Chronischer Pruritus ist eine häufige und belastende Erkrankung, die Schätzungen zufolge in etwa 8 % der Fälle einen neuropathischen Ursprung hat. Neuropathischer Pruritus kann je nach betroffener Stelle des somatosensorischen Systems eine Vielzahl von klinischen Erscheinungsbildern aufweisen und stellt eine Herausforderung bei der Diagnose und Behandlung dar. In diesem Beitrag geben wir einen Überblick über die klinischen Merkmale, die diagnostische Vorgehensweise und die Behandlungsmöglichkeiten bei neuropathischem Pruritus.
Definition
Das International Forum for the Study of Itch (IFSI) definiert neuropathischen Pruritus als eine Erkrankung, die durch Störungen des zentralen oder peripheren Nervensystems entsteht [1]. Eine Schädigung an jeglicher Stelle des somatosensorischen Systems einschließlich von peripheren Nervenfasern, Nervenplexus und Ganglien sowie zentral im Rückenmark, Hirnstamm, Thalamus oder Kortex kann zu neuropathischem Pruritus führen. Außerdem kann neuropathischer Pruritus auf verschiedene Ursachen zurückzuführen sein (z. B. Trauma, Stoffwechselerkrankungen, autoimmune, infektiöse oder entzündliche Krankheiten, neurodegenerative Störungen) [2].
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Klinische Manifestation
Neuropathischer Pruritus beginnt typischerweise auf normal aussehender Haut, da er nicht primär durch eine Hauterkrankung verursacht wird [3]. Im Verlauf der Krankheit können sich jedoch sekundäre Kratzläsionen wie Exkoriationen oder sogar chronische Prurigoläsionen entwickeln, was die Diagnosefindung erschwert.
Neben der Empfindung des Juckens berichten Patienten häufig über zusätzliche Dysästhesien wie Stechen oder Kribbeln, wobei diese Symptome nicht ausschließlich bei neuropathischen Prurituserkrankungen auftreten [2]. So wurden z. B. bei der atopischen Dermatitis neben Pruritus auch andere sensorische Symptome wie Kribbeln, Stechen und Schmerzen beobachtet [4].
Wichtige Hinweise über den Ursprung des neuropathischen Pruritus kann die Lokalisation des Pruritus liefern. Pruritus kann beispielsweise entlang eines Dermatoms auftreten (wie z. B. bei pruritischen Kompressionssyndromen oder bei postherpetischer Neuralgie), einseitig (z. B. nach einem Schlaganfall) oder in einer Strumpf-und-Handschuh-Verteilung auftreten (z. B. bei Kleinfaserneuropathie) [5]. Bemerkenswert ist, dass sich lokalisierter neuropathischer Pruritus im Verlauf der Erkrankung über die initiale Stelle hinaus ausbreiten kann, was vermutlich auf zentrale Sensibilisierungsphänomene zurückzuführen ist.
Charakteristisches Merkmal des neuropathischen Pruritus ist die Linderung durch Kälte
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Ein charakteristisches Merkmal des neuropathischen Pruritus ist die Linderung durch Kälte, das sog. „ice-pack sign“ [6]. Oftmals berichten Patienten, dass sie Kühlpacks an den betroffenen Stellen verwenden, um die Symptome zu lindern.
Diese typischen Merkmale des neuropathischen Pruritus sollten bei der Beurteilung eines Patienten mit chronischem Pruritus berücksichtigt werden, da sie wichtige Hinweise für die richtige Diagnose geben können.
Neuropathische Prurituserkrankungen
Sowohl Erkrankungen des peripheren als auch des zentralen Nervensystems können zu neuropathischem Pruritus führen. Die Tab. 1 gibt einen Überblick über neuropathische Prurituserkrankungen und die betroffene Stelle des somatosensorischen Systems.
