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26.05.2020 | Psoriasis vulgaris | Originalien | Ausgabe 8/2020 Open Access

Der Hautarzt 8/2020

Psoriasis und Schwangerschaft

Klinischer Algorithmus und Monitoring bei Systemtherapie

Zeitschrift:
Der Hautarzt > Ausgabe 8/2020
Autoren:
MD Dr. B. Stephan, MD Prof. Dr. M. Augustin

Hintergrund

Die Erstmanifestation einer Psoriasis zeigt sich bei mehr als der Hälfte aller Patienten bereits vor dem 50. Lebensjahr [ 15]. Fast ein Viertel der ambulanten Patienten mit mittelschwer bis schwer ausgeprägter Psoriasis sind weiblich und unter 50 Jahre alt (deutsches Psoriasis-Register PsoBest, Stand 2018). Mit dem aktuellen Therapieziel PASI (Psoriasis Area and Severity Index) 90 bis 100 erleben viele Patientinnen unter erfolgreicher Systemtherapie eine Steigerung ihrer Lebensqualität, die sich auch auf die Bereiche Partnerschaft und Familienplanung bezieht. Die meisten Schwangeren bemerken ihre Schwangerschaft üblicherweise ab der 5. Schwangerschaftswoche und werden bei ihrem erstberatenden Gynäkologen mit der Frage nach Absetzen der Systemtherapie konfrontiert. In vielen Fällen raten die behandelnden Kollegen zu einem Absetzen aller nicht absolut notwendigen Medikamente. So werden auch oft Biologika, die ihnen nicht vertraut sind, für eine in ihren Augen „nur die Haut“ betreffende Erkrankung abgesetzt.
Dabei sollte berücksichtigt werden, dass die Psoriasis eine systemische Entzündung ist. Nach heutiger Erkenntnis beteiligt diese chronische Entzündung neben der Haut auch Gelenke und weist Komorbiditäten wie Kardiovaskulopathien, Hepatopathien, Schilddrüsenerkrankungen oder metabolische Stoffwechselstörungen in entsprechendem Schweregrad auf. Diese bedürfen ebenfalls einer fortgesetzten Systemtherapie [ 4, 22], ebenso wie Patientinnen mit aktiver Psoriasisarthritis oder chronisch entzündlicher Darmerkrankung, bei denen eine kontinuierliche Therapie für die Kontrolle der Erkrankung essenziell ist.
Fast die Hälfte aller Schwangerschaften ist ungeplant, und die Schwangerschaft wird erst zu Ende der Embryogenese mit abgeschlossener Entwicklung der Organe des Fetus erkannt [ 2]. Die Frage nach der Kompatibilität von Systemtherapie mit einer Schwangerschaft ist demzufolge für alle Patientinnen im gebärfähigen Alter relevant. Der Verlauf einer Psoriasis ist nicht, wie häufig angenommen, in der Schwangerschaft durch den Hormonschub generell verbessert, vielmehr muss man bei ca. einem Viertel der schwangeren Patientinnen mit einer deutlichen Verschlechterung der Psoriasis rechnen und benötigt entzündungsangepasste Therapieoptionen [ 13].

