Diagnostik und medikamentöse Therapie der chronischen Rhinosinusitis

Die Typ-2-Inflammation (Typ IVb nach neuer Nomenklatur [n. n. N.]) liegt in westlichen Industrienationen in 90 % der Fälle allein oder als Mischtyp der CRSwNP zugrunde. Auf zellulärer Ebene spielen Typ-2-polarisierte CD4+-T-Helfer-Zellen (Th2-Zellen), innate Lymphozyten der Klasse 2 (ILC2), Eosinophile sowie Makrophagen und natürliche Killer-T-Zellen (NK-T-Zellen) eine wichtige Rolle [28]. Die Entzündungsreaktion ist dabei primär gegen große extrazelluläre Parasiten gerichtet. Th2-Zellen produzieren große Mengen an Interleukin (IL)-4, IL‑5, IL-13, aber auch IL‑9, IL-31 und Eotaxine. Schlüsselzytokin ist IL‑4, welches für einen Klassenwechsel in der Immunglobulinsynthese in B‑Zellen weg von Immunglobulin (Ig) M und IgG hin zu IgE verantwortlich ist [29]. IL-13 führt über einen Gewebeumbau zur Chronifizierung der Erkrankung. IL‑5 vermittelt die Ausreifung und Freisetzung von Eosinophilen aus dem Knochenmark ins Blut, deren Rekrutierung aus dem Blut in das jeweilige Entzündungsgebiet sowie deren Überleben im entzündeten Gewebe selbst. Die Degranulation von Eosinophilen führt zur Freisetzung von toxischen Substanzen wie z. B. eosinophiles kationisches Protein (ECP), „major basic protein“ (MBP) oder eosinophiler Peroxidase, die das Gewebe nachhaltig schädigen (Remodelling) und so zur Chronifizierung der Erkrankung beitragen [30, 31]. Neben den Th2-Zellen spielen auch die ILC2-Zellen eine zentrale Rolle bei der Orchestrierung der Typ-2-Inflammation. Wie erstgenannte Zellen, mit denen sie in Wechselwirkung stehen, produzieren sie ebenfalls IL‑4, IL‑5 und IL-13. Sie reagieren stark auf aus dem Epithel ausgeschüttete Alarmine wie IL-33, IL-25 und „thymic stromal lymphopoetin“ (TSLP) und wirken über IL-13 öffnend auf die epitheliale Barriere zurück [32, 33]. Hier überlappen die Entzündungsmechanismen der Typ-2-Inflammation (Typ IVb n. n. N.) mit den Mechanismen, die sich bei der Typ-V-Reaktion zumindest in Bezug auf das Asthma finden [32]. Durch Inhibition von Gewebe-Plasminogen-Aktivatoren (t-PA) kommt es zu einer Deposition von Fibrinnetzen, die die Gewebematrix für die Polypen darstellen [4].

Die Typ-1-Inflammation (Typ IVa n. n. N.) wird durch ein anderes Zell- und Interleukinmuster (T1-Endotyp) charakterisiert und führt phänotypisch meist nicht zur Ausbildung von Polypen, sondern verursacht Beschwerden im Sinne einer CRSsNP. Auf zellulärer Ebene sind Typ-1-polarisierte T‑Helfer-Zellen (Th1-Zellen) sowie innate Lymphozyten der Klasse 1 (ILC1) von Bedeutung, die große Mengen an Interferon‑γ (IFN-γ), Lymphotoxin und Tumornekrosefaktor‑α (TNF-α) produzieren. Der Entzündungsmechanismus zielt dabei auf eindringende virale Pathogene. Durch die Synthese von IgG1 und IgG3 durch B‑Zellen und die Aktivierung zytotoxischer T‑Zellen werden Krankheitsmechanismen, wie z. B. die Ausbildung von Granulomen, vermittelt [34]. Die Aktivierung von Neutrophilen führt im längeren Verlauf zu einer Schädigung der Epithelbarriere, welche das Eindringen weiterer Pathogene erleichtert [4].

