Medikamentöse Therapien des steifen Kniegelenks
- Open Access
- 16.01.2025
- Propranolol
- Leitthema
Erschienen in:
Zusammenfassung
Das steife Kniegelenk (Arthrofibrose) ist eine schwerwiegende Problematik mit erheblichen physischen, psychischen und finanziellen Folgen. Die Fibrosierung ist ein komplexer Prozess, welcher bei der primären Form der Arthrofibrose durch eine multimodale Therapie beeinflusst werden kann. Eine medikamentöse Behandlung kann adjuvant eingesetzt werden, jedoch steht derzeit keine selektive Anti-Arthrofibrose-Therapie zur Verfügung. Trotz begrenzter klinischer Evidenz gibt es bestimmte Medikamentengruppen, die systemisch oder lokal unterstützend angewendet werden können.
Arthrofibrose ist eine langwierige und frustrierende Diagnose für Patienten, deren Umfeld sowie das Behandlungsteam, von Operateuren bis hin zu Therapeuten. Die Erkrankung ist komplex, häufig multifaktoriell und der Therapieerfolg kaum vorhersehbar [1]. Ein steifes Kniegelenk kann als eine die Alltagsaktivität störende Einschränkung des Bewegungsumfangs definiert werden [1, 2].
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Das offensichtlichste Merkmal eines steifen Kniegelenks ist die Einschränkung des Bewegungsumfangs. Die Diagnose sollte jedoch nicht ausschließlich auf einem Vorhandensein einer pathologischen Bewegungseinschränkung basieren [3]. Zusätzlich können Schmerzen oder ein subjektives Gefühl von Enge bzw. ein Schraubstockgefühl auftreten. Häufig sind diese mit patellofemoraler Krepitation, eingeschränkter Beweglichkeit der Kniescheibe, diffusem periartikulärem Ödem, lokaler Überwärmung und Druckempfindlichkeit verbunden [1, 4, 5].
Die Ursache der Kniegelenksteifheit muss genau abgeklärt werden, um zwischen primärer und sekundärer Arthrofibrose zu unterscheiden. Die sekundäre Form resultiert häufig aus mechanischen oder infektiösen Ursachen wie ligamentärer Instabilität, fehlerhafter Implantatposition oder Low-grade-Infektionen. Hierbei ist die Steifheit lediglich ein Symptom, und es gilt, die zugrunde liegende Pathologie gezielt zu behandeln [1, 3‐5].
Bei der primären Form können eine adäquate Schmerztherapie, Bewegungstherapie, rehabilitationsmedizinische Anwendungen, chirurgische Eingriffe und in ausgewählten Fällen eine ergänzende medikamentöse Therapie mit u. a. antifibrotischer Wirkung in Betracht gezogen werden [1, 3‐5]. Dabei kommen sowohl lokale als auch systemische Anwendungen verschiedener Substanzen infrage.
Assoziation der Arthrofibrose mit unterschiedlichen Patientenkollektiven
Patientenkollektive mit Arthrofibrose lassen sich prinzipiell in zwei Hauptgruppen unterteilen: Patienten mit und ohne Kniegelenkendoprothese.
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Steifheit tritt am häufigsten bei nichtprothetischen Kniegelenken entweder nach einem Trauma oder infolge von Operationen, die den entstandenen Funktionsverlust adressieren, wie beispielweise Kreuzbandrekonstruktionen oder die Behandlung von Knochenbrüchen, auf [6, 7]. In diesem Patientenkollektiv wird in der Literatur besonders häufig über die chirurgisch behandlungsbedürftige Arthrofibrose nach isolierten vorderen Kreuzbandrekonstruktionen (0–6 %) sowie nach multiligamentären Rekonstruktionen (bis zu 17 %) berichtet [8].
Die andere Hauptgruppe umfasst Patienten mit prothetisch ersetzten Kniegelenken. Je nach Definition tritt eine Arthrofibrose bei 1–13 % dieser Patienten auf [9]. Sie ist eine der häufigsten Manifestationen bei Patienten, die mit den chirurgischen Ergebnissen unzufrieden sind. Arthrofibrose in dieser Gruppe wird meist mit chirurgischen Fehlern sowie patientenspezifischen Faktoren assoziiert [1].
Eine Arthrofibrose kann nach einer Infektion sowohl bei nativen als auch bei prothetisch ersetzten Kniegelenken auftreten. Insbesondere bei Vorliegen von Fremdmaterial, etwa nach ligamentären Rekonstruktionen oder Knieprothesenimplantationen, kann die Arthrofibrose eine klinische Manifestation eines Low-grade-Infekts sein [1, 3].
Risikofaktoren und Diagnostik
Folgende Faktoren beeinflussen die Entstehung eines steifen Kniegelenks: patientenspezifische Faktoren, technische Fehler während der Operation und die daraus resultierende mechanische Störung der Kniegelenkkinematik sowie postoperative Faktoren [1].
Ein eingeschränkter präoperativer Bewegungsumfang wird als wichtigster Risikofaktor angesehen
Zu den patientenspezifischen Faktoren gehören die Nebenerkrankungen sowie die genetische Prädisposition zur vermehrten Narbenentwicklung [1, 2, 9]. Zusätzlich können präoperative Bewegungseinschränkungen vorliegen, die das Wiederauftreten einer Hemmung des Streckmechanismus oder Kapselkontrakturen begünstigen, wie beispielsweise bei posttraumatischer Arthritis, Zustand nach septischer Arthritis oder nach multiplen Voroperationen. Ein eingeschränkter präoperativer Bewegungsumfang wird als der wichtigste Risikofaktor für postoperative Steifheit angesehen [1, 2]. Manche Autoren vermuten einen direkten Zusammenhang zwischen der Arthrofibrose und dem psychischen Wohlbefinden [4].
Fehler in der chirurgischen Technik und die daraus resultierenden mechanischen Faktoren sind die häufigste Ursache für postoperative Steifigkeit. Dazu gehören inadäquates ligamentäres Balancing, Malpositionierung oder Maldimensionierung der Prothesenkomponenten oder Transplantate [2, 3].
