Einleitung
-
Verbesserungen der Standardisierung von traditionellen Allergenextrakten [9],
-
Verbesserungen der In-vitro-Diagnostik im Sinne einer Component Resolved Diagnosis (bezogen auf klinische Situation und Risiko schwerer Reaktionen), welche die extraktbasierte Diagnostik ergänzt [10],
-
die Identifizierung therapierelevanter Allergene (sowohl für molekulare Therapieansätze als auch für extraktbasierte Produkte), auch im Sinne einer personalisierten Medizin, sowie
-
die gentechnische Modifikation der Allergene (hypoallergene Strukturen, Hybridstrukturen, Design von Carrier-Systemen) mit optimierten allergenen und immunogenen Eigenschaften.
Von Allergenextrakten zu definierten Therapiemolekülen
rAllergene, rVLP, synthetische Peptide | Traditionelle extraktbasierte Allergenprodukte | ||
---|---|---|---|
Mehrwert | Herausforderungen | Mehrwert | Herausforderungen |
AIT ausschließlich mit allergologisch relevanten Strukturen | Selektion der allergologisch relevanten Struktur(en); mögliches Fehlen therapierelevanter Allergene (oder deren Isoformen) | AIT mit einer natürlichen Mischung aus Allergenen und deren Isoformen | Mögliches Fehlen therapierelevanter Allergene (oder Isoformen) oder proteolytische Allergendegradation; mögliche Kreuzkontamination mit anderen natürlichen Allergenquellen |
Definierte Moleküle von definierter Qualität (GMP): hohe Reinheit, definierte Menge, reproduzierbare Qualität | Rekombinante Allergentherapeutika: Etablierung einer GMP-Produktion in gentechnischen Anlagen | Einfache und etablierte Herstellung der Allergenextrakte | Standardisierungsbedarf: natürliche Schwankungen in Allergenzusammensetzung sowie Protein- und Allergengehalt; genaue Protein- bzw. Allergenzusammensetzung meist unbekannt |
Definierte Modifikation des immunologischen und allergenen Potenzials vielfältig möglich | Rekombinante Proteine: Ausschließlich zentralisiertes Zulassungsverfahren | Etablierte Marktautorisierung aufgrund jahrzehntelanger Erfahrung mit Allergenextrakten; Marktautorisierung über nationale, zentrale, dezentrale oder MR-Zulassungsverfahren möglich | Modulation des immunologischen und allergenen Potenzials nur eingeschränkt möglich |
Vermeidung von möglichen Neosensibilisierungen | Bezogen auf Marktetablierung (nicht bezüglich Zulassung): Demonstration eines Mehrwerts im Vergleich zu etablierten und in der klinischen Praxis vorhandenen Allergenextrakten | Mögliche Neosensibilisierungen gegen bislang nicht relevante allergene Strukturen oder unerwünschte allergene Kreuzkontaminationen aus natürlichen Quellen |
Allergie | Therapiemoleküle (IMP) (Molekülvarianten, Identität, Formulierung) | Studien (Applikation, Design, Identifikationsnummer NCT Number) in Datenbank (ClinicalTrials.gov, Sponsor) | Referenzen |
---|---|---|---|
Rekombinante Allergene, Hypoallergene und Hybridproteine | |||
Birkenpollen | rBet v 1 Hauptallergen (Volllänge, Wildtyp, in Lösung); direkter Vergleich mit Birkenpollenextrakt | SCIT, bis Phase II, DBPC, NCT00410930, Stallergènes, FRA | [11] |
Birkenpollen | rBet v 1 Hauptallergen (Volllänge, Wildtyp, Tablette) | SLIT, bis Phase II, DBPC, NCT00901914, NCT00396149, NCT00889460, Stallergènes, FRA | [22] |
Apfel | rMal d 1 Hauptallergen (Volllänge, Wildtyp, in Lösung); direkter Vergleich mit rBet v 1 (Volllänge, Wildtyp, in Lösung) | SLIT, explorativ, DBPC, NCT01449786, Medizinische Universität Wien, AUT | |