Die Typ-3-Inflammation (Typ IVc n. n. N.) beruht zellulär auf der Aktivierung von Th17-Zellen und ILC3, die v. a. an der Produktion von IL-17 und IL-22 beteiligt sind [35]. Die Entzündungsreaktion ist gegen extrazelluläre Bakterien und Pilze gerichtet und geht weniger häufig mit endonasalen Polypen einher. Wie bei der Typ-1-Inflammation (Typ IVa n. n. N.) kommt es zu einer starken Aktivierung von Neutrophilen, die die Epithelbarriere schädigen und das Eindringen weiterer Pathogene erleichtern [4].

Neben den zellvermittelten Entzündungsreaktionen ist seit Jahren auch die Epithelbarriere Gegenstand intensiver Forschungsbemühungen, um mukosale und kutane Erkrankungen wie allergische Rhinitis, allergisches Asthma, CRS, aber auch die atopische Dermatitis sowie die eosinophile Ösophagitis besser verstehen zu können. In vielen Fällen scheint dabei der Verlust der Barrierefunktion eine wichtigere Rolle zu spielen als eine primäre zellvermittelte Immundysregulation [36]. Nach neuer Nomenklatur werden gewebevermittelte epitheliale Immunreaktionen als Typ-V-Reaktionen beschrieben (Abb. 2; [28]). Die eingeschränkte Barrierefunktion erleichtert hierbei die Aktivierung des Immunsystems und führt bei längerfristigem Bestehen zu einer chronischen Entzündung. Die Schädigung des Epithels kann dabei von außen durch unterschiedliche Pathogene und Schadstoffe verursacht werden [37, 38]. Die Ausschüttung von Alarminen wie „thymic stromal lymphopoetin“ (TSLP), IL-33 und IL-25 aus dem geschädigten Epithel kann dann die bereits genannten Entzündungsmechanismen, v. a. aber eine Typ-2-Inflammation (Typ IVb n. n. N.) in Gang setzen [39]. Dieser Entzündungstyp kann durch hohe IL-13-Spiegel direkt negativen Einfluss auf die „tight junctions“ der Epithelzellen haben und die Barrierestörung unterhalten und vorantreiben [33, 40]. Biologika mit dem Ziel, Alarmine wie TSLP oder IL-33 zu blockieren, sind für das Asthma bereits teilweise zugelassen und werden in Zukunft wahrscheinlich auch für die CRSwNP zur Verfügung stehen [41].

Bei der Typ-VII-Reaktion n. n. N. kommt es zu einer direkten zellulären und inflammatorischen Antwort auf chemische Substanzen (Abb. 2; [28]). Ein Beispiel stellt die N-ERD dar. Charakterisiert wird die Erkrankung durch eine Trias aus Asthma, wiederkehrender CRSwNP und Überempfindlichkeit gegenüber Acetylsalicylsäure (Aspirin) oder anderen NSAID [42]. Zugrunde liegt der Erkrankung ein Ungleichgewicht im Arachidonsäurestoffwechsel, der zur Überproduktion von Leukotrienen und Verringerung antiinflammatorischer Prostaglandine führt [43]. Acetylsalicylsäure und andere NSAID inhibieren die Zyklooxygenase, genauer die beiden Isoenzyme COX‑1 und COX‑2, welche an der Synthese von Leukotrienen und Prostaglandin beteiligt sind. Dies führt zur Verstärkung des bereits bestehenden Ungleichgewichts und resultiert in einer Zunahme der Entzündungsreaktion mit Bronchokonstriktion, erhöhter vaskulärer Permeabilität, Sekretproduktion und Rekrutierung weiterer Entzündungszellen im oberen und unteren Atemweg [28]. Die starke Aktivierung von Th2-Zellen mit Ausschüttung von Typ-2-Zytokinen wie IL‑4, IL-13 und IL‑5 führt zu einer längerfristigen eosinophilen Entzündung im Gewebe [44]. Alle aktuell in Deutschland zugelassenen Biologika konnten aufgrund der teilweise zugrunde liegenden Typ-2-Inflammation (Typ IVb n. n. N.) ihre Wirksamkeit beim Vorliegen einer AERD unter Beweis stellen [45‐48].

Aufgrund der besseren Lesbarkeit sowie der bisher nur langsamen Verbreitung der vorgestellten neuen Nomenklatur wird im Folgenden nur die herkömmliche Terminologie verwendet. Typ 1 entspricht dabei dem Typ IVa, Typ 2 dem Typ IVb und Typ 3 dem Typ IVc.