Systemtherapie der Psoriasis in der Schwangerschaft

Die effektive Kontrolle dieser chronisch entzündlichen Erkrankung in der Schwangerschaft ist wichtig. Patientinnen mit erhöhter Krankheitsaktivität in der Schwangerschaft haben ein erhöhtes Risiko für Komplikationen wie Frühgeburtlichkeit, geringes Geburtsgewicht des Kindes und erhöhte Abortrate [ 6, 18]. Des Weiteren ist der Zusammenhang zwischen Psoriasis und Stoffwechselerkrankungen oder kardiovaskulären Risiken festgestellt worden. Das Auftreten ist ebenfalls abhängig vom Aktivitätsgrad der Erkrankung und kann in der Schwangerschaft zu Komplikationen führen [ 1]. Eine stabile Einstellung mit niedriger Entzündungsaktivität ist daher möglichst bereits vor einer Schwangerschaft anzustreben. Bei leichterer entzündlicher Aktivität mit Begrenzung auf die Haut bieten sich in der Schwangerschaft Phototherapien (UVB) an sowie topische Therapien mit Glukokortikoiden, kleinflächiger Anwendung von Vitamin-D-Derivaten oder Calcineurininhibitoren [ 14]. Die Möglichkeiten einer modernen Systemtherapie für schwer betroffene Patientinnen waren vor der Zulassung einiger TNF(Tumor-Nekrose-Faktor)-α-Blocker in der Schwangerschaft begrenzt. Nach der Zulassung einiger TNF-α-Blocker gibt es auch für schwangere Patientinnen die Möglichkeit einer modernen Systemtherapie (Tab.  1).
Tab. 1
Aktuell zugelassene Systemtherapeutika zur Behandlung von schwangeren Patientinnen mit mittelschwer bis schwer ausgeprägter Psoriasis und ihre Bewertung in S3-Leitlinie und Embryotox-Register. (Mod. nach [ 20])
Wirkstoff
Wirkstoffgruppe
Plazentagängigkeit
S3-Leitlinie (Stand: 10/2017) [ 14]
Embryotox-Register (Stand 24.07.2019) [ 17]
Zulassungsstatus gemäß Fachinformationen (Stand 24.07.2019)
Adalimumab
TNF-α-Blocker
+
Konsens: Empfehlung bei systemischem Therapiebedarf, möglichst begrenzt auf 1. und 2. Trimenon
Nach sorgfältiger Abwägung möglich, nach der 30. Schwangerschaftswoche nur in wohlbegründeten Fällen
Möglich, wenn eindeutig erforderlich
Certolizumab
TNF-α-Blocker
Bei Fertigstellung der Leitlinie noch keine erweiterte Zulassung bei Plaquepsoriasis
Erste Wahl bei Neueinstellung in der Schwangerschaft; bei Planung einer Schwangerschaft die besser untersuchten TNF-α-Blocker bevorzugen
Bei klinischer Notwendigkeit anwendbar
Ciclosporin
Calcineurininhibitor
+
Starker Konsens: kann bei unzureichendem Ansprechen auf Topika oder UV-Licht erwogen werden
Darf bei entsprechender Indikation verordnet werden
Wenn der mögliche Nutzen das fetale Risiko überwiegt
Etanercept
TNF-α-Blocker
(+)
Konsens: Empfehlung bei systemischem Therapiebedarf, möglichst begrenzt auf 1. und 2. Trimenon
Während der gesamten Schwangerschaft möglich, im letzten Drittel mit Bedacht
Wenn unbedingt erforderlich
Infliximab
TNF-α-Blocker
+
Konsens: Empfehlung bei systemischem Therapiebedarf, möglichst begrenzt auf 1. und 2. Trimenon
Nach sorgfältiger Abwägung möglich, nach der 30. Schwangerschaftswoche nur in wohlbegründeten Fällen
Wenn eindeutig erforderlich
TNF Tumor-Nekrose-Faktor; + plazentagängig; (+) geringfügig plazentagängig; – nicht plazentagängig
Die S3-Leitlinie zur Therapie von Psoriasis aus dem Jahr 2017 empfiehlt die TNF-α-Blocker zur Therapie schwangerer Patientinnen mit schwerer Krankheitsausprägung. Seit der Zulassungserweiterung der TNF-α-Blocker Adalimumab und Certolizumab bieten sich nun Möglichkeiten, die Therapie sowohl leitlinienkonform als auch innerhalb der zugelassenen Indikationen durchzuführen. Für dieses Ziel entwickelten wir einen Behandlungsalgorithmus, den wir an dieser Stelle vorstellen (Abb.  1).
Mithilfe dieses Algorithmus kann individuell auf die Veränderungen der Erkrankungsaktivität in der Schwangerschaft reagiert werden. Entwickelt wurde der Algorithmus auf Grundlage unserer Therapieerfahrungen in dieser Patientinnengruppe, der aktuellen S3-Leitlinie, der bisher publizierten Ansätze für eine effektive Systemtherapie als auch Beobachtungen aus der Anwendung dieser Medikamente bei nichtschwangeren Patienten. Dabei bestimmen Stabilität der entzündlichen Erkrankung und zeitliches Fortschreiten der Schwangerschaft die Therapieplanung.