Tab. 1
Ausgewählte neuropathische Prurituserkrankungen. (Mod. nach [30])
Krankheit | Ätiologie | Klinische Besonderheiten |
|---|---|---|
Peripheres Nervensystem | ||
Kleinfaserneuropathie | Idiopathisch, metabolisch, endokrinologisch medikamentös, infektiös oder genetisch bedingt | Die Bestimmung der intraepidermalen Nervenfaserdichte mittels einer Hautbiopsie stellt den Goldstandard in der Diagnostik dieser Krankheit dar |
Narben | Traumatisch, iatrogen | Pruritus und Dysästhesien am geschädigten Gewebe |
Kompressionssyndrome | Kompression eines peripheren Nervs aufgrund einer Raumforderung oder degenerativen Veränderungen | Pruritus und Dysästhesien innerhalb der betroffenen Dermatome (brachioradialer Pruritus: C6–C7, Notalgia paraesthetica: T2–T6, Cheiralgia paraesthetica: N. radialis, Meralgia paraesthetica: N. cutaneus femoris lateralis, Gonyalgia paraesthetica: N. saphenus, Ramus infrapatellaris) |
Postherpetische Neuralgie | Schädigung des peripheren Nervs durch das Varizella-Zoster-Virus | Pruritus und Dysästhesien am betroffenen Dermatom |
Tropisches Syndrom des N. trigeminus | Schädigung der sensorischen Fasern des N. trigeminus | Unilaterale Missempfindungen und Hypoästhesie im mittleren Gesichtsbereich. Ulzeration der Nasenflügel, der Wange und der Oberlippe durch Manipulation |
Zentrales Nervensystem | ||
Raumforderungen | Tumoren, Abszesse, Gefäßläsionen, Syringomyelie | Klinische Symptome entsprechend den betroffenen neuronalen Strukturen |
Schlaganfall | Ischämisch oder hämorrhagisch | Generalisierter oder einseitiger (kontralateraler) Pruritus |
Neuromyelitis optica | Autoimmune demyelinisierende Erkrankung | Klinische Symptome je nach geschädigter Wirbelsäulenhöhe |
Infekte | Meningitis, Enzephalitis, Prionenkrankheit | Klinische Symptome entsprechend den betroffenen neuronalen Strukturen |
Traumatische Hirn- oder Rückenmarksläsionen | Traumatisch, iatrogen | Klinische Symptome entsprechend den betroffenen neuronalen Strukturen |
Tab. 2
Therapieempfehlungen bei neuropathischem Pruritus. (Mod. nach [15])
Topische Therapieoptionen | Systemische Therapieoptionen | |
|---|---|---|
1. Wahl | Capsaicin-Creme (0,025–0,1 %) Hoch dosiertes Capsaicin-Pflaster (8 %) | Gabapentina (maximal 3600 mg/Tag) Pregabalina (maximal 600 mg/Tag) |
2. Wahl | – | Antidepressiva (z. B. Paroxetin bis 40 mg/Tag, Amitriptylin bis 75 mg/Tag, Mirtazapin bis 45 mg/Tag) μ‑Opioidrezeptor-Antagonisten (z. B. Naltrexon 25–50 mg/Tag, Naltrexon 0,002–0,02 μg/kgKG/min) |
Unterstützende Therapie | Kurzfristig topische Steroide bei Kratzläsionen | – |
Peripheres Nervensystem
In der Peripherie tritt die Kleinfaserneuropathie aufgrund einer Schädigung oder Funktionsstörung kleiner, nicht myelinisierter peripherer Nervenfasern auf und kann sowohl zu Pruritus- als auch zu Schmerzempfindungen wie Brennen oder Stechen führen. Eine Neuropathie der kleinen Fasern kann durch verschiedene Ursachen ausgelöst werden, darunter Stoffwechselkrankheiten, Autoimmunerkrankungen, Infektionskrankheiten oder genetische Erkrankungen. Auch Medikamente wie Chemotherapeutika oder antiretrovirale Mittel können eine Kleinfaserneuropathie auslösen. Diabetes und Vitamin‑B12-Mangel stellen beispielsweise mögliche Auslöser dar, oft lässt sich jedoch keine zugrunde liegende Ursache finden [7]. Der der durch eine Kleinfaserneuropathie verursachte Pruritus ist in der Regel symmetrisch lokalisiert und distal stärker ausgeprägt [5].