Die Anamnese sollte neben der Abfrage der für die Diagnosestellung wichtigen Symptome ein umfängliches Bild des Patienten und seiner Beschwerden ergeben. Dies beinhaltet weitere Symptome und Diagnosen im HNO-Bereich, die Medikamentenanamnese v. a. in Bezug auf die Einnahme von Kortisonpräparaten, die Erfassung von Allergien und Komorbiditäten (v. a. Asthma), vorangegangene Operationen (v. a. Nasennebenhöhlen[NNH]-Operationen) sowie Fragen nach dem Arbeitsumfeld. Der Anamnese schließt sich die Erhebung eines kompletten HNO-Status an.

Nasenspülungen gehören wie die Anwendung von nGKS zur Erstlinientherapie der CRS. Sie entfernen zähen Mukus und Krusten, führen zu einer verbesserten mukoziliären Clearance und können auch kleinere Pathogene aus der Nase entfernen. Fragen nach dem richtigen Volumen, der Temperatur sowie möglichen Zusätzen zur Spülung sind in einzelnen Studien untersucht worden, aber bisher nicht abschließend beantwortet. Die aktuelle Studienlage wurde im EPOS2020 aufgearbeitet und bewertet. Die Autoren halten eine Nasenspülung mit isotoner Kochsalzlösung oder Ringer-Laktat-Lösung für sinnvoll. Eine Zugabe von Xylitol, Natriumhyaluronat (Hyaluronsäure) oder Xyloglucan kann weitere positive Effekte haben [4].

Die Anzahl an Studien zur antibiotischen Langzeittherapie > 4 Wochen bei CRS sind überschaubar und qualitativ eingeschränkt [15, 93, 94]. Zusätzlich ist diese Therapieform aufgrund der Einführung der Biologika weiter in den Hintergrund getreten. Die aktuell gültige Leitlinie der Arbeitsgemeinschaft der Wissenschaftlichen Medizinischen Fachgesellschaften (AWMF) empfiehlt bei Versagen der Standardtherapie bei CRSsNP einen längerdauernden Einsatz von Clarithromycin (z. B. 500 mg/Tag für 2 Wochen, danach 250 mg/Tag für weitere 6 Wochen) zu erwägen. Im Einzelfall können auch Erythromycin und Roxithromycin eingesetzt werden. Zur Behandlung einer Rezidivpolyposis bei CRSwNP kann eine längerdauernde Therapie mit Doxycyclin (z. B. Einnahme über 3 Wochen, Tag 1: 200 mg, dann 100 mg/Tag) erwogen werden. Topische Anwendungen von Antibiotika sollten nicht erfolgen [12].

Auch die Aspirin-Dauertherapie nach adaptiver Desaktivierung (ATAD) hat ihren Stellenwert in der Behandlung von Patienten mit N-ERD eingebüßt, da alle Phase-III-Studien der bisher für die CRSwNP zugelassenen Biologika eine gute oder sogar überdurchschnittliche Wirksamkeit in der Subgruppe der eingeschlossenen NERD-Patienten zeigen [50, 54, 60]. Bei der ATAD soll durch die wiederholte Applikation von Acetylsalicylsäure eine Toleranz gegenüber Analgetika, insbesondere COX-1-Inhibitoren, induziert werden [12]. Die Studienlage zur ATAD ist sowohl in Bezug auf die Diagnosestellung als auch auf die Therapie überschaubar. DBPCT mit großer Patientenzahl und unterschiedlichen Erhaltungsdosen im Vergleich fehlen. Eine Zulassung für die Anwendung von Acetylsalicylsäure in der Indikation N-ERD besteht nicht. In DBPCT mit unterschiedlichen Erhaltungsdosen von 100–1300 mg und geringer Patientenzahl ließ sich eine Wirkung auf den nasalen Symptomenscore und die krankheitsspezifische Lebensqualität nachweisen [95‐98].

Nebenwirkungen der ATAD werden in zwischen 0 und 34 % der Fälle beschrieben und beziehen sich in vielen Fällen auf den Gastrointestinaltrakt [42].