Therapieplanung vor Beginn einer Schwangerschaft

Die strukturierte Planung der Systemtherapie gebärfähiger Patientinnen beinhaltet obligatorisch die Frage nach einem Kinderwunsch. Einige Basismedikamente wie Methotrexat, die Fumarsäureester/Dimethylfumarat und Acitretin sind kontraindiziert für die Behandlung einer Schwangeren und daher im Algorithmus rot dargestellt. Ebenso ist der Phosphodiesterasehemmer Apremilast in der Schwangerschaft kontraindiziert. Bisher wurde keine Mutagenität dieser Substanz nachgewiesen. In Tierversuchen zeigte sich jedoch eine höhere Abortrate, sodass dieses Medikament in der Schwangerschaft nicht empfohlen wird [ 14]. Insbesondere Acitretin und sein Metabolit Etretinat sind teratogen und lagern sich deutlich mehr als 2 Jahre in das Fettgewebe ein [ 16]. Acitretin empfehlen wir daher bei dieser Patientinnengruppe nicht, da eine Familienplanung über einen so langen Zeitraum unsicher ist. Fast die Hälfte aller Schwangerschaften geschehen zudem ungeplant [ 2] und erfordern flexible Therapieentscheidungen.
Vor der Systemtherapie sollte daher die Familienplanung der Patientin besprochen werden. Es bietet sich in Fällen mit möglichem Kinderwunsch die Einleitung einer Systemtherapie mit einem TNF-α-Blocker an. Sollte ein anderes Biologikum erforderlich sein, so ist dies für die Patientin nur mit dem Hinweis auf die aktuell fehlende Zulassung in der Schwangerschaft möglich. Auf die in der Schwangerschaft (zurzeit noch) erforderliche Umstellung auf einen für diese Indikation zugelassenen TNF-α-Blocker sollte hingewiesen werden.

Therapiemodifikationen im Verlauf der Schwangerschaft

Bei stabiler Einstellung mit einem TNF-α-Blocker sollte zu Beginn der Schwangerschaft möglichst keine Umstellung der Therapie erfolgen, da das erste Trimenon die vulnerabelste Zeit für die Schwangerschaft ist und Aborte unabhängig von Medikamenten in der Embryogenese häufiger auftreten [ 5]. Zudem ist für keinen der TNF-α-Blocker zum jetzigen Zeitpunkt ein mutagenes oder teratogenes Potenzial festgestellt worden.
Nach Abschluss der Embryogenese ist die Reifungsphase des Fetus eine von den Schwangeren als entspannter erlebte Zeit. Die Umstellung der Medikation auf eine nichtplazentagängige Therapie ist sinnvoll, sofern ein Systemtherapeutikum mit aktivem Transport durch den Synzytiotrophoblast eingestellt war.
Bei geringer Krankheitsaktivität am Ende der Schwangerschaft kann ein Pausieren für die relevanten letzten Schwangerschaftswochen erwogen werden. Als Reserve steht das nichtplazentagängige Biologikum Certolizumab zur Verfügung.

Besonderheiten einzelner Systemtherapeutika

Die entzündliche Aktivität der Psoriasis in der Schwangerschaft ist hormonell beeinflusst, und ca. die Hälfte der Patientinnen bemerkt Veränderungen in der Schwere der Erkrankung. Mehr als ein Viertel der Schwangeren erlebt eine Verschlechterung der Psoriasis. Wenn aus Unsicherheit bei Patientin oder betreuendem Kollegen die Systemmedikation zu Beginn einer Schwangerschaft abgesetzt wird, kann dies den Verlauf zusätzlich ungünstig beeinflussen. Insbesondere bei schwer ausgeprägter Schuppenflechte mit Gelenkbeteiligung und hoher Krankheitslast ist ein Fortsetzen der Systemtherapie anzuraten. Einen erheblichen Einfluss auf das Absetzen jeder Systemtherapie bei Schuppenflechte wird nicht nur durch die Gynäkologen, sondern auch durch die betreuenden Dermatologen initiiert [ 21]. Dabei diffundieren zumindest in den ersten zwei Dritteln der Schwangerschaft Biologika aufgrund ihrer Molekülgröße nicht passiv durch die Plazenta. Der für den aktiven Transport benötigte FcRn-Rezeptor kann erst im reifen Synzytiotrophoblasten ab ungefähr der 20. Schwangerschaftswoche genutzt werden [ 11, 19]. So ist der Fetus durch die Antikörper transplazentar nicht vor der 20. Schwangerschaftswoche exponiert. Komplette monoklonale Antikörper mit Fc-Fragment, wie z. B. Adalimumab, werden aktiv mit dem FcRn-Rezeptor transportiert. Der Fetus ist demzufolge im letzten Schwangerschaftsdrittel exponiert, und seine Blutspiegel können den der Mutter übersteigen [ 10]. Beobachtungen von mehr als 2000 Schwangerschaften unter Adalimumab haben jedoch keine Risikosignale für den Fetus erkennen lassen. Postnatal sollte auf eine Meidung von Lebendimpfungen innerhalb der ersten 5 Monate geachtet werden. Der TNF-α-Blocker Certolizumab wird nicht mit diesem Rezeptor durch die Plazenta transportiert [ 12], da ihm das erforderliche Fc-Segment fehlt und er strukturell nicht an den FcRn-Rezeptor für den Transport binden kann. Ein geringfügiger Plazentatransfer kann evtl. unabhängig erfolgen. Der TNF-α-Blocker Etanercept ist ebenfalls aufgrund seiner Struktur als Fusionsprotein kein kompatibler Partner für den FcRn-Rezeptor. Dadurch sind die gemessenen Spiegel im Nabelschnurblut ebenfalls deutlich geringer als im mütterlichen Kreislauf [ 3]. Daher werden Certolizumab und Etanercept von uns in der Schwangerschaft favorisiert. Etanercept hat den zusätzlichen Vorteil einer kurzen Halbwertszeit von wenigen Tagen und rascher Elimination. Die Zulassungsinformationen von Etanercept sind jedoch sehr zurückhaltend formuliert und nicht, wie bei Certolizumab und Adalimumab kürzlich geschehen, erweitert worden.