Postoperativ ist eine adäquate Schmerztherapie essenziell, um eine beschwerdearme Mobilisation des Kniegelenks zu ermöglichen und so die Entstehung einer Fibrosierung des Gelenkraums sowie Kontrakturen der periartikulären Muskulatur und Kapsel zu verhindern. Eine entscheidende Rolle spielen dabei die Motivation der Patienten, Verzögerungen beim Beginn des Rehabilitationsprogramms, mangelnde Compliance mit den verordneten Maßnahmen und eine geringe Schmerztoleranz [1, 9].
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Molekularer Pathomechanismus
Die genaue Pathophysiologie der Arthrofibrose ist noch nicht vollständig geklärt. Es ist jedoch bekannt, dass die Koordination von Zellwachstum, Zelldifferenzierung und Zelltod, die durch verschiedene Zytokine und Wachstumsfaktorsignale reguliert wird, gestört ist. Diese Störung wirkt sich direkt auf die Gewebehomöostase und -organisation aus und begünstigt eine ungehemmte Proliferation von Bindegewebe [9].
Fibroblasten sind die Hauptzellpopulation im Bindegewebe, welche die reichlich vorhandene extrazelluläre Matrix (ECM) produzieren. Nach einer Verletzung der Gewebe, wie z. B. nach Operationen oder Trauma, werden die Fibroblasten durch unterschiedliche Mechanismen aktiviert und produzieren ECM im Rahmen des Heilungsprozesses [2]. Fibroblasten sind durch die Regulation über Zytokine mit der lokalen Entzündungsreaktion eng verbunden. Die inflammatorischen Zytokine führen zu einer Zelldifferenzierung von Protomyofibroblasten zu Myofibroblasten. Die Myofibroblasten führen wiederum zu einer Kontraktion der Narbe sowie Erhöhung der Produktion von ECM [2, 10]. Die gebildete ECM ist reich an Kollagen und weiteren Adhäsionsmolekülen, welche zusammen das Narbengewebe bilden.
Der Entzündungsmediator TGF‑β spielt eine Schlüsselrolle in der Wundheilung
Der Entzündungsmediator TGF‑β (Transforming Growth Factor β) spielt eine Schlüsselrolle in der Wundheilung, indem er die Akkumulation der ECM reguliert und als wichtiger Treiber der Fibrose wirkt. Gleichzeitig unterdrückt er übermäßige Entzündungsreaktion, fördert eine kontrollierte Gewebereparatur und begrenzt die Kollagenablagerung. Durch Bindung an Serin/Threonin-Kinase-Rezeptoren aktiviert TGF‑β die Smad2/3-Transkriptionsfaktoren, welche die Kollagenproduktion auslösen [11].
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Im arthrofibrotischen Gewebe persistiert eine pathologische Entzündungsreaktion, bei der Makrophagen und Fibroblasten im Rahmen eines enzymatischen Weges durch Matrixperoxidasen (MPO) freie Radikale, wie reaktive Sauerstoff- und Stickstoffspezies (ROS und RNS), in hoher Konzentration produzieren [12]. Dieser oxidative Stress führt zur Freisetzung von Zytokinen und Wachstumsfaktoren (wie TGF‑β, Interleukin‑1 [IL-1], IL‑6, IL-13) sowie von Enzymen (u. a. Cyclooxygenase [COX] und Lipoxygenase [LOX]), die proinflammatorische Moleküle wie Prostaglandine und Leukotriene produzieren [12]. Dadurch werden Zellfunktionen gestört, und durch eine positive Rückkopplungsschleife wird diese Entzündungsreaktion aufrechterhalten.
Ohne Apoptose kommt es zu einer pathologischen Narbenbildung
Im Rahmen der Abheilung der Wunde verringern sich die inflammatorischen Prozesse und damit apoptotisieren die Myofibroblasten [2]. Die Arthrofibrose hingegen ist durch die fehlende Apoptose in der proinflammatorischen Phase gekennzeichnet, was ein Ungleichgewicht zwischen Synthese und Abbau verursacht. Die anhaltende Sekretion von Zytokinen sowie die daraus resultierenden Reaktionen fördern eine dauerhafte Entzündungsreaktion [9, 10]. Ohne Apoptose zur Regulierung der Proliferation kommt es zu einer pathologischen Narbenbildung bzw. Fibrose [2, 9, 12], bei der funktionelle Zelltypen zunehmend durch Bindegewebe ersetzt werden. Proteoglykane, Kollagene und andere Bestandteile der ECM sammeln sich im Zellzwischenraum, was einen fibrotischen Zustand verursacht [9, 10].
Pharmakologische Optionen bei Arthrofibrose
Die Arthrofibrose des Kniegelenks ist eine komplexe Problematik, die eine Vielzahl möglicher medikamentöser Angriffspunkte bietet. Diese betreffen vor allem die Schmerzentstehung und -wahrnehmung, biochemische und physiologische Mechanismen der Entzündung und Fibrosierung sowie die Regulation des Muskeltonus. Im folgenden Abschnitt werden pharmakologische Substanzgruppen und einzelne Wirkstoffe vorgestellt, die potenziell die Entstehung oder das Fortschreiten der zugrunde liegenden pathophysiologischen Prozesse beeinflussen oder verhindern können. Die Verabreichung dieser Substanzen kann sowohl lokal als auch systemisch erfolgen.
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Analgetika
Sowohl nach chirurgischen Eingriffen als auch nach traumatischen Ereignissen mit Gewebeverletzungen ist eine frühzeitige Mobilisierung des betroffenen Gelenks essenziell, um Verklebungen und Fibrosierungen vorzubeugen. Eine multimodale Schmerztherapie ist hierfür grundlegend und umfasst u. a. Physiotherapie, Kryotherapie sowie die intraartikuläre, lokale, periphere, zentrale oder systemische Applikation von Analgetika. Häufig werden folgende Medikamentengruppen in Kombination eingesetzt: Lokalanästhetika, nichtsteroidale Antirheumatika (NSAR), Minor-Analgetika (z. B. Paracetamol, Metamizol), NMDA-Rezeptorantagonisten (z. B. Ketamin) sowie Opioide [2, 13].
