γ, und führt letztlich zu einer hyperinflammatorischen, mit hoher Letalität assoziierten Erkrankung. Ein zuvor gesunder Junge, dessen Krankheitsverlauf Hauck exemplarisch vorstellte, entwickelte im Alter von vier Jahren hohes Fieber mit Konjunktivitis, Cheilitis und Pharyngitis, anschließend zunehmende Atemnot und Sauerstoff-Abhängigkeit, Pleura- und Herzbeutelerguss sowie Aszites. Leber und Milz waren stark vergrößert. Weiterhin ließen sich Anämie, Thrombozytopenie, Neutropenie und Hyperferritinämie, im Knochenmark eine Hämophagozytose sowie im Liquor eine lymphozytäre Pleozytose nachweisen. Das Kind war PCR-positiv für EBV. Hauck zufolge hatte eine infektiöse Mononukleose die HLH ausgelöst. Die Ursache der überschießenden immunologischen Reaktion war ein Defekt im SAP (signaling lymphocyte activation molecule-associated protein), der mit einer Störung der NK-, T- und B-Zell-Interaktion einhergeht (Purtilo-Syndrom). Laut Hauck ließ sich der Tod des Jungen auch mit intensivster Therapie nicht verhindern. Kasuistik 4: Kind mit Agammaglobulinämie Vorwiegend auf Antikörpermangel basierende Immundefekte sind gegenwärtig die häufigsten PID – nicht zuletzt, da sie sehr einfach diagnostiziert werden können, informierte Hauck. Als mögliche Ursache kommen Mutationen im BTK (Bruton-Tyrosinkinase)-Gen in Betracht. Die BTK-Defizienz hemmt bei der X-chromosomal vererbten Agammaglobulinämie (Bruton-Syndrom) die Reifung von B-Zellen und verhindert somit bereits früh deren Differenzierung im Knochenmark. Patienten mit CSRD (class-switch recombination deficiency) entwickeln zwar B-Zellen, diese sind jedoch nicht in der Lage, einen Antikörperklassenwechsel zu vollziehen. Die variablen Immundefektsyndrome (common variable immunodeficiency, CVID) sind eine große Gruppe ätiologisch heterogener Erkrankungen mit Hypogammaglobulinämie und meist nicht definiertem genetischem Defekt. Bei der Diagnose von auf Antikörper (AK)-Mangel basierenden Immundefekten sollte stets abgeklärt werden, ob die AK-Defizienz die Folge eines T-Zell-Defekts ist. Prof. Dr. Dr. Jana Pachlopnik Schmid, Kinderspital, Universität Zürich, Schweiz, erläuterte das diagnostische Vorgehen am Fallbeispiel eines Kindes, das nach unauffälliger Vorgeschichte erstmals im Alter von drei Jahren und dann wieder sechs Monate später an einer Pneumonie erkrankte. Mehr als zwei Pneumonien innerhalb eines Jahres gelten als Warnzeichen, das auf einen PID hindeutet, weshalb eine immunologische Abklärung erfolgen sollte (Blutbild, Immunglobuline, Ansprechen auf Impfungen). Das Blutbild des Kindes war normal, jedoch waren IgG, IgA oder IgM nicht nachweisbar, was nach Ausschluss sekundärer Ursachen auf einen angeborenen Defekt hindeutete. Um den Ig-Verlust zu kompensieren, wurde eine Substitutionstherapie mit IVIg gestartet. Sekundäre Ursachen der AK-Defizienz mussten ausgeschlossen werden: bei niedriger AK-Produktion: medikamentöse Therapien, Infektionen (z. B. HIV-Infektion), maligne Erkrankungen, bei vollständigem Verlust: renale Erkrankungen, vor allem ein nephrotisches Syndrom, oder enteraler Proteinverlust. Zur immunologischen Basisdiagnostik bei Hypogammaglobulinämie gehören eine Urinanalyse sowie die Albumin- bzw. Gesamtprotein-Bestimmung im Serum. Der B-Zell-Anteil der Serum-Lymphozyten betrug <1%. Die wahrscheinlichste Diagnose laut phänotypischer PID-Klassifikation der IUIS war eine Agammaglobulinämie [22]. Obwohl die Befunde mit einer CVID vereinbar