Ustekinumab – hohe Effektivität bei Enthesitis und Psoriasis-Arthritis

Das Spektrum der Therapieoptionen bei der Psoriasis-Arthritis (PsA) ist breitgefächert, ebenso wie die Variationen der Krankheitsdomänen. Eine der in Leitlinien empfohlenen Optionen ist Ustekinumab. Der Inhibitor richtet sich gegen die Interleukine (IL)-12 und -23, die als Haupttreiber der PsA gelten. Er weist eine hohe Wirksamkeit auf die Schlüsseldomänen Psoriasis-Arthritis und Enthesitis auf; letztere gilt als frühe, schwer zu therapierende und zentrale Begleitmanifestation einer PsA. Der IL-12/23-Antikörper zeigt eine ausgeprägte Wirksamkeit und ein günstiges Verträglichkeitsprofil [1–3]. Die PsA mit ihrem komplexen Erscheinungsbild ist derzeit eines der großen Themen auf nationalen und internationalen Rheumakongressen. So auch beim diesjährigen Kongress der EULAR (European League Against Rheumatism) in Amsterdam, Niederlande. Denn immer mehr Erkenntnisse zur Pathogenese unterstreichen die Eigenständigkeit dieses Krankheitsbildes und machen deutlich, dass es anderer Therapieansätze als bei der rheumatoiden Arthritis oder anderen Spondyloarthritiden (SpA) bedarf. Zudem scheint es sinnvoll, sich bei der Wahl des Medikamentes an der individuellen Symptomausprägung des PsA-Patienten zu orientieren. Letzteres wurde schon in den Therapieempfehlungen der GRAPPA (Group for Research and Assessment of Psoriasis and Psoriatic Arthritis) von 2015 betont [4]. Relevanz der Enthesitis Die Enthesitis zählt zu den ersten und charakteristischen Zeichen einer PsA [5]. 25%–78% der PsA-Patienten sind betroffen [6]. Aufgrund der schmerzhaften, die Bewegung einschränkenden Entzündung der Sehnenansätze erhöht eine Enthesitis die Krankheitslast der Betroffenen. Im Gegensatz zur rheumatoiden Arthritis, bei der das Krankheitsgeschehen als Synovialitis im Gelenk beginnt, fängt der Prozess bei der PsA nach heutigem Verständnis außerhalb des Gelenks an. Die Entzündung geht von den Enthesen und Knochen aus und breitet sich sukzessive im Gelenk aus. Wie Prof. Dr. Constantino Pitzalis, Queen Mary Universität, London, Großbritannien, berichtete, gibt es bei der PsA sowohl gemeinsame, als auch für einzelne Gewebekompartimente individuelle entzündliche Immunreaktionen und damit unterschiedliche Chancen auf ein Therapieansprechen. Die Enthesitis gilt als Haupttreiber der PsA-Pathologie und der IL-23/17-Signalweg für die Psoriasis und Psoriasis-Arthritis als verantwortlich [7, 8]. Für Begleiterkrankungen scheint IL-23 eine wichtige Rolle zu spielen [8]. So erklärt sich auch, dass sich die Inhibition dieses Signalweges als wirksames Therapieprinzip erwiesen hat. Der vollständig humane, monoklonale Antikörper Ustekinumab (Stelara®) ermöglicht die Inhibition des Signalwegs, indem er an die Untereinheit p40 der Zytokine IL-12 und IL-23 bindet. Ustekinumab – früher Einsatz bei Enthesitis von GRAPPA empfohlen Die IL-12/23-Inhibition stellt ein innovatives Therapieprinzip in der Behandlung von PsA-Patienten dar, insbesondere bei jenen mit begleitender Enthesitis. Bei diesem Patientenkollektiv kann Ustekinumab gemäß den GRAPPA-Empfehlungen früh eingesetzt werden [4], direkt nach Gabe von NSAR (nichtsteroidalen Antirheumatika; Abb. 1). Wurde als erstes Biologikum ein Tumornekrosefaktor-Inhibitor (TNFi) eingesetzt und war dieser nicht ausreichend wirksam, wird ein IL-12/23-Inhibitor wie Ustekinumab als Option beim Wechsel des Biologikums empfohlen. Abb. 1 GRAPPA-Empfehlung zur Therapie der PsA-Domäne Enthesitis (erstellt nach [4]) Springer Medizin Verlag GmbH × Eine starke Empfehlung für einen IL-12/23-Inhibitor direkt nach unzureichender Wirkung eines NSAR spricht die GRAPPA zudem für die Domänen periphere Arthritis, Haut- und Nagelbeteiligung als Alternative zu TNFi im Anschluss an einen Therapieversuch mit einem DMARD (Disease modifying anti-rheumatic Drug) aus [4]. PSUMMIT: Wirksamkeit bei aktiver PsA und Enthesitis Die Empfehlungen der GRAPPA zum Einsatz von Ustekinumab beruhen auf den Ergebnissen der multizentrischen, randomisierten, placebokontrollierten, doppelblinden Phase-III-Studien PSUMMIT1 und 2 [1, 2]. Für den IL-12/23-Inhibitor konnte eine über zwei Jahre stabil anhaltende Wirksamkeit auf Haut und Gelenke nachgewiesen werden, wie Prof. Dr. Dennis McGonagle, Universität Leeds, Großbritannien, erläuterte. In PSUMMIT1 waren die Gelenksymptome unter Ustekinumab (45mg bzw. 90mg) bereits in Woche 8 signifikant gegenüber Placebo zurückgegangen (p<0,0001; ACR20-Ansprechen) [1]. Das Wirkmaximum wurde ab Woche 28 erreicht. Ustekinumab erwies sich als langanhaltend wirksam. Die Besserung der Gelenksymptomatik gemäß den ACR (American College of Rheumatology)-Kriterien blieb bis Woche 100 konstant bestehen [3]. In Woche 100 wiesen 60,2% der Patienten in allen Behandlungsgruppen eine 20%ige Verbesserung (ACR20-Ansprechen) auf, 42,4% ein ACR50-Ansprechen und mehr als 20% ein ACR70-Ansprechen (Abb. 2) [3, 9]. McGonagle verwies zudem auf die ausgeprägte Reduktion der Enthesitis unter Ustekinumab, die ebenfalls bis Woche 100 anhielt. Im Vergleich zum Studienbeginn fand sich für alle Ustekinumab-Behandlungsgruppen eine mediane Verbesserung des Enthesitis-Scores um 87%–100% [3]. ECLIPSA: Ustekinumab versus TNF-Inhibitoren In der prospektiven, randomisierten, kontrollierten offenen Beobachtungsstudie ECLIPSA der Universität Erlangen wurde die Wirksamkeit von Ustekinumab mit der von TNFi bei PsA-Patienten mit Enthesitis verglichen [10]. Die Ergebnisse wiesen auf die Wirksamkeit des IL-12/23-Inhibitors gegenüber TNF-Inhibitoren hin: 70,8% der mit Ustekinumab behandelten PsA-Patienten (n=24) erreichten sechs Monate nach Therapiebeginn eine komplette Remission (primärer Endpunkt), definiert als SPARCC (Spondyloarthritis Research Consortium of Canada Enthesitis Index)-Wert von 0 (Abb. 3). Unter TNFi (n=26) erreichten nur 38,4% der Patienten diesen Endpunkt. Die logistische Regression zur Vorhersage eines Enthesitis-freien Zustands ergab einen signifikanten Zusammenhang mit der Studienmedikation: Patienten, die Ustekinumab erhielten, hatten eine höhere Wahrscheinlichkeit für das Nicht-Vorhandensein von Enthesitis-Anzeichen nach sechs Monaten (Odds Ratio=0,034; p=0,005) [10]. SUSTAIN: Auch unter Praxisbedingungen effektiv Ebenfalls aus Deutschland gibt es inzwischen