Nichtsteroidale Antirheumatika
Nichtsteroidale Antirheumatika (NSAR) besitzen antiinflammatorische, analgetische als auch antipyretische Eigenschaften.
Zudem hemmen diese zwei der wichtigsten Entzündungswege, die Enzyme COX‑1 und COX‑2, und reduzieren dadurch die Prostaglandinsynthese. Prostaglandine sind zwar nicht direkt schmerzvermittelnd, jedoch fördern sie den Entzündungszyklus und erhöhen die Empfindlichkeit von Nozizeptoren im verletzten Gewebe [16].
Diverse Studien haben gezeigt, dass die perioperative Einnahme von NSAR die Entzündungsreaktion reduzieren, die Pathogenese der fibrotischen Narbenbildung hemmen und Schmerzen in der frühen Rehabilitationsphase lindern können. Diese Eigenschaften unterstützen eine frühzeitige Mobilisation und tragen zur Verbesserung der postoperativen Genesung bei [2].
Die perioperative Gabe von NSAR beeinträchtigt die Heilung von Weichteilgewebe im Kniegelenk nicht, da die relevanten Mechanismen davon unbeeinflusst bleiben. Bei der Knochen- und Sehnen-zu-Knochen-Heilung blockieren NSAR, insbesondere selektive COX-2-Inhibitoren, jedoch die Prostaglandin-vermittelte Aktivierung von Osteoblasten und Osteoklasten. Nach ligamentärer Rekonstruktion kann eine verlängerte NSAR-Anwendung den Heilungsprozess durch Unterdrückung des proinflammatorischen Zustands verzögern [17].
Die retrospektive Kohortenstudie von Salmons et al. zeigte, dass die perioperative Einnahme oraler NSAR nach der Primärimplantation einer Knietotalprothese mit einer signifikanten Verringerung der Entstehung einer Arthrofibrose verbunden war und eine starke Korrelation mit einem reduzierten Risiko für eine nachfolgende Narkosemobilisation bestand [18].
Kortikosteroide
Kortikosteroide unterdrücken die Entzündungsreaktion durch vielfältige Mechanismen. Sie verringern die Infiltration von Neutrophilen und Monozyten in entzündetes Gewebe, hemmen die Kollagenablagerung, reduzieren die Synthese proinflammatorischer Zytokine und senken die Expression von Adhäsionsmolekülen [19].
Kortikosteroide werden häufig zur Linderung der Symptome bei Patienten mit Arthrofibrose eingesetzt [4, 19].
Die retrospektive Kohortenstudie von Salmons et al. zeigte, dass orale Kortikosteroide mit einem geringeren Risiko für eine Narkosemobilisation assoziiert waren und ein reduziertes Risiko für die Entwicklung einer Arthrofibrose aufwiesen [18].
In einer Fallserie von 23 Patienten mit beginnender Arthrofibrose war der Einsatz von oralen Kortikosteroiden bei 78 % der Patienten nach primärer vorderer Kreuzbandrekonstruktion mit einer erfolgreichen Rückkehr des normalen Bewegungsumfangs verbunden, ohne dass dabei Komplikationen oder eine Verringerung der objektiven instrumentellen Stabilitätsmessungen auftraten [20].
Intraartikuläre Kortikosteroid-Injektionen können Entzündungen und Schmerzen bei fibrotisierenden Gelenkerkrankungen reduzieren und den Bewegungsumfang verbessern. Es ist bewiesen, dass nach intraartikulärer Injektion die Entstehung der entzündlichen Zytokine IL-1b und IL‑6 gehemmt und die Anzahl der Myofibroblasten verringert wird [21].
Die intraartikuläre Injektion von Kortikosteroiden in prothetisch nicht ersetzte Kniegelenke zeigt in niedrigen Dosen nachweislich entzündungshemmende, antidegenerative und chondroprotektive Wirkungen. Es wurde jedoch festgestellt, dass höhere Einzeldosen und wiederholte Gaben eher gelenkschädlich sind [17].
Nach Knieprothesenimplantation zeigten Sharma et al., dass die intraartikuläre Infiltration mit Lokalanästhetikum und Kortikosteroid zum Zeitpunkt der Narkosemobilisation einen signifikanten Einfluss auf die Aufrechterhaltung des erreichten Bewegungsumfangs hatte [22]. Eine Studie analysierte Daten aus einer US-amerikanischen nationalen Datenbank und ergab, dass etwa 3 % der Patienten nach der Implantation einer Knietotalprothese eine intraartikuläre Steroidinjektion erhielten. Die Ergebnisse zeigten eine signifikante Korrelation zwischen postoperativen intraartikulären Kortikosteroid-Injektionen und einem erhöhten Risiko für periprothetische Gelenkinfektionen im Vergleich zu den Kontrollgruppen ohne Injektion (1,8 % vs. 0,4 %; [23]). Eine ähnliche Studie, basierend auf einer anderen US-amerikanischen nationalen Datenbank, zeigte ein wiederholungsabhängig erhöhtes Risiko für periprothetische Kniegelenkinfektionen: 1 Injektion (1,3 %), 2 Injektionen (1,4 %) und > 3 Injektionen (1,8 %; [24]).
Hyaluronsäure
Hyaluronsäure ist ein Glykosaminoglykan, das endogen von Typ-B-Synovialzellen und Fibroblasten produziert wird. Sie spielt eine entscheidende Rolle bei der Aufrechterhaltung der Viskosität der Synovialflüssigkeit und trägt zur Schmierung, Stoßdämpfung und Elastizität im Tibiofemoralgelenk bei. Neben ihren viskoelastischen Eigenschaften wurde gezeigt, dass die Hyaluronsäure-Supplementierung auch entzündungshemmende Effekte hat, indem sie die Funktion von Leukozyten verändert, die Spiegel der proinflammatorischen Zytokine IL-1β und TNF‑α senkt und gleichzeitig die Konzentrationen von IL-10 und des Gewebsinhibitors der Metalloproteinasen 1 (TIMP-1) erhöht [17].