Monitoring der systemtherapierten Schwangeren

In Deutschland sind Schwangere nach den Mutterschafts-Richtlinien engmaschig betreut und werden regelmäßig alle 4 Wochen im Hinblick auf Infektionen gescreent. Daher ist bei einer Systemtherapie in der Schwangerschaft eine gute Kontrolle gegeben. Allerdings sieht die im Mai 2019 in Kraft getretene Modifikation der Mutterschafts-Richtlinien in der Schwangerschaftsvorsorge nun keine routinemäßige Erhebung der Urinparameter mehr vor [ 8]. Wir adaptierten unser Visitenschema bei Verlaufskontrollen unter Systemtherapie daher mit einer regelmäßigen Urinkontrolle und Blutdruckmessung und ergänzten die Laborparameter für Blutbild, Nierenwerte und Leberwerte durch die Kontrolle des CRP (C-reaktives Protein), wobei die Aussagekraft dieses Laborwertes unter TNF-α-Blockade durch Herunterregulation begrenzt ist [ 7].
Es hat sich in der Betreuung schwangerer Patientinnen bewährt, die dermatologischen Visiten bei unauffälligem Verlauf alle 6 bis 8 Wochen durchzuführen (Abb.  2), vorzugsweise nach gynäkologischen Ultraschalluntersuchungen, auf die Patientinnen in Deutschland 3‑mal im Verlauf ihrer Schwangerschaft Anspruch haben (bei Risikoschwangerschaften häufiger). Wir erfragen bei jeder dermatologischen Visite diese Ergebnisse und können die Untersuchungen auch anhand des Mutterpasses nachvollziehen. Dadurch erfolgen zeitnahe Informationen zu Komplikationen, die medikamentengetriggert sein könnten. Dazu gehören urogenitale Infekte oder medikamentenunabhängige Komplikationen wie Gestationsdiabetes oder Schwangerschaftshypertonus.
Der betreuende Gynäkologe erhält Informationen zur laufenden Therapie unter anderem über eine von uns ausgehändigte Einlage für den Mutterpass, den jede Schwangere gemäß Mutterschafts-Richtlinien bei sich tragen sollte und zu Untersuchungen mitbringt.