erste Daten aus einer prospektiven, multizentrischen, nicht-interventionellen Studie (NIS) zur Langzeitwirksamkeit und -verträglichkeit von Ustekinumab sowie zur Lebensqualität der PsA-Patienten und weiteren Patient-Reported-Outcomes (PRO) [11]. In die Studie wurden Patienten mit der Diagnose einer aktiven PsA eingeschlossen. Die Patienten werden über drei Jahre beobachtet. Die Interimsanalyse zu Woche 16 nach Therapiebeginn zeigte die Wirksamkeit von Ustekinumab unter Alltagsbedingungen in Verbindung mit einer guten Verträglichkeit und hohen Therapiezufriedenheit der 189 Patienten [11]. Bereits in Woche 16 waren ca. 50% der Gelenke unter Ustekinumab schmerzfrei und abgeschwollen. Ausgewertet wurden große Gelenke (Fuß- und Handgelenk, Ellenbogen, Knie, Hüfte und Schulter) und auch kleine Gelenke. Damit einher ging auch eine Verbesserung der Therapiezufriedenheit. Sowohl die Prüfärzte als auch die Patienten beurteilten das Nebenwirkungsprofil als „sehr gut“ (51% bzw. 55%) oder „gut“ (44% bzw. 37%) [11]. Lange Therapieverweildauer im klinischen Alltag Auch unter Alltagsbedingungen ist Ustekinumab bei aktiver PsA gut wirksam und gut verträglich. In der Subgruppenanalyse des Registers PSOLAR (Psoriasis Longitudinal Assessment and Registry) wurde die Therapieverweildauer von Psoriasis-Patienten (n=1.115) ermittelt [12]. 10,6% dieser Patienten litten an einer von einem Rheumatologen diagnostizierten PsA [12]. Bezüglich der Therapieverweildauer war Ustekinumab den TNF-α-Blockern Infliximab, Adalimumab und Etanercept überlegen.* Die Therapie wurde bei allen Biologika am häufigsten aus zwei Gründen abgebrochen: wegen mangelnder Wirksamkeit und wegen mangelnder Verträglichkeit [12]. * Die signifikante Überlegenheit wurde in der zweiten Linie gegenüber Infliximab (p=0,0002), Adalimumab (p=0,0017) und Etanercept (p=0,0113) sowie in der dritten Linie gegenüber Etanercept (p=0,0151) erzielt. Literatur McInnes IB et al., Lancet 2013, 382:780–789 Ritchlin CT et al., Ann Rheum Dis 2014, 73:990–999 Kavanaugh A et al., Arthritis Care Res 2015, 67:1739–1749 Coates LC et al., Arthritis Rheumatol 2016, 68:1060–1071 Anandarajah AP, Ritchlin CT, Curr Opin Rheumatol 2004, 16:338–343 Orbai AM et al., J Rheumatol 2014, 41:2290–2294 McGonagle D et al., Ann Rheum Dis 2008, 67:1–4 Sherlock JP et al., Nat Med 2012, 18:1069–1076 Kavanaugh A et al., ACR 2013, Poster Araujo EG et al., Arthritis Rheumatol 2017, 69 (Suppl 10): Abstract 881 Wendler J et al., EULAR 2017, Abstract AB0763 Menter et al., J Eur Acad Dermatol Venereol 2016, 30:1148–1158 STELARA 45 mg Injektionslösung, STELARA 45 mg/- 90 mg Injektionslösung in einer Fertigspritze, STELARA 130 mg Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung. Wirkstoff: Ustekinumab. Zusammensetz.: 1 Durchstechflasche enth. 45 mg Ustekinumab in 0,5 ml bzw. 130 mg Ustekinumab in 26 ml. 1 Fertigspritze enth. 45 mg Ustekinumab in 0,5 ml bzw. 90 mg Ustekinumab in 1,0 ml. Sonst. Bestandt.: 45 mg Durchstechflasche bzw. 45 mg/- 90 mg Fertigspritze: Histidin, Histidinmonohydrochlorid-monohydrat, Polysorbat 80, Sucrose, Wasser f. Injektionszw.. 