Hyaluronsäure-Injektionen nach einer Kreuzbandrekonstruktion zeigten keinen signifikanten Vorteil in Bezug auf postoperative Schmerzwerte, Schwellungen oder funktionelle Ergebnisse im Vergleich zu Kontrollgruppen [17]. Neuere tierexperimentelle Studien zeigen jedoch die Wirksamkeit von Hyaluronsäure bei der Prävention von Arthrofibrose [25‐27].
Aufgrund des niedrigen Nebenwirkungspotenzials kann die intraartikuläre Applikation von Hyaluronsäure als adjuvante Therapie bei der Behandlung von Arthrofibrose sowohl bei prothetischen als auch bei nativen Kniegelenken in Betracht gezogen werden. Allerdings fehlen klinische Studien, die die Wirksamkeit beim Menschen belegen.
Antifibrotisch wirkende Medikamente
Lokale Entzündungen nach Operationen stimulieren Immunzellen, die Zytokine und Entzündungsmediatoren wie u. a. TGF‑β, IL-1β, IL‑6 und Prostaglandine freisetzen. Diese fördern die Differenzierung von Fibroblasten zu Myofibroblasten, die wiederum Kollagen und andere Moleküle der ECM produzieren und weitere Entzündungsfaktoren ausschütten, was zu fibrotischer Narbenbildung führt. Während die Entzündung bei normaler Heilung abklingt, kann bei manchen Patienten eine gestörte Reaktion zu überschüssiger Narbenbildung führen [11, 28].
Die Komplexität der Signalwege bietet zahlreiche potenzielle Angriffspunkte, um diese Prozesse zu unterbrechen. Bei nicht muskuloskeletal bedingten Erkrankungen wie pulmonaler Fibrose, Leberzirrhose oder kardiovaskulärer Fibrosierung existiert ein breites Spektrum medikamentöser Ansätze, die gezielt auf diese Prozesse abzielen.
Antifibrotische Medikamente könnten auch bei Arthrofibrose vielversprechende Behandlungsansätze darstellen. Dennoch fehlen bislang etablierte pharmakologische Optionen, um Fibrosen bei Erkrankungen des Bewegungsapparats wie Arthrofibrose oder Sehnenerkrankungen zuverlässig zu verhindern oder rückgängig zu machen [21].
In der aktuellen Literatur finden sich überwiegend Beobachtungsstudien und tierexperimentelle Studien. Studien, die den Erfolg einer Anti-Arthrofibrose-Therapie belegen, sind Raritäten.
Im folgenden Abschnitt werden Substanzgruppen und einzelne Wirkstoffe vorgestellt, die neben NSAR und Kortikosteroiden nachweislich antiarthrofibrotische Wirkungen beim Menschen haben.
Betablocker (besonders Propranolol)
Propranolol ist ein Sympatholytikum, ein nichtselektiver β‑Adrenorezeptor-Antagonist (Betablocker), der zur Behandlung von Bluthochdruck, ischämischen Herzerkrankungen, Herzrhythmusstörungen, Migräne und Angstzuständen eingesetzt wird. Seine analgetische Wirkung bei muskuloskeletalen Schmerzen beruht auf der Downregulation des erhöhten adrenergen Tonus bei chronischen Schmerzen. Der Wirkmechanismus ist die Modulation der Sensitivität der peripheren Nozizeptoren und der zentralen nozizeptiven Neurotransmission sowie die Reduktion lokaler neurogener Inflammation und Effekte auf das Immunsystem [15, 29].
Die Blockade von β2-Adrenozeptoren entfaltet eine antifibrotische Wirkung
Fibroblasten besitzen β2-Adrenozeptoren, deren Aktivierung durch die Synthese von IL‑6 die Proliferation von Fibroblasten und damit die Verstärkung der Fibrose fördert. Studien zeigen, dass die Blockade von β2-Adrenozeptoren, beispielsweise durch Propranolol, eine antifibrotische Wirkung entfaltet [30].
Angiotensin-II-Rezeptorblocker (besonders Losartan)
Mehrere häufig verschriebene Medikamente, darunter bestimmte Antihypertensiva (ACE-Hemmer, Angiotensin-II-Rezeptorblocker), Antiphlogistika (COX-2-Hemmer) und Cholesterinbiosynthesehemmer (HMG-CoA-Reduktase-Hemmer bzw. Statine) zeigen ebenfalls antifibrotische Wirkungen, indem sie die TGF-β-Signalsteuerung hemmen und somit die Kollagensynthese verringern. Studien zeigen, dass diese Medikamente sowohl in Tiermodellen als auch beim Menschen übermäßige postoperative Fibrose und Adhäsionsbildung verhindern können [28].
In einer Registerstudie mit über 100.000 Patienten zeigte sich ein signifikant geringerer Anteil an notwendigen Narkosemobilisationen nach primärer Knietotalprothesenimplantation bei Patienten, die gleichzeitig Medikamente wie ACE-Hemmer, Angiotensin-II-Rezeptorblocker (besonders Losartan) und COX-2-Hemmer eingenommen haben [28].
Albright et al. konnten in einer Studie mit fast 1,3 Mio. Patienten nach Knieprothesenimplantation zeigen, dass die Einnahme von Angiotensin-II-Rezeptorblockern (insbesondere Losartan) das Risiko für eine Narkosemobilisation, arthroskopische Arthrolyse, aseptische Lockerung und Revisionsarthroplastik senkt [31]. Eine retrospektive Beobachtungsstudie mit gematchten Kohorten von jeweils über 25.000 Patienten ergab, dass Patienten, die vor einer Knieprothesenimplantation Losartan erhielten, eine signifikant niedrigere Wiedereinweisungsrate (7,0 % vs. 8,1 %) innerhalb von 90 Tagen und ein reduziertes Risiko für eine Narkosemobilisation (2,5 % vs. 2,8 %) innerhalb eines Jahres im Vergleich zu Patienten ohne Losartan-Therapie aufweisen [32].
Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass Angiotensin-II-Rezeptorblocker, insbesondere Losartan, bei Knieprothesenimplantationen potenziell vorteilhaft sein könnte und weitere klinische Studien rechtfertigt. Diese genannte Studien zeigen signifikante aber nur marginale Unterschiede ohne Berücksichtigung klinischer Parameter wie „patient-reported outcome measures“ (PROMs). Daher fehlen ausreichende Beweise, um diese Medikamente routinemäßig bei Patienten ohne anderswertige Indikation zu empfehlen. Eine Anwendung ohne klaren klinischen Nutzen könnte zudem Nebenwirkungen wie Kopfschmerzen, Schwindel oder Nierenschäden mit sich bringen [31, 32].
Ketotifen und Montelukast
Ketotifen und Montelukast sind orale Medikamente, die hauptsächlich zur Behandlung von Asthma bronchiale eingesetzt werden, jedoch auch vielversprechende antifibrotische Eigenschaften durch die Reduktion der Entzündungsreaktion aufweisen [33].
Ketotifen ist ein Antihistaminikum (Histamin-H1-Rezeptorantagonist) und hemmt die Mastzelldegranulation, reduziert Fibrose und verbessert den Bewegungsumfang der Gelenke in präklinischen Modellen der Arthrofibrose. Dies ist mit einer verringerten Aktivität von Myofibroblasten, niedrigeren TGF-β-Spiegeln und einer reduzierten Kollagenbildung verbunden. Eine Phase-2-Studie bestätigte die Sicherheit von Ketotifen, zeigte jedoch keine signifikante Wirksamkeit im Vergleich zum Placebo. Eine größere Phase-3-Studie mit optimiertem Design läuft derzeit [34].
Montelukast ist ein Leukotrienrezeptor-Antagonist, welcher Entzündungen und Fibrose durch Abschwächung der Entzündungskaskade reduziert. Er hat sich als wirksam bei der Verhinderung von Kapselfibrosen nach Brustoperationen und bei der Reduktion der posttraumatischen Arthrofibrose in Tiermodellen erwiesen [21].
Anakinra
Anakinra ist ein Interleukin-1-Rezeptorantagonist, der die proinflammatorische Signalisierung des IL‑1 blockiert. Ursprünglich als Therapie bei rheumatoider Arthritis eingesetzt, wirkt Anakinra auch auf Fibroblasten und reduziert dadurch die Arthrofibrose.
Eine doppelblinde, randomisierte Pilotstudie an Patienten mit akuter vorderer Kreuzbandruptur zeigte, dass Anakinra innerhalb von 2 Wochen Knieschmerzen reduzierte und die Funktion verbesserte [35]. Außerdem erwies sich Anakinra als wirksam bei der Verbesserung des Bewegungsumfangs und der Schmerzreduktion bei Patienten mit Arthrofibrose nach einer Knieendoprothese [36]. Weitere klinische Studien sind jedoch erforderlich, um die Sicherheit und Wirksamkeit von Anakinra bei Arthrofibrose zu bestätigen. Da die Zytokinsignalgebung hochkomplex ist und eine wichtige Rolle bei der normalen Gewebereaktion nach Verletzungen und Operationen spielt, sind weitere Untersuchungen notwendig, insbesondere im Hinblick auf das Risiko von postoperativen Infektionen durch die Hemmung von IL‑1 [21].
Nutritive Supplementation
Freiverkäufliche Nahrungsergänzungsmittel wie Epigallocatechingallat, Quercetin und Forskolin sind vielversprechend bei der Behandlung von Fibrose und Entzündungen in verschiedenen Geweben.
Epigallocatechingallat ein Polyphenol aus grünem Tee, wirkt antifibrotisch, indem es die TGF-β-Signalübertragung hemmt und so die Kollagenproduktion reduziert.
Quercetin, ein weiteres pflanzliches Polyphenol, mildert Fibrose und oxidativen Stress, wobei präklinische Studien auf Vorteile bei der Verringerung von Sehnenverklebungen und Gelenkentzündungen hinweisen.
Forskolin, ein Wirkstoff aus der indischen Buntnesselpflanze, aktiviert die Proteinkinase A und hemmt die Produktion von proinflammatorischen Zytokinen, wodurch Entzündungen und Gelenksteifigkeit reduziert werden können.
Trotz der vielversprechenden Ergebnisse sind weitere klinische Untersuchungen erforderlich, um die Wirksamkeit bei orthopädischen Anwendungen zu bestätigen [21].
Antioxidanzien
Im arthrofibrotischen Gewebe persistiert eine pathologische Entzündungsreaktion, in welcher freie Radikale eine wesentliche Rolle spielen [10, 12]. Antioxidanzien reduzieren freie Radikale und dadurch oxidative Schäden im Gewebe.
Für diese Wirkstoffgruppe liegt keine klinische Evidenz vor, welche die Anwendung dieser Substanzen in Bezug auf Arthrofibrose eindeutig unterstützt. Aufgrund der geringen Nebenwirkungen empfiehlt sich jedoch ihre Anwendung insbesondere bei Risikopatienten.
Vitamin C (Ascorbinsäure).
Vitamin C ist ein potentes Antioxidans, welches als Radikalfänger die oxidativen Schäden an biologischen Makromolekülen wie der DNA, Lipiden und Proteinen reduziert [37]. Zudem wirkt es als Coenzym oder Cofaktor und ist an der Biosynthese verschiedener Moleküle, einschließlich Kollagen, beteiligt.
Nach Trauma und Operationen zeigt sich ein signifikanter Abfall der Serumkonzentration von Vitamin C. Die wahrscheinlichste Erklärung für den erhöhten perioperativen Vitamin-C-Bedarf ist der oxidative Stress, der während und nach chirurgischen Eingriffen auftritt und zu einem erhöhten Verbrauch von Antioxidanzien führt [37].