waren, führt dieses Beispiel eine wichtige Differenzialdiagnose der CVID deutlich vor Augen [23]. Letztlich bestätigte aber die Sequenzierung des BTK-Gens mit dem Nachweis einer pathogenen Mutation die Diagnose einer Agammaglobulinämie. „Es ist überaus wichtig, gerade bei kleinen Kindern, nach der genauen Ursache der Erkrankung zu suchen, anstatt einfach die Diagnose einer CVID zu stellen, da sich die Therapieempfehlungen abhängig vom genetischem Defekt unterscheiden können“, resümierte Pachlopnik Schmid. Um eine PID sicher zu diagnostizieren, ist es wichtig, auf Warnzeichen zu achten [24]: mehr als zwei Pneumonien innerhalb eines Jahres, mehr als vier neue Infektionen im Ohr innerhalb von einem Jahr, mehr als zwei ernste Sinusinfektionen innerhalb von einem Jahr, Antibiotikatherapie über mehr als zwei Monate mit geringem Erfolg, keine Gewichtszunahme bzw. kein normales Wachstum bei Säuglingen, rezidivierende tiefe Haut- oder Organabszesse, persistierende orale Candidose jenseits des ersten Lebensjahres oder Pilzinfektionen der Haut, mehr als zwei tief sitzende Infektionen, z. B. Septikämie, PID in der Familienanamnese. Kasuistik 5: AK-Mangel infolge eines T-Zell-Defekts Ein Junge hatte im Alter von sieben Monaten, nach einem Jahr und nach eineinhalb Jahren Pneumonien entwickelt, hatte mehrfach eine Bronchitis sowie alle sechs Wochen eine Otitis media. Schweißtest, bronchoalveoläre Lavage und Thorax-CT ergaben keinen Befund. Ein gastroösophagealer Reflux wurde ausgeschlossen. Blutbild und IgA-Spiegel waren normal, der IgG-Spiegel jedoch erniedrigt und der IgM-Spiegel erhöht. Impfantikörper waren nachweisbar. Die Erkrankung war nicht die Folge einer vorwiegend auf einem Antikörpermangel basierenden Immundefizienz, sondern eines primären T-Zell-Defekts: Die Genanalyse ergab eine Mutation im PIK3D (Phosphoinositid-3-Kinase delta)-Gen, das für die ausschließlich in Leukozyten exprimierte PI3-Kinase kodiert. Die autosomal dominant vererbte Mutation bewirkte eine überschießende Aktivierung der PI3-Kinase, die sich klinisch als APDS (aktiviertes PI3KD)-1-Syndrom manifestierte. Das APDS-1-Syndrom ist nach Aussage Pachlopnik Schmids nicht nur mit rezidivierenden Infektionen, sondern auch mit einer Immundysregulation assoziiert [25]. Die Patienten neigen zudem zu malignen Erkrankungen, insbesondere Lymphomen. Um das APDS-1-Syndrom zu therapieren, kann eine Substitution mit Immunglobulinen angewendet werden. Bei Patienten mit Lymphoproliferation bzw. Autoimmunität hat sich der mTOR (mechanistic target of rapamycin)-Inhibitor Sirolimus als teilweise wirksam erwiesen. In selektierten Fällen kann auch eine hämatopoetische Stammzelltransplantation erwogen werden. Substitutionstherapie bei PID Mit Immunglobulinen vor Infektionen schützen Die Behandlung mit subkutanen bzw. intravenösen Immunglobulinen (SCIg bzw. IVIg) bewirkt bei vielen Antikörper (AK)-Defizienzen im Rahmen von primären Immundefekt (PID)-Syndromen, dass deutlich weniger Infektionen auftreten und weniger Krankenhaustage nötig werden. Eine regelmäßige und ausreichende Dosierung ist entscheidend. Bei etwa 70% aller PID-Patienten liegt eine mangelnde Antikörperproduktion vor [26]. Um eine AK-Defizienz zu behandeln, werden seit 1952 Immunglobuline therapeutisch eingesetzt. Immunoglobulin-Präparate bestehen fast ausschließlich aus IgG und repräsentieren das kumulative Antikörperprofil von tausenden gesunder Spender. Nach Einschätzung