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Erschienen in:

27.04.2022 | Primäre Ovarialinsuffizienz | Leitthema

Genetik und Ovarfunktion

verfasst von: Dr. Julia Rehnitz

Erschienen in: Die Gynäkologie | Ausgabe 6/2022

Zusammenfassung

Follikulogenese und Eizellreifung unterliegen einer komplexen genetischen Regulation im Zusammenspiel von Eizelle und den sie umgebenden somatischen Zellen. Dabei ist eine Vielzahl an Genen und Signalwegen zu unterschiedlichen Zeitpunkten aktiv und reguliert diese komplexen Vorgänge. Die Kenntnis der physiologischen Abläufe und ihre weitere Erforschung stehen dabei im Mittelpunkt des vorliegenden Artikels. Sie sind Basis für diagnostische Optionen im Rahmen der Kinderwunschbehandlung wie auch bei der Entwicklung therapeutischer Ansätze bei der Behandlung assoziierter Störungen und Erkrankungen. Dieser Beitrag widmet sich den genetischen Grundlagen der Ovarfunktion und bringt diese in den Kontext der Klinik.

Griesinger G, Dietrich K, Ludwig M (2019) Reproduktionsmedizin. Springer, Berlin Heidelberg

Binelli M, Murphy BD (2010) Coordinated regulation of follicle development by germ and somatic cells. Reprod Fertil Dev 22(1):1–12. https://doi.org/10.1071/RD09218 CrossRefPubMed

Zuccotti M, Merico V, Cecconi S, Redi CA, Garagna S (2011) What does it take to make a developmentally competent mammalian egg? Hum Reprod Update 17(4):525–540 CrossRef

Sanchéz F, Smitz J (2012) Molecular control of oogenesis. Biochim Biophys Acta 1822(12):1896–1912 CrossRef

Massagué J (1998) TGF-beta signal transduction. Annu Rev Biochem 67:753–791. https://doi.org/10.1146/annurev.biochem.67.1.753 CrossRefPubMed

Itoh S, Itoh F, Goumans MJ, Ten Dijke P (2000) Signaling of transforming growth factor-beta family members through smad proteins. Eur J Biochem 267(24):6954–6967. https://doi.org/10.1046/j.1432-1327.2000.01828.x CrossRefPubMed

Chakraborty P, Roya SK (2015) Bone morphogenetic protein 2 promotes primordial follicle formation in the ovary. Sci Rep 5:12664. https://doi.org/10.1038/srep12664 CrossRefPubMedPubMedCentral

Nilsson EE, Skinner MK (2003) Bone morphogenetic protein‑4 acts as an ovarian follicle survival factor and promotes primordial follicle development. Biol Reprod 69(4):1265–1272. https://doi.org/10.1095/biolreprod.103.018671 CrossRefPubMed

Shi J, Yoshino O, Osuga Y, Koga K, Hirota Y, Hirata T, Yano T, Nishii O, Taketani Y (2009) Bone morphogenetic protein‑6 stimulates gene expression of follicle-stimulating hormone receptor, inhibin/activin beta subunits, and anti-Mullerian hormone in human granulosa cells. Fertil Steril 92:1794–1798 CrossRef

10.

Lee WS, Otsuka F, Moore RK, Shimasaki S (2001) Effect of bone morphogenetic protein‑7 on folliculogenesis and ovulation in the rat. Biol Reprod 65(4):994–999. https://doi.org/10.1095/biolreprod65.4.994 CrossRefPubMed

11.

Shi J, Yoshino O, Osuga Y, Nishii O, Yano T, Taketani Y (2010) Bone morphogenetic protein 7 (BMP-7) increases the expression of follicle-stimulating hormone (FSH) receptor in human granulosa cells. Fertil Steril 93(4):1273–1279. https://doi.org/10.1016/j.fertnstert.2008.11.014 CrossRefPubMed

12.

Kristensen SG, Andersen K, Clement CA, Franks S, Hardy K, Andersen CY (2014) Expression of TGF-beta superfamily growth factors, their receptors, the associated SMADs and antagonists in five isolated size-matched populations of pre-antral follicles from normal human ovaries. Mol Hum Reprod 20(4):293–308 CrossRef

13.

Di Pasquale E, Rossetti R, Marozzi A, Bodega B, Borgato S, Cavallo L, Einaudi S, Radetti G, Russo G, Sacco M, Wasniewska M, Cole T, Beck-Peccoz P, Nelson LM, Persani L (2006) Identification of new variants of human BMP15 gene in a large cohort of women with premature ovarian failure. J Clin Endocrinolmetab 91(5):1976–1979 CrossRef

14.