Führen die genannten Therapieoptionen, v. a. nGKS und Nasenspülungen, zu keiner für den Patienten akzeptablen Reduktion der Symptome, so ist nach weiterer Diagnostik mittels bildgebender Verfahren eine endoskopische Nasennebenhöhlenoperation (ESS) angezeigt [4, 12]. Diese erfolgt in den meisten Fällen als funktionelle endoskopische Nasennebenhöhlenchirurgie (FESS), kann in Einzelfällen aber auch darüber hinaus gehen [105]. Operative Therapieoptionen bei CRS werden an dieser Stelle nicht weiter vertieft.

Der enorme Wissenszuwachs zur Pathophysiologie der CRS und die Zulassung der ersten Biologika konnten die Behandlung von Patienten mit schwerer CRSwNP erheblich verbessern. Damit einher ging eine gewisse Standardisierung diagnostischer Werkzeuge zur Indikationsstellung und Verlaufsbeurteilung der Patienten unter Biologikatherapie, aber auch der übrigen CRS-Patienten. Durch den Einsatz einheitlicher diagnostischer Werkzeuge und Scores in vielen der Phase-III-Zulassungsstudien sowie in den internationalen Empfehlungen zur Biologikatherapie haben sich einige Untersuchungen und Scores als eine Art Standard herauskristallisiert, welche den Vergleich von Kohorten sowie eine überregionale Erfassung in Datenbanken und Registern ermöglichen [164, 165]:

Diese Standardisierung ermöglicht es, trotz aktuell fehlender Head-to-Head-Studien, indirekte Vergleiche der Biologika auf Basis der Zulassungsstudien mit methodischen Einschränkungen anzustellen [166]. Die bisherige Datenlage spricht für eine Überlegenheit von Dupilumab gegenüber Omalizumab, Mepolizumab und Benralizumab, auch wenn letztgenanntes Biologikum die Zulassung für die CRSwNP nicht erhalten wird [167‐170]. Alle Biologika zeigen eine gute Wirksamkeit bei geringen Nebenwirkungen [171]. Zudem erlaubt eine einheitliche Diagnostik die Zusammenführung von retrospektiv unter Real-World-Bedingungen erhobenen Daten aus unterschiedlichen Zentren. Beispielhaft seien hier 2 Studien aus Deutschland genannt [119, 122].

Um die Versorgungssituation umfassender zu eruieren, arbeiten die Deutsche Gesellschaft für Hals-Nasen-Ohren-Heilkunde, Kopf- und Hals-Chirurgie und der Ärzteverband Deutscher Allergologen (AeDA) an einem Register für die chronische Rhinosinusitis [172]. Es soll Daten zu Medikation, Komorbiditäten und Krankheitsverläufen erheben, wobei Patienten über eine App eingebunden werden. Langfristig ist eine zentrale Biobank geplant. Eine intelligente IT-Lösung soll zudem die Dokumentation erleichtern und die Anforderungen bei Biologikatherapien absichern. Die Inbetriebnahme ist für Ende 2025 vorgesehen.

Patienten mit CRS, insbesondere CRSwNP, leiden häufig an Begleiterkrankungen wie Asthma, Allergien und N-ERD. Aber auch seltenere Erkrankungen wie das Hypereosinophiliesyndrom oder die eosinophile Granulomatose mit Polyangiitis (früher Churg-Strauss-Syndrom) machen eine interdisziplinäre Behandlung notwendig [173]. In einer epidemiologischen britischen Studie zeigte sich eine Prävalenz von Asthma bronchiale bei CRSsNP-Patienten in 21 %, bei CRSwNP-Patienten in 47 % der Fälle im Vergleich zu Kontrollen mit nur 10 % Asthmaprävalenz [174]. Aufgrund dieser Häufigkeit sollte Asthma bei CRS-Patienten standardisiert erfasst und ggf. interdisziplinär behandelt werden. Zur Erfassung der Kontrolle des Asthmas eignet sich z. B. der Asthma Control Test (ACT) sehr gut.

Patienten fordern eine bessere Vernetzung der Fachbereiche, um Komorbiditäten optimal zu behandeln [175]. Dafür sind eine höhere Awareness und Kooperationsbereitschaft zwischen den Disziplinen essenziell [176]. In vielen deutschen Zentren haben sich sog. Typ-2-Inflammationsboards, oft eingebettet in bestehende Boards der an den Standorten vorhanden Allergiezentren, etabliert. Diese ermöglichen eine interdisziplinäre Fallbesprechung und optimierte Therapieentscheidungen. Eine politische Unterstützung solcher Zentren sowie eine Standardisierung und Zertifizierung nach den Kriterien der Deutschen Gesellschaft für Allergologie und klinische Immunologie (DGAKI) wäre daher sinnvoll und wird auch von der Deutschen Gesellschaft für Hals-Nasen-Ohren-Heilkunde befürwortet.