Die Kompression eines sensorischen Nervs kann sowohl zu neuropathischem Pruritus als auch zu radikulären Schmerzen in dem betroffenen Dermatom führen. Zu den wichtigsten mit Pruritus einhergehenden neuropathischen Kompressionssyndromen gehören der brachioradiale Pruritus (Spinalnerven auf der Ebene C3–C6) oder die Notalgia paraesthetica (dorsale Rami auf der Ebene T2–T6) [8]. Auch anogenitaler Pruritus kann aufgrund einer Schädigung des N. pudendus auftreten. Die medizinische Bildgebung, insbesondere die Magnetresonanztomographie, kann die Diagnose eines neuropathischen Kompressionssyndroms unterstützen.
Medizinische Bildgebung kann die Diagnose eines neuropathischen Kompressionssyndroms unterstützen
Eine weitere häufige Ursache für neuropathischen Pruritus ist die postherpetische Neuralgie. Sie ist eine häufige Komplikation der Reaktivierung des Varizella-Zoster-Virus. Patienten berichten häufig über Schmerzen, doch scheint bei einer großen Gruppe von Patienten gleichzeitig auch Pruritus aufzutreten. Interessanterweise korreliert die Stärke des Pruritus mit der Stärke der Schmerzen und tritt meist nachts auf [9].
Auch Narben und Verbrennungen werden mit neuropathischem Pruritus in Verbindung gebracht. Bei Verbrennungsverletzungen bleibt der chronische Pruritus in ca. der Hälfte der Fälle nach einem Jahr bestehen [10], während bei Keloidnarben die meisten Patienten v. a. an den Narbenrändern den Pruritus verspüren [11].
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Zentrales Nervensystem
Weniger bekannt sind Erkrankungen des zentralen Nervensystems, die zu Pruritus führen. Raumfordernde Läsionen wie Tumoren, Abszesse, Zysten oder Syringomyelie (d. h. flüssigkeitsgefüllter Hohlraum im Rückenmark) im zentralen Nervensystem (spinal und zerebral) können zu neuropathischem Pruritus führen. Die Verteilung der sensorischen Symptome hängt von der Lage und dem Ausmaß der Läsionen ab. In der Literatur sind bislang nur wenige Fälle von neuropathischem Pruritus bei Tumoren und Syringomyelie beschrieben [12, 13].
Während neuropathische Schmerzen nach einem Schlaganfall häufig auftreten und in der Literatur gut beschrieben sind, ist die Entstehung eines neuropathischen Pruritus weniger bekannt. In einigen Fallberichten wurde unilateraler Pruritus nach einem Schlaganfall beschrieben [14].
Andere seltene Ursachen für zentralen neuropathischen Pruritus sind neurodegenerative Erkrankungen, Infektionskrankheiten oder Traumata des zentralen Nervensystems (Tab. 1).
Diagnostik
Anamnese und körperliche Untersuchung
Für die Diagnose einer neuropathischen Prurituserkrankung und zum Ausschluss anderer möglicher Ursachen für chronischen Pruritus ist eine ausführliche Pruritus-spezifische Anamnese unerlässlich. Der Beginn des Pruritus und zeitkorrelierende relevante Ereignisse (z. B. Herpes zoster oder Chemotherapie) können wichtige Hinweise auf die zugrunde liegende Ätiologie geben. Auch die Lokalisation des Pruritus zu Beginn und im Verlauf der Erkrankung sollte berücksichtigt werden, da diese Informationen Aufschluss über die betroffene Stelle des somatosensorischen Systems geben. Die Intensität des Pruritus, begleitende Dysästhesien (z. B. Brennen, Stechen) sowie auslösende und lindernde Faktoren sollten ebenfalls erfasst werden.