Durlinger AL, Kramer P, Karels B, de Jong FH, Uilenbroek JT, Grootegoed JA, Themmen AP (1999) Control of primordial follicle recruitment by anti-Mullerian hormone in the mouse ovary. Endocrinology 140:5789–5796 CrossRef

15.

Persani L, Rossetti R, Di Pasquale E, Cacciatore C, Fabre S (2014) The fundamental role of bone morphogeneticprotein 15 in ovarian function and its involvement in female fertility disorders. Hum Reprodupdate 20(6):869–883

16.

Chegini N, Flanders KC (1992) Presence of transforming growth factor‑b and their selective cellular localization in human ovarian tissue of various reproductive stages. Endocrinology 130:1707–1715 PubMed

17.

Juengel JL, McNatty KP (2005) The role of proteins of the transforming growth factor-beta superfamily in the intraovarian regulation of follicular development. Hum Reprod Update 11:143–160 CrossRef

18.

Pangas SA, Rademaker AW, Fishman DA, Woodruff TK (2002) Localization of the activin signal transduction components in normal human ovarian follicles: implications for autocrine and paracrine signaling in the ovary. J Clin Endocrinol Metab 87:2644–2657 CrossRef

19.

Lewis KA, Gray PC, Blount AL, MacConell LA, Wiater E, Bilezikjian LM, Vale W (2000) Betaglycan binds inhibin and can mediate functional antagonism of activin signalling. Nature 404:411–414 CrossRef

20.

Zhu J, Lin SJ, Zou C, Makanji Y, Jardetzky TS, Woodruff TK (2012) Inhibin alpha-subunit N terminus interacts with activin type IB receptor to disrupt activin signaling. J Biol Chem 287:8060–8070 CrossRef

21.

Ying SY (1987) Inhibins and activins: chemical properties and biological activity. Proc Soc Exp Biol Med 186:253–264 CrossRef

22.

Edson MA, Nagaraja AK, Matzuk MM (2009) The mammalian ovary from genesis to revelation. Endocr Rev 30:624–712 CrossRef

23.

Crisponi L, Deiana M, Loi A, Chiappe F, Uda M et al (2001) The putative forkhead transcription factor FOXL2 is mutated in blepharophimosis/ptosis/epicanthus inversus syndrome. Nat Genet 27:159–166 CrossRef

24.

Aittomaki K, Lucena JL, Pakarinen P, Sistonen P, Tapanainen J, Gromoll J et al (1995) Mutation in the follicle-stimulating hormone receptor gene causes hereditary hypergonadotropic ovarian failure. Cell 82:959–968 CrossRef

25.

Pabalan N, Martins Trevisan CM, Peluso C, Jarjanazi H, Christofolini DM, Parente Barbosa C, Bianco B (2014) Evaluating influence of the genotypes in the follicle-stimulating hormone receptor (FSHR) Ser680Asn (rs6166) polymorphism on poor and hyper-responders to ovarian stimulation: a meta-analysis. J Ovarian Res 7:285. https://doi.org/10.1186/s13048-014-0122-2 CrossRefPubMedPubMedCentral

26.

Matzuk M, Lambl D (2008) The biology of infertility: research advances and clinical challenges. Nat Med 14(11):1197–1213 CrossRef

27.

Sobinoff A, Sutherland JM, Mclaugghlin EA (2013) Intracellular signalling during female gametogenesis. Mol Hum Reprod. https://doi.org/10.1093/molehr/gas065 CrossRefPubMed

28.

Makker A, Goel MM, Mahdi AA (2014) PI3K/PTEN/Akt and TSC/mTOR signaling pathways, ovarian dysfunction, and infertility: an update. J Mol Endocrinol 53(3):R103–18. https://doi.org/10.1530/JME-14-0220 CrossRefPubMed

29.

Hsueh AJW, Kawamura K (2020) Hippo signaling disruption and ovarian follicle activation in infertile patients. Fertil Steril 114(3):458–464. https://doi.org/10.1016/j.fertnstert.2020.07.031 CrossRefPubMed

30.