von Dr. Sybille Landwehr-Kenzel, Klinik für Pädiatrie mit Schwerpunkt Pneumologie und Immunologie, Charité – Universitätsmedizin Berlin, soll die Indikation zur IgG-Substitution bei allen Patienten mit quantitativ oder qualitativ reduzierter AK-Produktion evaluiert werden – z. B. bei Agammaglobulinämie, CVID (common variable immunodeficiency) und Hyper-IgM-Syndromen. Auch bei reduzierter AK-Produktion infolge primärer B- oder T-Zell-Defekte und dem dadurch erhöhten Infektionsrisiko, wie bei Immundysregulations-Syndromen, kann die IgG-Subsitution indiziert sein. Weniger Kliniktage durch IVIg-Therapie In einer retrospektiven Studie war die Verwendung von IVIg bei Patienten mit X-chromosomal vererbter Agammaglobulinämie (Bruton-Syndrom) mit einer deutlichen Reduktion bakterieller Infektionen (z. B. Pneumonie, Septikämie, Meningitis) assoziiert [27]. Die Häufigkeit stationär behandlungsbedürftiger bakterieller Infektionen fiel von 0,40 auf 0,06 pro Patient und Jahr (p<0,001). Insbesondere zur Prävention von Bronchiektasen, chronischer Sinusitis oder nicht bakteriellen Infektionen werden laut Landwehr-Kenzel möglicherweise intensivere Substitutionstherapien benötigt. Die Daten einer weiteren Studie bestätigten, dass Patienten mit höheren IgG-Talspiegeln an weniger Tagen stationär behandelt werden (Tabelle 1) [28]. Tabelle 1 Anzahl akuter Infektionen bzw. stationärer Behandlungstage (jeweils pro Patient und Jahr) bei 29 mit Immunglobulinen (Ig) behandelten Agammaglobulinämie-Patienten in Abhängigkeit von den IgG-Talspiegeln [28] IgG-Talspiegel (g/l) akute Infektionen 5,0–8,16 1,51–4,99 0–1,50 bakterielle ZNS-Infektionen 0 0,01 0,20 Pneumonie 0,03 0,11 0,45 gastrointestinale Infektionen 0,09 0,20 0,25 alle akuten Infektionen 1,04 1,75 2,81 stationäre Behandlungstage Tage in der Klinik 0,70 9,00 24,60 Common Variable Immunodeficiency (CVID) Auch bei CVID hängt der Therapieerfolg von der Dosierung ab: So war die Inzidenz schwerer Infektionen bzw. der Anteil der Patienten mit stationärer Behandlung in einer retrospektiven Studie stark erhöht, wenn die IgG-Talspiegel 4 g/l unterschritten (Abb. 4) [29].Zwar wurde die Häufigkeit von Pneumonien durch IVIg bei Patienten mit CVID (n=201) bzw. Agammaglobulinämie (n=101) in einer prospektiven Studie deutlich gesenkt, jedoch erlitt ein erheblicher Anteil der Patienten weiterhin Pneumonien (Reduktion von 39,4% auf 22,3% in fünf Jahren, p<0,0001) [30]. Ein direkter Zusammenhang mit dem Auftreten von Pneumonien bestand nur bei IgG-Talspiegeln <4 g/l. Niedrige IgA-Serumspiegel <7 mg/dl wurden bei CVID als unabhängiger Risikofaktor für das Auftreten von Pneumonien unter IVIg-Therapie identifiziert (p=0,03) [30]. In einer prospektiven Studie mit 224 CVID-Patienten (mittleres Alter bei Diagnose: 26,6 Jahre) reduzierten IVIg die Häufigkeit und Schwere von Infektionen deutlich. Vor Diagnosestellung hatten 49% der Patienten mindestens eine Pneumonie, nach Beginn der IVIg-Therapie waren es 20,5% (durchschnittliche Beobachtungszeit: 11 Jahre) [31]. Trotz des Erreichens therapeutischer Spiegel konnte die Entwicklung chronischer Sinusitiden und chronischer Lungenveränderungen in dieser Patientenkohorte altersübergreifend nicht verhindert werden. Transiente Hypogammaglobulinämie Der aktuelle Wissensstand zur IVIg-Therapie bei Verdacht auf transiente Hypogammaglobulinämie (THI) sei nur durch wenige Publikationen gestützt, so Landwehr-Kenzel. Demnach könnte die kurzzeitige