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Darüber hinaus sollten bisherige antipruritische Therapien und deren Wirkung und Verträglichkeit erfragt werden, da diese Informationen bei der Planung einer Therapie zu berücksichtigen sind. Zusätzlich zu der Pruritus-spezifischen Anamnese ist die allgemeine Krankengeschichte, insbesondere im Hinblick auf Komorbiditäten und Komedikation, wichtig. Diese Angaben helfen dabei, mögliche alternative Ursachen für chronischen Pruritus zu erkennen, und sind von großer Bedeutung, um mögliche Therapieeinschränkungen (z. B. aufgrund einer Niereninsuffizienz oder Arzneimittelwechselwirkungen) zu identifizieren [15, 16].
Eine umfassende dermatologische Untersuchung der gesamten Haut einschließlich der Schleimhäute wird empfohlen. Bei neuropathischen Prurituserkrankungen zeigt sich die Haut unverändert, oder es liegen sekundäre Kratzläsionen wie Exkoriationen und Lichenifikationen vor. Das Verteilungsmuster dieser Läsionen auf den betroffenen Dermatomen hilft dabei, den Ursprung des neuropathischen Pruritus zu identifizieren [15, 16]. Beispielsweise manifestiert sich der Pruritus bei der Kleinfaserneuropathie zunächst distal an den Füßen und breitet sich im Verlauf der Krankheit nach proximal aus, während bei einer postherpetischen Neuralgie der Pruritus am betroffenen Dermatom auftritt [5].
Alloknesis (d. h. die Auslösung von Pruritus nach Stimulation mit einem nichtpruritischen Reiz) ist ein typisches Phänomen bei neuropathischem Pruritus. Patienten beschreiben dabei starken Pruritus nach leichter Berührung der Haut an der betroffenen Stelle. Dieses Phänomen lässt sich in der Sprechstunde einfach untersuchen, indem man die Haut sanft mit einem Wattebausch oder einer Bürste stimuliert [17].
Kürzlich wurde ein Fragebogen zur Unterscheidung von neuropathischem und nichtneuropathischem Pruritus entwickelt. Der Neuropathic Pruritus 5(NP5)-Score besteht aus 5 Fragen. Dort werden das Vorhandensein von Stechen, das Fehlen von Brennen, die Verschlechterung des Pruritus bei Aktivität, keine Verschlechterung bei Stress und die Linderung des Pruritus bei Kälteexposition erfragt. Dies kann ein hilfreiches Mittel bei der Beurteilung von Patienten mit Verdacht auf neuropathischen Pruritus darstellen [18].
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Bestimmung der intraepidermalen Nervenfaserdichte
Bei neuropathischen Prurituserkrankungen können kutane neuromorphologische Veränderungen vorliegen. Die Bestimmung der intraepidermalen Nervenfaserdichte ist der Goldstandard zur Diagnose einer Kleinfaserneuropathie. Über eine Stanzbiopsie wird eine Hautprobe aus nichtläsionaler, pruritischer Haut (ohne Kratzläsionen) entnommen. Nervenfasern (gefärbt mit einem axonalen Marker), die die Basalmembran von der Dermis in die Epidermis durchqueren, werden gezählt und durch die Länge der Basalmembran dividiert [19]. Bei der Kleinfaserneuropathie sowie bei anderen neuropathischen Pruritussyndromen wie dem brachioradialen Pruritus wird eine Verringerung der intraepidermalen Nervenfaserdichte beobachtet [20, 21]. Diese diagnostische Untersuchung wird in spezialisierten Laboren angeboten, wobei Referenzwerte nur für den Unterschenkel vorliegen [22].