Kawamura K, Cheng Y, Suzuki N, Deguchi M, Sato Y, Takae S, Ho CH, Kawamura N, Tamura M, Hashimoto S, Sugishita Y, Morimoto Y, Hosoi Y, Yoshioka N, Ishizuka B, Hsueh AJ (2013) Hippo signaling disruption and Akt stimulation of ovarian follicles for infertility treatment. Proc Natl Acad Sci U S A 110(43):17474–17479. https://doi.org/10.1073/pnas.1312830110 CrossRefPubMedPubMedCentral

31.

Conway GS, Payne NN, Webb J, Murray A, Jacobs PA (1998) Fragile X premutation screening in women with premature ovarian failure. Hum Reprod 13(5):1184–1187. https://doi.org/10.1093/humrep/13.5.1184 CrossRefPubMed

32.

Kong HE, Zhao J, Xu S, Jin P, Jin Y (2017) Fragile X‑associated tremor/ataxia syndrome: from molecular pathogenesis to development of therapeutics. Front Cell Neurosci 11:128. https://doi.org/10.3389/fncel.2017.00128 CrossRefPubMedPubMedCentral

33.

Wittenberger MD, Hagerman RJ, Sherman SL, McConkie-Rosell A, Welt CK, Rebar RW, Corrigan EC, Simpson JL, Nelson LM (2007) The FMR1 premutation and reproduction. Fertil Steril 87(3):456–465. https://doi.org/10.1016/j.fertnstert.2006.09.004 CrossRefPubMed

34.

Murray A, Schoemaker MJ, Bennett CE, Ennis S, Macpherson JN, Jones M, Morris DH, Orr N, Ashworth A, Jacobs PA, Swerdlow AJ (2014) Population-based estimates of the prevalence of FMR1 expansion mutations in women with early menopause and primary ovarian insufficiency. Genet Med 16(1):19–24. https://doi.org/10.1038/gim.2013.64 CrossRefPubMed

35.

Gleicher N, Weghofer A, Oktay K, Barad DH (2009) Correlation of triple repeats on the FMR1 (fragile X) gene to ovarian reserve: a new infertility test? Acta Obstet Gynecol Scand 88(9):1024–1030. https://doi.org/10.1080/00016340903171058 CrossRefPubMed

36.

Gleicher N, Barad DH (2010) Can the FMR1 gene predict early ovarian aging. Womens Health 6(2):165–169. https://doi.org/10.2217/whe.09.85 CrossRef

37.

Rehnitz J, Alcoba DD, Brum IS, Dietrich JE, Youness B, Hinderhofer K, Messmer B, Freis A, Strowitzki T, Germeyer A (2018) FMR1 expression in human granulosa cells increases with exon 1 CGG repeat length depending on ovarian reserve. Reprod Biol Endocrinol 16(1):65. https://doi.org/10.1186/s12958-018-0383-5 CrossRefPubMedPubMedCentral

38.

Rehnitz J, Capp E, Messmer B, Nguyen XP, Germeyer A, Freis A, Dietrich JE, Hinderhofer K, Strowitzki T, Vogt PH (2021) FMR1 and AKT/mTOR signaling in human granulosa cells: functional interaction and impact on ovarian response. J Clin Med. https://doi.org/10.3390/jcm10173892 CrossRefPubMedPubMedCentral

39.

Rehnitz J, Alcoba DD, Brum IS, Hinderhofer K, Youness B, Strowitzki T, Vogt PH (2017) FMR1 and AKT/mTOR signalling pathways: potential functional interactions controlling folliculogenesis in human granulosa cells. Reprod Biomed Online 35(5):485–493. https://doi.org/10.1016/j.rbmo.2017.07.016 CrossRefPubMed

40.

Rehnitz J, Messmer B, Bender U, Nguyen XP, Germeyer A, Hinderhofer K, Strowitzki T, Capp E (2022) Activation of AKT/mammalian target of rapamycin signaling in the peripheral blood of women with premature ovarian insufficiency and its correlation with FMR1 expression. Reprod Biol Endocrinol. https://doi.org/10.1186/s12958-022-00919-0 CrossRefPubMedPubMedCentral

Titel: Genetik und Ovarfunktion
verfasst von: Dr. Julia Rehnitz
Publikationsdatum: 27.04.2022
Verlag: Springer Medizin
Schlagwörter: Primäre Ovarialinsuffizienz
Zyklus und Ovulationsstörungen
Wissen macht Arzt
Erschienen in: Die Gynäkologie / Ausgabe 6/2022
Print ISSN: 2731-7102
Elektronische ISSN: 2731-7110
DOI: https://doi.org/10.1007/s00129-022-04945-2

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