Die randomisierte kontrollierte Studie von Behrend et al. deutet stark darauf hin, dass eine Vitamin-C-Supplementierung eine prophylaktische Wirkung auf die Entwicklung von Arthrofibrose nach Implantation einer Knietotalprothese haben kann. Obwohl das Ergebnis keine statistische Signifikanz erreichte, wurde eine erhebliche (p = 0,09) und klinisch relevante Verringerung des Auftretens von Arthrofibrose mit Vitamin-C-Supplementierung im Vergleich zu keiner Supplementierung (10,4 % vs. 23,4 %) festgestellt [37].
Vitamin C ist hydrophil und kann im Körper nicht gespeichert werden. Die Plasmahalbwertszeit beträgt ca. 2 h.
Vitamin D3 (Cholecalciferol).
Neben der Serum-Kalziumhomöostase und der Knochenstoffwechsel hat Vitamin D3 weiteren essenzielle und weitreichenden steroidähnliche hormonelle Funktionen [38, 39]. Die biologische Wirkungen von Vitamin D3 wird von Vitamin-D-Rezeptoren (VDR), einem Mitglied der Familie der nuklearen Transkriptionsrezeptoren, vermittelt. Diese regulieren die Transkription von Vitamin-D-empfindlichen Zielgenen. Dadurch werden proinflammatorische Zytokine (TNF‑α, IL‑1, IL-6) herunterreguliert, antiinflammatorische Zytokine (IL10) hochreguliert, die Transkription von COX‑2 reduziert und somit die Synthese von Prostaglandinen verringert. Kürzlich wurde eine direkte antifibrotische Wirkung von Vitamin D3 bestätigt, wobei die Herabregulierung des Integrin-β3/FAK/Akt-Signalwegs als grundlegender Mechanismus für diese Wirkung gilt [39].
Ein systematisches Review und Metaanalyse zeigten, dass eine Supplementierung mit Vitamin D den oxidativen Stress verringern kann. Dieser Befund ist jedoch möglicherweise klinisch nicht relevant [38].
Ein direkter Zusammenhang mit der Arthrofibrose wurde bislang wissenschaftlich nicht untersucht. Dennoch erlauben die antioxidativen, antiinflammatorischen und antifibrotischen Wirkungen sowie die häufige Hypovitaminose in der Population von mittel- und südeuropäischen Regionen eine großzügige Supplementierung dieses Vitamins [39].
Vitamin D3 ist ein fettlösliches Vitamin und wird hauptsächlich in Fett- und Muskelgewebe gespeichert.
Vitamin E (Tocopherol) – nur Tiermodell.
Vitamin E ist ein potentes Antioxidans, dessen primäre Funktion der Schutz mehrfach ungesättigter Fettsäuren in Zellmembranen vor Lipidperoxidation ist. In einem Ratten-Tiermodell zur Arthrofibrose zeigte die Vitamin-E-Supplementierung eine moderate entzündungshemmende Wirkung sowohl auf lokaler als auch auf systemischer Ebene, verbunden mit besseren funktionellen Ergebnissen im Vergleich zur Kontrollgruppe. Vitamin E könnte sich positiv auf die postoperative Arthrofibrose auswirken. Es sind jedoch weitere Studien notwendig, um die optimale Dosierung zu bestimmen [40].
Muskelrelaxanzien
Neben der intra- und periartikulären Fibrosierung des Gelenks und den dadurch verursachten mechanischen Einschränkungen des Bewegungsumfangs können auch peripher bedingte Muskelverspannungen den Bewegungsumfang begrenzen. In solchen Fällen können zentrale Muskelrelaxanzien zum Einsatz kommen. Dabei handelt es sich um Medikamente (wie z. B. Tizanidin, Baclofen oder Tolperison), die im zentralen Nervensystem wirken und den krankhaft erhöhten Muskeltonus reduzieren. Zudem tragen sie nachweislich zu einer verbesserten Schmerzkontrolle bei [41, 42].
Botulinumtoxin A ist ein hochwirksames Neurotoxin, das vom Bakterium Clostridium botulinum produziert wird. Es wirkt selektiv an peripheren cholinergen Nervenendigungen. Durch die Hemmung der Freisetzung von Acetylcholin an der neuromuskulären Endplatte führt es zu einer vorübergehenden Lähmung. Diese Wirkung kann genutzt werden, um Spastizität oder Muskeltonus zu reduzieren, was eine verbesserte Kontrolle und Balance der Gelenke ermöglichen kann [43, 44].
In einer randomisierten kontrollierten Studie zeigte eine einmalige Injektion von Botulinumtoxin A in die ischiokrurale Muskulatur bei einer Flexionskontraktur nach einer Kniegelenkendoprothese eine Verbesserung der Kniestreckung nach 1 Monat und 1 Jahr im Vergleich zu Placebo, obwohl beide Gruppen zum Zeitpunkt von einem Jahr nahezu vollständige Streckung erlangten [43]. Diese Studie wurde lediglich an einer kleinen Gruppe von Probanden durchgeführt. Andere retrospektive Studien haben jedoch ähnliche Ergebnisse gezeigt [44, 45].
Experimentelle Anti-Arthrofibrose-Medikamente
Die Anzahl der Substanzen mit nachgewiesener antifibrotischer Wirkung ist nahezu unbegrenzt. Für jede der folgenden Substanzen konnte sowohl auf molekularer Ebene als auch in Tiermodellen eine effektive Reduktion der Gelenkkontrakturen nachgewiesen werden, wodurch sie potenzielle Kandidaten für eine Anti-Arthrofibrose-Therapie darstellen. Nach dem aktuellen Kenntnisstand der Autoren wurden jedoch bislang keine klinischen Studien durchgeführt, die ihre Wirksamkeit bei Arthrofibrose untersucht haben.