Wiesenlieschgras | rPhl p 1, r Phl p 2, rPhl p 5a + b, rPhl p 6 Allergenmischung (Volllänge, Wildtyp, adsorbiert an Alum.) | SCIT, bis Phase III, DBPC, NCT00309036, NCT00671268, NCT01353755, NCT00666341, EudraCT2007-02808-18, Allergopharma, DE | |
Birkenpollen | rBet v 1 Hauptallergen (Faltungsvariante, hypoallergen, adsorbiert an Alum.); direkter Vergleich mit Birkenpollendepotextrakt | SCIT, bis Phase III, DB und DBPC, NCT00266526, NCT00309062, NCT00554983, NCT00841516, NCT01490411, Allergopharma, DE | |
Birkenpollen | rBet v 1 Hauptallergen (Volllängen-Trimer und Fragmente, hypoallergen, adsorbiert an Alum.) | SCIT, bis Phase II, DBPC, kein NCT-Eintrag | |
Katzenepithelien | Hybridprotein aus rFel d 1 Hauptallergen und Translokationssequenz (TAT) als modularer Antigentransporter (MAT-rFel d 1: Volllänge, hypoallergen, adsorbiert an Alum.) | ILIT, bis Phase I/IIa, DBPC, NCT00718679, Universität Zürich, CH | [31] |
Wiesenlieschgras | Hybridprotein aus Peptiden/Epitopen der Graspollenallergene Phl p 1, Phl p 2, Phl p 5 und Phl p 6, und HBV PreS als Träger (BM32: synthetische B‑zellreaktive Peptide, carrier-gebunden, hypoallergen, adsorbiert an Alum.) | SCIT, bis Phase IIb, DBPC, NCT01350635, NCT01445002, NCT01538979, NCT02643641 (Hepatitis B: NCT03625934), Biomay, AUT (Viravaxx, AUT) | |
Fisch | rCyp c 1 Hauptallergen (mCyp c 1: Volllänge, Substitutionsvariante, hypoallergen) | SCIT, bis Phase IIa/b, DBPC, NCT02017626, NCT02382718, Rigshospitalet, DK | |
Erdnuss | rAra h 1, rAra h 2, rAra h 3 Allergenmischung (EMP1,2,3: Volllänge, Substitutionsvarianten, hypoallergen, gekapselt mit inaktivierten E. coli) | Rektal, Phase I, non-DBPC, NCT00850668, Allertein Therapeutics, USA | [38] |
Rekombinante Virus-like Particles | |||
Hausstaubmilbe | QbG10 VLPs bepackt mit Typ A CpG (CYT003-QbG10), ohne Allergen | SCIT, bis Phase IIb, DBPC, NCT00800332, Cytos Biotechnology, CH | [40] |
Allergisches Asthma | QbG10 VLPs bepackt mit Typ A CpG (CYT003-QbG10), ohne Allergen | SCIT, bis Phase II, DBPC, NCT00890734, Cytos Biotechnology, CH | [41] |
Hausstaubmilbe | Bakteriophagen Qβ-VLP bepackt mit G10 CpG als Adjuvans (QbG10), gemischt mit Hausstaubmilbenextrakt (Volllänge, Wildtyp, adsorbiert an Alum.) | SCIT, bis Phase I/IIa, NCT00652223, Cytos Biotechnology, CH | [42] |
Hausstaubmilbe | Bakteriophagen Qβ-VLP chemisch gekoppelt mit B‑Zellepitop (21 Aminosäuren) des Hauptallergens Der p 1 (Qβ-Der p 1: mit prokaryotischer RNA beladen, hypoallergen, in Lösung) | SCIT, IMIT, bis Phase I, kein NCT-Eintrag | [43] |
Synthetische Peptide | |||
Birkenpollen | 3 überlappende Peptide des Hauptallergens Bet v 1 (AllerT: Fragmentlänge 49–71 Aminosäuren, hypoallergen, adsorbiert an Alum.) | SCIT, bis Phase IIb, DBPC, NCT01719133, NCT01720251, NCT02143583, NCT02271009, NCT02943720, Anergis, CH | |
Katzenepithelien | 2 immunodominante T‑Zellepitoppeptide des Hauptallergens Fel d 1 (AllervaxCAT: je 27 Aminosäuren, hypoallergen, in Lösung) | SCIT, bis Phase III, DBPC, kein NCT-Eintrag, ImmuLogic Pharmaceutical, USA | |
Katzenepithelien | 7 kurze Peptide, immunregulatorische T‑Zellepitope (SPIRE) des Hauptallergens Fel d 1 (ToleroMuneCat, CatPAD: 13-17 Aminosäuren, hypoallergen, in Lösung) | IDIT, bis Phase III, DBPCFC, NCT01620762, NCT01604018, NCT02040844, NCT02311413, Circassia, UK | |
Gräserpollen | 7 kurze Peptide, immunregulatorische T‑Zellepitope (SPIRE) der konservierten Gruppe 1/4/5 Grasallergene (ToleroMune Grass; 10–18 Aminosäuren, hypoallergen, in Lösung) | IDIT, bis Phase II, DBPC, NCT01385800, Circassia, UK | [54] |