Während durch die genannten Faktoren eine gewisse Standardisierung im Bereich der Diagnostik erfolgt ist, hat sich therapeutisch durch die Biologika die Möglichkeit einer stärker individualisierten Therapie, basierend auf Endotypen, ergeben [177]. Viele zugrunde liegende Mechanismen sind jedoch noch unzureichend verstanden. Hierzu zählen Umwelteinflüsse wie Viren, Bakterien, Pilze, Allergene, Luftverschmutzung, die Exposition in aktiver oder passiver Form gegenüber Tabakrauch sowie die Exposition gegenüber Noxen am Arbeitsplatz, aber auch klimatische Unterschiede, die von außen auf den Patienten einwirken [177‐182]. Auf der anderen Seite stehen das patienteneigene angeborene und erworbene Immunsystem sowie seine individuelle genetischen Prädisposition [4]. Im Bereich der Epithelbarriere treffen diese aufeinander und lösen eine entsprechende Entzündungskaskade aus, wenn die Barriere durchbrochen wird. Bei Gesunden läuft eine spezifische, selbstbegrenzte Immunreaktion ab, die sich gegen Krankheitserreger richtet. Im Gegensatz dazu ist die CRS durch anhaltende, komplexe Immunreaktionen gekennzeichnet, die mit einem „remodelling“ des Gewebes einhergehen können [177]. Obwohl die beteiligten Zellen und Mediatoren der Inflammation vom Typ 1, Typ 2 und Typ 3 weitestgehend bekannt sind, fehlt es an routinetauglichen Biomarkern für eine schnelle Endotypisierung. Potenzielle Biomarker finden sich im Blut (z. B. Eosinophile), Serum (z. B. IgE, eosinophiles kationisches Protein [ECP], „eosinophilic-derived neurotoxin“, Periostin) oder Plasma (z. B. Eotaxin). Im Gewebe können die bereits genannten Biomarker wie Eosinophile, IgE, Periostin und Eotaxin ebenfalls nachgewiesen werden. Auch ist der Gewebenachweis von Interleukinen (z. B. IL‑4, IL‑5, IL-13, IL-33) möglich. Hinzukommen Biomarker wie Interleukine, IgE und Matrixmetalloproteinasen, die lokal im Nasensekret bestimmt werden können, wohingegen ein Bürstenabstrich oder ein „nasal scraping“ darüber hinaus auch zytologische Untersuchungen zulassen [183]. Studien zur mRNA-Expression und Proteinsynthese im Gewebe operierter CRS-Patienten (121 CRSsNP, 134 CRSwNP) zeigten eine Korrelation mit dem klinischen Phänotyp [184, 185]. Zur Endotypisierung wurde IFN‑γ (Typ 1), Charcot-Leyden-Kristall/Galectin-mRNA und ECP (Typ 2) sowie IL-17A (Typ 3) untersucht. Das Vorhandensein (alle Patienten) von Nasenpolypen, komorbidem Asthma und Anosmie war signifikant mit einer Typ-2-Inflammation assoziiert. Die Typ-1-Inflammation kam häufiger bei Frauen vor, und ein purulenter Op.-Situs war mit einer Typ-3-Inflammation korreliert. In der getrennten Analyse (CRSsNP vs. CRSwNP) war die Anosmie in beiden Fällen hinweisend auf eine Typ-2-Inflammation, das Vorliegen von intraoperativem Pus hinweisend auf eine Typ-3-Inflammation [185]. Bachert et al. wiesen bei 84 % von 140 operierten CRSwNP Patienten IL‑5 als Marker für eine Typ-2-Inflammation im Gewebe nach. Bei Vorliegen eines komorbiden Asthmas und > 300 Eosinophilen/μl im Differenzialblutbild war IL‑5 in 98 % der Fälle nachweisbar, wohingegen das Fehlen eines komorbiden Asthmas sowie < 300 Eosinophile/μl nur in 50 % der Fälle mit dem Nachweis von IL‑5 verknüpft war [106]. Trotz fehlender eindeutiger Biomarker machen der Phänotyp der Erkrankung zusammen mit den beschriebenen klinischen Parametern eine grobe Abschätzung des zugrunde liegenden Endotyps schon heute möglich. Dies kann sinnvoll zur Beratung des Patienten in Bezug auf den Verlauf der Erkrankung, das Risiko eines Rezidivs nach Operation, aber auch auf die Erfolgsaussichten einer Biologikatherapie genutzt werden [76, 186]. Da die aktuell zugelassenen Biologika ausschließlich auf die Typ-2-Inflammation abzielen, ist eine grobe Unterscheidung in Typ-2- und Nicht-Typ-2-Inflammation im klinischen Alltag für die Therapieentscheidung ausreichend [3, 4, 13, 107, 187, 188]. Sollten in den nächsten Jahren Therapieansätze auch für andere Entzündungstypen zur Verfügung stehen, muss dies entsprechend berücksichtigt und erweitert werden.