IVIg-Substitution jedoch eine potenzielle Option für eine Überbrückungstherapie bei Kindern mit einer für das Lebensalter deutlich gesteigerten Infektionsanfälligkeit sein. Bei zwölf Kindern mit schwerer, symptomatischer THI führte eine zwei- bis dreimonatige IVIg-Behandlung während der Nachbeobachtungszeit von durchschnittlich 18 Monaten zu einer fast zehnfach verringerten Infektionsrate (Reduktion von 0,39 pro Kind und Monat vor Therapie auf 0,047) [32]. Schwere Infektionen traten nach Therapiebeginn nicht mehr auf. In einer weiteren retrospektiven Studie mit 43 Kindern sank der Anteil der Kinder, die pro Jahr mehr als sechs febrile Infektionen erlitten, unter IVIg von 91% auf 21% [33]. Landwehr-Kenzel betonte, dass die endogene IgG-Produktion durch die Substitutionstherapie bei diesen Patienten im Durchschnitt nicht verzögert wurde. Empfehlungen zur IgG-Substitution IVIg und SCIg sind laut Landwehr-Kenzel in der Wirksamkeit vergleichbar. Die Entscheidung über die Applikationsroute sollte daher, allerdings nach ausführlicher Diskussion der jeweiligen Vor- und Nachteile, den Patienten überlassen werden. Zur SCIg-Therapie werden die Patienten so geschult, dass sie die (i. d. R. wöchentliche) SCIg-Gabe selbst zu Hause durchführen können. Im Gegensatz dazu macht die IVIg-Infusion einen Arztbesuch alle vier Wochen erforderlich. Auf der anderen Seite müssen Patienten, die die subkutane Anwendung wählen, mehr Verantwortung übernehmen und über ein hohes Maß an Compliance verfügen. Im Vergleich zu SCIg, die i. d. R. allenfalls lokale Reaktionen hervorrufen, können i.v. verabreichte Immunglobuline zu systemischen Nebenwirkungen führen, wie z. B. Kopfschmerzen, Fatigue, Unwohlsein und allergische Reaktionen. Landwehr-Kenzel empfahl, bei Therapiebeginn IgG-Talspiegel im Bereich von 7–10 g/l anzustreben (Normwert 7–17 g/l). Talspiegel 10 g/l erforderlich werden [34]. Als Initialdosis bewährt haben sich laut Landwehr-Kenzel 0,5–1 g/kg Körpergewicht (KG) i.v. oder 0,1 g/kg KG s. c. an drei bis fünf konsekutiven Tagen, gefolgt von einer Erhaltungstherapie mit 0,5 (0,4–0,6) g/kg KG pro Monat, wobei IVIg als Gesamtdosis alle vier Wochen infundiert werden, während die SCIg-Therapie mit 0,1 g/kg KG/Einzeldosis wöchentlich durchgeführt wird. Die Behandlung sollte bei Agammaglobulinämie direkt nach der Diagnose begonnen werden. In allen anderen Fällen sollte eine Bestimmung der Impfantikörper zur Evaluation der intrinsischen AK-Produktion erfolgen. Bei klinisch relevanter AK-Defizienz ohne relevanten T-Zell-Defekt sei eine Substitution mit IgG eine effektive Therapieoption, resümierte Landwehr-Kenzel. 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Juni 2019 Vorsitzende: Prof. Dr. Horst von Bernuth, Berlin; PD Dr. Dr. Fabian Hauck, München Berichterstattung: Dr. Günter Springer, Darmstadt Beilage geduckt in: „Monatsschrift Kinderheilkunde“, Band 167, Heft 11, November 2019 Mit freundlicher Unterstützung der CSL Behring GmbH, Hattersheim Corporate Publishing (verantwortl. i. S. v. § 55 Abs. 2 RStV): Ulrike Hafner, Tiergartenstraße 17, 69121 Heidelberg Redaktion: Dr. Andreas Strehl Springer Medizin Verlag GmbH Heidelberger Platz 3 14197 Berlin Tel: 0800 7780 777 (kostenfrei) | +49 (0) 30 827 875 566 Fax: +49 (0) 30 827 875 570 E-Mail: kundenservice@springermedizin.de Die Springer Medizin Verlag GmbH ist Teil der Fachverlagsgruppe Springer Nature. 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