Weiterführende Diagnostik
Nach aktuellen Leitlinien ist Labordiagnostik angezeigt, um nichtneuropathische Erkrankungen auszuschließen, die zu chronischem Pruritus führen können (z. B. Niereninsuffizienz, myeloproliferative Syndrome) [15, 16]. Spezifische Laboruntersuchungen können im Einzelfall hilfreich sein, um eine neurologische Erkrankung zu diagnostizieren, die möglicherweise Pruritus auslöst [15, 16]. Darüber hinaus sollten bei einer Kleinfaserneuropathie Laboruntersuchungen durchgeführt werden, um mögliche zugrunde liegende Ursachen (z. B. Diabetes, Vitaminmangel oder genetische Erkrankungen) zu identifizieren [7, 23].
Bildgebungsverfahren, insbesondere Magnetresonanztomographie und Computertomographie, sind ebenfalls für die diagnostische Abklärung neuropathischer Prurituserkrankungen von Bedeutung [5]. Sie können ausschlaggebend sein, um Raumforderungen (z. B. Tumoren, Abszesse oder vaskuläre Läsionen) sowie weitere neurologische Erkrankungen, die möglicherweise Pruritus hervorrufen (z. B. Schlaganfall, degenerative neuroinflammatorische Erkrankungen), und ihre anatomische Relation zu peripheren oder zentralen Nervenstrukturen zu identifizieren. Bei brachioradialem Pruritus und anderen pruritischen Kompressionssyndromen werden häufig pathologische Veränderungen wie Bandscheibenvorfälle, degenerative Veränderungen der Wirbelsäule oder neuroforaminale Stenosen erkannt, was zur Sicherung der Diagnose beiträgt [8, 24].
In ausgewählten Fällen können funktionelle Untersuchungen von kleinen nicht myelinisierten Nervenfasern hilfreich sein. Die quantitative sensorische Testung (QST) verwendet thermische und mechanische standardisierte Reize, um Detektions- und Schmerzschwellen sowie die Reaktion auf überschwellige Reize zu bestimmen. Dies ermöglicht die Beurteilung der Funktion verschiedener peripherer Nervenfaserpopulationen und kann Hinweise auf zentrale Sensibilisierungsphänomene geben [21, 25]. Pathologische Befunde bei Messungen der Nervenleitgeschwindigkeit wurden bei pruritischen Kompressionssyndromen beobachtet [26], sodass dieses Untersuchungsverfahren in einzelnen Fällen in Betracht gezogen werden kann.
Therapie
Topische Therapieoptionen
Lokalisierter neuropathischer Pruritus kann topisch mit Capsaicin als Creme (0,025–0,1 %) oder in Form eines hoch dosierten (8 %) Pflasters behandelt werden (Tab. 2; [8, 27]). Die Patienten sollten darüber informiert werden, dass Capsaicin brennt, insbesondere bei der Anwendung des hoch dosierten Pflasters. Um das brennende Gefühl zu lindern, kann ein Schmerzmittel wie Ibuprofen vor der Anwendung von Capsaicin eingenommen werden. Andere topische Mittel, die bei der Behandlung von lokalisiertem neuropathischem Pruritus hilfreich sein können, sind Emollienzien, die Lokalanästhetika wie Polidocanol enthalten. Andere Emollienzien, die Campher, Menthol oder synthetische Derivate enthalten, können den Pruritus aufgrund ihrer kühlenden Wirkung ebenfalls lindern [27].
Systemische Therapieoptionen
Zeigt die topische Therapie keine ausreichende Wirksamkeit oder liegt ein generalisierter neuropathischer Pruritus vor, sollte eine systemische Therapie eingeleitet werden. Die aktuelle deutsche Leitlinie für chronischen Pruritus [15] empfiehlt Gabapentinoide wie Gabapentin oder Pregabalin als systemische Therapie der Wahl (Tab. 2). Die Dosis dieser Medikamente sollte langsam titriert werden, um die Wahrscheinlichkeit des Auftretens von Nebenwirkungen zu verringern. Außerdem muss die Dosis der Medikamente bei älteren Patienten oder Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion angepasst werden. Dennoch sollten die Patienten über mögliche Nebenwirkungen wie u. a. Schwindel, Benommenheit, beeinträchtigte Verkehrstauglichkeit, Müdigkeit, Gewichtszunahme informiert werden. Außerdem sind regelmäßige Laborkontrollen des Blutbildes sowie der Nieren- und Leberwerte erforderlich.