Gemeinsame Eigenschaften dieser Substanzen sind, dass sie direkt oder indirekt mit den TGF-β-Signalwegen interferieren, wodurch sie Fibroblasten hemmen und die Produktion sowie Degradation von Molekülen der ECM, hauptsächlich Kollagen, beeinflussen. Zudem zeigen sie eine hemmende Wirkung auf proinflammatorische Zytokine wie IL-1β, IL‑6, TNF‑α und Interferon gamma. Vielversprechende Substanzen, die systemisch oder möglicherweise lokal intraartikulär appliziert werden könnten, sind u. a. Pirfenidon, Sotatercept, Sulfasalazin, rekombinante Antikörper, der Anti-α2Ct-Antikörper (ACA) und PEGylierter ACA (P-ACA), Relaxin‑2, Bevacizumab, Fosaprepitant und Artesunat [21, 46].
Behandlungskonzept der Arthrofibrose
In den vergangenen Jahren hat sich das Verständnis der molekularpathologischen Besonderheiten der Fibrosierung, einschließlich der Entstehung der Arthrofibrose, erheblich erweitert. Das rein mechanische Pathogenesemodell wurde durch ein zelluläres, zytokinbasiertes Modell abgelöst. Dieses Modell betrachtet die pathologische Aktivierung von Fibroblasten und die Entstehung der Arthrofibrose nicht nur als Folge mechanischer, sondern auch biochemischer und emotionaler Faktoren. Dementsprechend konzentriert sich die Behandlung nicht allein auf eine lokale, mechanische Lösung von Verwachsungen, sondern verfolgt eine ganzheitliche Strategie, bei der auch medikamentöse Therapien eine Rolle spielen können [4].
Hypothetisches Stadienmodell nach Traut
Traut et al. entwickelten ein hypothetisches Stadienmodell der primären Arthrofibrose, das eine stadiengerechte, holistische Therapie ermöglicht [4].
Es unterscheidet 3 Stadien:
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Stadium I (Proliferation): gekennzeichnet durch die Vermehrung von Fibroblasten und extrazellulärer Matrix (ECM), gesteuert durch profibrotische Faktoren wie TGF‑β. Ziel ist die Hemmung dieser Prozesse durch schmerzarme Mobilisation. Die Aktivität von Myofibroblasten kann off-label medikamentös mit Prednisolon und dem nichtselektiven Betablocker Propranolol gehemmt werden. Chirurgische Eingriffe in diesem Stadium bergen ein hohes Rezidivrisiko.
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Stadium II (Apoptose): In diesem Stadium sterben Myofibroblasten ab, und fibrotisches Gewebe wird abgebaut. Dies führt zu einer funktionellen Verbesserung sowie zur Reduktion von Schmerzen und Entzündungen.
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Stadium III (Adhäsion): Persistierende Veränderungen können zu Synovialadhäsionen führen. Eine konservative Therapie ist hier meist unwirksam, sodass häufig eine chirurgische Arthrolyse erforderlich ist. Eine antifibrotische Nachbehandlung kann das Rezidivrisiko senken [4].
Eine frühzeitige Therapie der primären Arthrofibrose verbessert die reparativen Prozesse effektiv, während eine späte Behandlung strukturelle Veränderungen begünstigt und oft operative Eingriffe erforderlich macht. Zentral ist die schmerzfreie Bewegungstherapie, da schmerzhafte Mobilisation die Fibrose verstärken kann. Molekularbiologisch wird dies durch die Vermeidung der Freisetzung von profibrotischen Faktoren wie TGF‑β und proinflammatorischen Zytokinen unterstützt. Neben physiotherapeutischen und rehabilitativen Maßnahmen sind auch Patientenaufklärung sowie psychische und emotionale Unterstützung essenziell [4].
Medikamentöses Therapiekonzept der primären Arthrofibrose des Kniegelenks
Eine kurative medikamentöse Therapie wird ausschließlich bei primärer Arthrofibrose in Erwägung gezogen, nachdem mechanische und infektiöse Ursachen als Auslöser einer sekundären Arthrofibrose ausgeschlossen wurden.
Die Auswahl geeigneter Medikamente muss individuell für jeden Patienten erfolgen, wobei eine ausreichende Analgesie die Grundlage der Behandlung bildet. Trotz zahlreicher präklinischer und klinischer Studien gibt es bislang kein evidenzbasiertes Protokoll. Eine antifibrotische medikamentöse Therapie kann daher lediglich adjuvant im Rahmen eines multimodalen Ansatzes eingesetzt werden. Patienten sollten umfassend über Off-label-Anwendungen und deren potenzielle Risiken aufgeklärt werden.
Kortikosteroide und NSAR
Kortikosteroide wie Prednisolon hemmen Entzündungen und reduzieren profibrotische Faktoren wie TGF‑β. Aufgrund möglicher Nebenwirkungen wie Hyperglykämie oder Blutdruckanstiegen sind regelmäßige Kontrollen von Blutzucker und Blutdruck erforderlich. Bei intraartikulärer Anwendung ist das Risiko für Infektionen, insbesondere prothesenassoziierte Kniegelenkinfektionen sowie für Knorpelschäden bei wiederholter Anwendung zu beachten.
NSAR wirken ebenfalls entzündungshemmend, sollten jedoch wegen potenzieller Nebenwirkungen wie gastrointestinaler Probleme und Knorpelschädigung nur kurzfristig eingesetzt werden. Bei Therapie mit Kortikosteroiden oder NSAR ist eine Prophylaxe gastrointestinaler Ulzera, beispielsweise mit Protonenpumpenhemmern, zu beachten.
Off-label-Therapie mit Propranolol
Propranolol, ein nichtselektiver Betablocker, reduziert die Aktivität von Myofibroblasten und hat zusätzlich schmerzmodulierende Effekte durch Sympathikolysis. Da Studien, welche die Wirksamkeit dieser Therapie belegen, fehlen, ist eine umfassende Aufklärung der Patienten über potenzielle Nebenwirkungen und Kontraindikationen essenziell.