Ausblick

Gemessen an der Anzahl der zur Verfügung stehenden Systemmedikamente bei Psoriasis ist das Angebot für die Anwendung in der Schwangerschaft gering. Zulassungsstudien schließen Schwangere aus, um unvorhergesehene Komplikationen für Mutter und Kind zu vermeiden. Daher stehen viele Medikamente nach Zulassung in realer Anwendung nur „off-label“ zur Verfügung. Erfahrungen in der Anwendung von Biologika bei Schuppenflechte, Kolitis oder Rheuma zeigen bisher keine erhöhten Risiken für schwangere Patientinnen, es fehlen aber Studien und evidenzbasierte Daten. Dabei sollte in die Bewertung und Planung einer Systemtherapie in der Schwangerschaft der Nutzen einer reduzierten Entzündungsaktivität gegen das Risiko einer ggf. erhöhten Infektneigung abgewogen werden. Patienten unter Therapie mit Interleukinblockern zeigen weniger Infektneigung als unter Therapie mit TNF-α-Blockern. Es existieren bereits Erfahrungen aus mehr als 700 Schwangerschaften, die Ustekinumab exponiert waren [ 9], ohne erkennbare Signale für erhöhte Risiken. Es fehlen jedoch evidenzbasierte Studien und publizierte Daten zum gesamten Kollektiv aller exponierten Schwangeren. Die Interleukinblocker sind durch die Informationsquelle „Embryotox“ des Pharmakovigilanz- und Beratungszentrums in Berlin bis dato noch nicht kommentiert. Gegen den Einsatz der neueren Biologika in der Schwangerschaft sprechen möglicherweise die lange Halbwertszeit von bis zu 30 Tagen (z. B. bei Risankizumab) sowie eine beträchtlich längere biologische Wirkung, die eine rasche Elimination der Medikation bei Komplikationen verhindert. Der interdisziplinäre Austausch und die Nutzung von Registerdaten sind dringend zu fördern.

Fazit für die Praxis

  • Bei Patientinnen mit schwerer Schuppenflechte und Bedarf an Systemtherapie sollte im gebärfähigen Alter das Thema Schwangerschaftsplanung proaktiv angesprochen werden.
  • Die Chancen der interdisziplinären Zusammenarbeit müssen genutzt werden, um transparente Therapieentscheidungen für mitbetreuende Kollegen und die Patientinnen über aktuell mögliche Therapieoptionen zu erreichen.
  • Direkte Kommunikation mit den Kollegen und das Nutzen des Mutterpasses als Informationsquelle sind hilfreich.
  • Bei komplexen Erkrankungen werden die Therapieentscheidungen in Abstimmung mit den betreffenden Kollegen der anderen Disziplinen getroffen.
  • Ausgehend von den evidenzbasierten Leitlinien zur Systemtherapie von Patienten mit mittelschwer bis schwer ausgeprägter Psoriasis und den aktuellen Zulassungserweiterungen einiger TNF(Tumor-Nekrose-Faktor)-α-Blocker sowie gestützt auf unsere praktischen Erfahrungen in der Therapie schwer betroffener schwangerer Patientinnen mit Psoriasis, halten wir Therapieentscheidungen, basierend auf dem vorgestellten Algorithmus, für ein pragmatisches und „in-label“ konformes Vorgehen zur sicheren therapeutischen Begleitung schwangerer Patientinnen mit Psoriasis.

Danksagung

Die Autoren danken dem Scientific Communication Team des IVDP (Institut für Versorgungsforschung in der Dermatologie und bei Pflegeberufen), insbesondere Sara Tiedemann und Mario Gehoff, für das Lektorat des Beitrags.

Einhaltung ethischer Richtlinien

Interessenkonflikt

B. Stephan hat als Prüfärztin an klinischen Studien teilgenommen sowie honorierte Vorträge gehalten, die von UCB unterstützt wurden. M. Augustin hat honorierte Beratungen vorgenommen und/oder Vorträge gehalten und/oder Reisekosten erstattet bekommen und/oder an klinischen Studien teilgenommen, die von folgenden Firmen unterstützt wurden: AbbVie, Almirall, Amgen, Biogen (Biogen Idec), Boehringer Ingelheim, Celgene, Centocor, Eli Lilly, Galderma, Janssen-Cilag, Leo, Medac, MSD, Mundipharma, Novartis, Pfizer, Sandoz, UCB, Xenoport.
Für diesen Beitrag wurden von den Autoren keine Studien an Menschen oder Tieren durchgeführt. Für die aufgeführten Studien gelten die jeweils dort angegebenen ethischen Richtlinien.
Open Access. Dieser Artikel wird unter der Creative Commons Namensnennung 4.0 International Lizenz veröffentlicht, welche die Nutzung, Vervielfältigung, Bearbeitung, Verbreitung und Wiedergabe in jeglichem Medium und Format erlaubt, sofern Sie den/die ursprünglichen Autor(en) und die Quelle ordnungsgemäß nennen, einen Link zur Creative Commons Lizenz beifügen und angeben, ob Änderungen vorgenommen wurden.
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