130 mg Durchstechflasche: EDTA Binatrium Salz Dihydrat, Histidin, Histidinmonohydrochlorid-monohydrat, Methionin, Polysorbat 80, Sucrose, Wasser für Injektionszw.. Anw.geb.: STELARA ist für d. Bhdlg. erw. Pat. mit mittelschwerer bis schwerer Plaque-Psoriasis indiziert, bei denen and. systemische Therapien einschl. Ciclosporin, Methotrexat od. PUVA nicht angesprochen haben, kontraindiziert sind od. nicht vertragen wurden. STELARA ist für d. Bhdlg. mittelschwerer bis schwerer Plaque-Psoriasis b. Kindern u. Jugendl. ab 12 Jahren indiziert, d. unzureich. auf and. systemische Therapien od. Phototherapien angesprochen od. sie nicht vertragen haben. STELARA ist allein od. in Kombin. m. Methotrexat für d. Bhdlg. d. aktiven psoriat. Arthritis b. erw. Pat. indiziert, wenn d. Ansprechen auf e. vorherige nicht-biolog. krankheitsmodifiz. antirheumat. (DMARD) Therapie unzureich. gewesen ist. STELARA ist für d. Bhdlg. erw. Pat. mit mittelschwerem bis schwerem aktiven Morbus Crohn indiziert, die entweder auf eine konventionelle Therapie od. einen d. Tumornekrosefaktor-alpha (TNFα)‑Antagonisten unzureich. angesprochen haben, nicht mehr darauf ansprechen od. eine Unverträglichk. od. eine Kontraindik. gg. eine entsprech. Bhdlg. aufweisen. Gegenanz.: Überempfindl. gg. Ustekinumab od. and. Bestandt.; klin. relevante aktive Infektion (z. B. aktive Tuberkulose); Pat. unter 18 Jahren (Morbus Crohn u. psoriat. Arthritis) bzw. unter 12 Jahren (Plaque-Psoriasis); Schwangerschaft; Stillzeit (b. Entschdg. üb. Aussetzen d. Stillens währ. d. Bhdlg. u. bis zu 15 Wo. danach od. Aussetzen d. Therapie m. STELARA muss Nutzen d. Stillens für d. Kind m. Nutzen d. Therapie für d. Frau abgewogen werden). Vorsicht bei: Pat. mit chron. Infekt. od. einer rezidiv. Infektion in d. Anamnese. Immunsuppressiva wie STELARA können d. Risiko v. malignen Tumoren u. d. Risiko v. Infektionen erhöhen u. latente Infektionen reaktivieren. Pat. mit malignen Tumoren (auch in d. Vorgeschichte). Bhdlg. v. latenter Tuberkulose muss vor Verabreichg. v. STELARA eingeleitet werden. Anti-Tuberkulose-Bhdlg. soll vor Verabr. v. STELARA b. Pat. m. Anamnese v. latenter od. aktiv. Tuberkulose in Betracht gezogen werden, bei denen ein angem. Bhdlgs.verlauf nicht bestätigt werden kann. Pat. sollen angewiesen werden, mediz. Rat einzuholen, wenn Anzeichen od. Sympt. e. Infektion auftreten. Bei anaphylakt. od. and. schweren Überempfindl.reakt. soll d. Verabreichg. v. STELARA sofort abgebrochen u. e. geeign. Therapie eingeleitet werden. B. Auftr. e. exfoliat. Dermatitis (Erythrodermie) od. erythroderm. Psoriasis muss e. angemess. Ther. eingeleitet u. bei V. a. eine Arzneimittelreakt. STELARA abgesetzt werden. Lebendvirus- od. Lebendbakterienimpfstoffe (z. B. Bazillus Calmette-Guérin (BCG)) sollen nicht gleichzeitig m. STELARA verabreicht werden. Vor e. Impfung muss d. Anw. von STELARA mind. 15 Wo. ausgesetzt werden u. kann frühestens 2 Wo. danach wieder aufgenommen werden. Vorsicht, wenn gleichzeitig and. Immunsuppressiva angewendet werden od. wenn e. Wechsel v. and. biolog. Immunosuppressiva erwogen wird. Ältere Pat.. Immuntherapie gg. e. Allergie. Pat. m. Latexüberempfindl.. Nebenwirk.: Erw. Pat.: Häufig: Infekt. d. oberen Atemw., Nasopharyng. Schwindel, Kopfschm., Oropharyngeale Schmerzen, Diarrhö, Nausea, Erbrechen, Pruritus, Rückenschm., Myalgie, Arthralgie, Müdigk., Erythem an d. Injekt.stelle, Schmerzen an d. Injekt.stelle. Gelegentl.: Cellulitis, dentale Infekt., Herpes zoster, Infekt. d. unteren Atemw., Virusinfekt. d. oberen Atemw., vulvovag. Pilzinfektionen, Überempfindl.reakt. (einschl. Hautausschlag, Urtikaria), Depress., Facialisparese, verstopfte Nase, Exfoliat. d. Haut, Akne, pustulöse Psoriasis, Reakt. an d. Injekt.stelle (einschl. Hämorrhagie, Hämatom, Verhärtung, Schwellung u. Pruritus), Asthenie. Selten: schwerwiegende Überempfindl.reakt. (einschl. Anaphylaxie, Angioödem), exfoliat. Dermatitis (Erythrodermie). Pädiatr. Pat.: Die in e. Phase‑III-Studie berichteten unerwünscht. Ereign. waren denjen. ähnlich, d. in vorangeg. Studien b. Erw. m. Plaque-Psoriasis beob. wurden. Warnhinw.: Alle Pat., bes. diejenigen üb. 60 Jahre sow. Pat. m. einer läng. immunsuppr. Therapie od. PUVA-Bhdlg. in der Anamnese, sollten hinsichtl. d. Auftretens v. nicht-melanozytärem Hautkrebs überwacht werden. Währ. d. Anw. u. für mind. 15 Wo. danach zuverlässige Verhütungsmethoden anwenden. Arzneimittel für Kinder unzugängl. aufbew.. Stand d. Inform.: 09/17. Verschreibungspflichtig. Pharmaz. Unternehmer: Janssen-Cilag International NV, Turnhoutseweg 30, B‑2340 Beerse, Belgien. Örtl. Vertreter: Janssen-Cilag GmbH, Johnson & Johnson Platz 1, 41470 Neuss. Impressum „A practical guide to new treatments in psoriatic arthritis and psoriasis“ Satelliten-Symposium anlässlich des Annual European Congress of Rheumatology (EULAR), Amsterdam, Niederlande, 14.06.2018 Berichterstattung: Dr. Wiebke Kathmann, Karlsruhe Artikel gedruckt in „Zeitschrift für Rheumatologie“, Band 77, Heft 7, September 2018 Mit freundlicher Unterstützung der Janssen-Cilag GmbH, Neuss Corporate Publishing (verantwortl. i. S. v. § 55 Abs. 2 RStV): Ulrike Hafner, Tiergartenstraße 17, 69121 Heidelberg Redaktion: Andrea Krahnert Springer Medizin Verlag GmbH Heidelberger Platz 3 14197 Berlin Tel: 0800 7780 777 (kostenfrei) | +49 (0) 30 827 875 566 Fax: +49 (0) 30 827 875 570 E-Mail: kundenservice@springermedizin.de Die Springer Medizin Verlag GmbH ist Teil der Fachverlagsgruppe Springer Nature Geschäftsführer: Joachim Krieger, Fabian Kaufmann Handelsregister Amtsgericht Berlin-Charlottenburg HRB 167094 B Umsatzsteueridentifikationsnummer: DE 230026696 © Springer Medizin Verlag GmbH Die Wiedergabe von Gebrauchsnamen, Handelsnamen, Warenbezeichnungen usw. berechtigt auch ohne besondere Kennzeichnung nicht zu der Annahme, dass solche Namen im Sinne der Warenzeichen- und Markenschutz-Gesetzgebung als frei zu betrachten wären und daher von jedermann benutzt werden dürfen. Für Angaben über Dosierungsanweisungen und Applikationsformen kann vom Verlag keine Gewähr übernommen werden. Derartige Angaben müssen vom jeweiligen Anwender im Einzelfall anhand anderer Literaturstellen auf ihre Richtigkeit überprüft werden. PDF: Psoriasis-Arthritis - Ustekinumab – hohe Effektivität bei Enthesitis und Psoriasis-Arthritis

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