Vitaminpräparate
Vitamin C und Vitamin D können unterstützend eingesetzt werden. Dabei ist auf eine sorgfältige Dosierung zu achten, um Nebenwirkungen wie Oxalat-Nierensteine (Vitamin C) zu vermeiden.
Muskelrelaxanzien
Muskelrelaxanzien können bei Arthrofibrose sowohl lokal als auch systemisch zur Verbesserung der Beweglichkeit beitragen. Ihr Einsatz sollte individuell geprüft und sorgfältig überwacht werden, um Nebenwirkungen zu minimieren.
Adjuvante Medikamente nach chirurgischer Arthrolyse
Die mechanische und thermische Narbenlösung im Rahmen einer chirurgischen Arthrolyse erweitert den Bewegungsumfang und lindert die Beschwerden. Die durch die Operation ausgelöste akute Entzündungsreaktion unterstützt zwar den Heilungsprozess, birgt jedoch auch das Risiko erneuter chronischer pathologischer Prozesse und übermäßiger Narbenbildung.
Zur Prävention eines Rezidivs ist ein multimodales Konzept entscheidend. Dabei stehen die Aufrechterhaltung des Bewegungsumfangs durch Schmerzkontrolle und die Eindämmung überschüssiger lokaler Entzündungsreaktionen im Fokus. Eine medikamentöse Nachbehandlung kann hierzu einen wichtigen Beitrag leisten.
Neue pharmakologische Ansätze
Innovative Ansätze, die gezielt die Kollagenbildung hemmen und Entzündungsmediatoren reduzieren, zeigen in präklinischen und frühen klinischen Studien vielversprechende Ergebnisse. Um die Wirksamkeit und Sicherheit dieser Therapien zu bewerten, sind jedoch weitere Studien erforderlich.
Diskussion
Fibrosierung ist eine elementare Funktion des menschlichen Körpers und Teil der normalen Heilung sowie einer Reaktion auf verschiedene physische und chemische Reize. Eine überschießende Reaktion kann jedoch zur Bewegungseinschränkung inkl. eingeschränkter Mobilität der Kniescheibe, einem Schraubstockgefühl, Schmerzen und Funktionsverlust führen.
Eine medikamentöse adjuvante Therapie kann den Behandlungserfolg positiv beeinflussen, jedoch fehlen spezifische Studien, die ihre Wirksamkeit belegen. Die meisten medikamentösen Therapieansätze und Empfehlungen basieren auf molekularbiologischen Überlegungen, mit dem Ziel, die komplexen Mechanismen der Fibrosierung zu beeinflussen und eine antifibrotische Wirkung zu erzielen. Angesichts der derzeitigen wissenschaftlichen Erkenntnisse gibt es keine allgemeingültigen Empfehlungen zur medikamentösen Therapie. Dennoch eröffnet die komplexe molekulare Pathogenese der Arthrofibrose zahlreiche potenzielle Ansatzpunkte für Medikamente.
Multimodale Schmerztherapie bildet eine wichtige Therapiegrundlage. Für eine weiterführende medikamentöse Therapie müssen Indikationen und Kontraindikationen individuell geprüft werden. Aufgrund möglicher Nebenwirkungen ist es essenziell, Patienten umfassend über den „off-label use“ der Medikamente aufzuklären und sie engmaschig zu überwachen, um unerwünschte Wirkungen frühzeitig zu erkennen.
Aktuell werden am häufigsten systemische, oral verabreichte Kortikosteroide und Propranolol aufgrund ihrer antifibrotischen und sympatholytischen Eigenschaften eingesetzt. Intraartikulär kommen vorwiegend Kortikosteroide oder Hyaluronsäure zur Anwendung. Neben einer ausgewogenen Ernährung können Antioxidanzien wie Vitamin C und Vitamin D den oxidativen Stress reduzieren, wobei sie nur geringe potenzielle Nebenwirkungen aufweisen.
Zusammenfassend kann die medikamentöse Therapie der Arthrofibrose derzeit keine kurative Option darstellen, sondern lediglich als Teil eines multimodalen Konzepts zur Unterstützung der chirurgischen und physiotherapeutischen Maßnahmen dienen. Die Wahl der Medikamente, einschließlich etablierter Substanzen wie Kortikosteroiden und NSAR sowie experimenteller Off-label-Präparate wie Propranolol, erfordert eine individuelle Abwägung unter Berücksichtigung von Nutzen und Risiken. Die vielversprechenden Ergebnisse neuer Ansätze bieten jedoch Anlass zu Optimismus für die zukünftige Behandlung dieser komplexen Erkrankung.
Fazit für die Praxis
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Ein generalisierter Therapiealgorithmus existiert nicht. Die Behandlung sollte stets individuell an die Bedürfnisse des Patienten und die aktuelle klinische Situation angepasst werden.
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Die Therapie der primären Arthrofibrose umfasst eine multimodale, stadiengerechte Strategie. Hierbei spielen neben Physiotherapie und psychosozialer Betreuung auch medikamentöse, in schweren Fällen operative Maßnahmen eine Rolle.
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Im Rahmen der medikamentösen Therapie kommen systemisch Schmerzmitteln, bevorzugt nichtsteroidale Antirheumatika (NSAR), Antioxidanzien und Vitamine sowie in selektiven Fällen antifibrotisch wirkende Medikamente wie Kortison und Propranolol zum Einsatz; intraartikulär wird am häufigsten Hyaluronsäure oder Kortison verwendet.
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Intensive Forschung und vielversprechende präklinische Ergebnisse lassen in Zukunft die Entwicklung spezifischer Anti-Arthrofibrose-Medikamente erwarten.
Einhaltung ethischer Richtlinien
Interessenkonflikt
E. Kustos-Tóth, N. Mengis, E. Ammann, M. Koch, M.T. Hirschmann und L. Tóth geben an, dass kein Interessenkonflikt besteht.
Für diesen Beitrag wurden von den Autor/-innen keine Studien an Menschen oder Tieren durchgeführt. Für die aufgeführten Studien gelten die jeweils dort angegebenen ethischen Richtlinien.
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