Gabapentinoide sind bei der systemischen Therapie Mittel der ersten Wahl
Als Zweitlinientherapie empfiehlt die Leitlinie Antidepressiva verschiedener Klassen wie Serotoninwiederaufnahmehemmer oder trizyklische oder tetrazyklische Antidepressiva, die als Monotherapie oder in Kombination mit Gabapentinoiden gegeben werden können. Alternativ dazu werden bei neuropathischem Pruritus die μ‑Opioidrezeptor-Antagonisten Naltrexon (oral) oder Naloxon (intravenös) empfohlen [27]. Wichtig ist, dass keine dieser Therapien für die Behandlung von neuropathischem Pruritus zugelassen ist und daher „off-label“ gegeben werden muss. Selbstverständlich sollten die Patienten entsprechend darüber informiert werden, wenn eine solche Therapie initiiert wird.
Klinische Studien
Eine randomisierte kontrollierte Phase-2-Studie zur Untersuchung von Difelikefalin (per os), einem κ‑Opioidrezeptor-Agonisten, bei der Behandlung von Notalgia paraesthetica zeigte eine signifikante antipruritische Wirkung dieses Arzneimittels im Vergleich zu Placebo (KOMFORT Trial) [28]. Es wurden einige Nebenwirkungen festgestellt, darunter Kopfschmerzen, Schwindel und Verstopfung. Derzeit läuft eine größere Phase-3-Studie (NCT05978063). Bemerkenswert ist, dass Difelikefalin in einer intravenösen Formulierung bereits für die Behandlung von Pruritus im Zusammenhang mit chronischen Nierenerkrankungen zugelassen ist [29], aber derzeit noch keine Zulassung für neuropathischen Pruritus vorliegt. In einer weiteren randomisierten kontrollierten Studie (Phase 2) wird ein topisches Gel mit Detomidin (CLE-400), einem α2-Adrenorezeptor-Agonisten, bei Patienten mit Notalgia paraesthetica untersucht (NCT06262607).
Fazit für die Praxis
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Neuropathischer Pruritus entsteht durch eine Störung des Nervensystems auf peripherer oder zentraler Ebene.
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Der neuropathische Pruritus beginnt auf normal aussehender Haut und wird oft von anderen Missempfindungen wie Stechen oder Kribbeln begleitet. Die Verteilung der Symptome hängt von der betroffenen Stelle des somatosensorischen Systems ab.
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Eine umfassende Anamnese ist für die Diagnose unerlässlich. Weiterführende Untersuchungen wie die Bestimmung der intraepidermalen Nervenfaserdichte oder bildgebende Verfahren können in ausgewählten Fällen hilfreich sein.
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Topische Substanzen (z. B. Capsaicin, Lokalanästhetika) können bei der Behandlung von lokalisiertem neuropathischem Pruritus hilfreich sein, während systemische Medikamente (z. B. Gabapentinoide, Antidepressiva, Opioidrezeptormodulatoren) zur Behandlung generalisierter oder therapierefraktäre Fälle eingesetzt werden. Klinische Studien mit innovativen Ansätzen zur Behandlung des neuropathischen Pruritus sind dringend erforderlich.
Einhaltung ethischer Richtlinien
Interessenkonflikt
M.P. Pereira und M. Metz geben an, dass kein Interessenkonflikt besteht.
Für diesen Beitrag wurden von den Autoren keine Studien an Menschen oder Tieren durchgeführt. Für die aufgeführten Studien gelten die jeweils dort angegebenen ethischen Richtlinien.
Hinweis des Verlags
Der Verlag bleibt in Hinblick auf geografische Zuordnungen und Gebietsbezeichnungen in veröffentlichten Karten und Institutsadressen neutral.