Ist die Indikation zur Biologikatherapie gegeben, stellt sich die Frage nach dem richtigen Biologikum für den individuellen Patienten im Sinne der personalisierten Medizin. Für die überwiegende Anzahl der Patienten wird die Wahl dabei auf Dupilumab fallen. Zum einen, weil die Erfahrung mit Dupilumab aufgrund der Ersteinführung am größten ist, zum anderen, weil es die stärkste Wirkung auf die nasalen Beschwerden zu haben scheint [167‐170]. Mechanistisch betrachtet kommt Mepolizumab bei hohen Eosinophilenzahlen, Omalizumab bei zusätzlich vorliegenden IgE-vermittelten Allergien oder beim Vorliegen einer chronischen spontanen Urtikaria in Betracht. Das Vorliegen weiterer Komorbiditäten, die „in-label“ mit einem bestimmten Biologikum behandelt werden können, sollte daher in die Therapieentscheidung mit einfließen (Tab. 2). Ob durch eine solche Auswahl auch eine bessere Wirkung auf die CRSwNP zu erzielen ist, bleibt abzuwarten.

Vor dem Hintergrund einer Individualisierung der Therapie sowie einer besseren Kosteneffizienz für das Gesundheitswesen wäre die Möglichkeit einer individuellen Anpassung des Therapieintervalls v. a. bei Patienten mit Dupilumab wünschenswert [189]. Aktuell befindet man sich hierbei im Off-Label-Bereich, was entsprechende Konsequenzen für den Verordner mit sich bringen kann und daher nicht zu empfehlen ist. In der einzigen prospektiven Beobachtungsstudie mit 228 Patienten konnte für 3 Viertel der Patienten das Intervall auf mindestens 6–8 Wochen gestreckt werden ohne Einbußen in Bezug auf die Wirksamkeit. Bei 18 % war sogar eine Streckung auf 12 Wochen möglich [126]. Weitere kleinere retrospektive Studien unterstreichen die Machbarkeit einer Verlängerung des Therapieintervalls unter Dupilumab-Therapie [190, 191]. Da Biologika zwischenzeitlich einen relevanten Anteil der Medikamentenkosten im HNO-Bereich ausmachen, wären hierdurch deutliche Einsparungen umsetzbar.

Durch die gute Wirksamkeit der Biologika sowie deren möglicherweise krankheitsmodifizierenden Effekt können heute Therapieziele für die CRSwNP formuliert werden, die über eine reine Kontrolle der Symptome hinausgehen und eine Remission bis hin zur Heilung für einige wenige Patienten möglich erscheinen lassen [192‐194]. Die Therapieziele und unterschiedlichen Krankheitszustände der CRS wurden hierzu von einer Expertenrunde des European Position Paper on Rhinosinusitis and Nasal Polyps von 2020 (EPOS2020)/des European Forum for Research and Education in Allergy and Airway Diseases (EUFOREA) überarbeitet und für die CRSwNP teilweise neu definiert [108]:

Für das Asthma wird ein krankheitsmodifizierender Effekt durch Biologika bereits vermutet [195]. Dies lässt die neu definierten Therapieziele für Typ-2-Erkrankungen wie die CRS in den nächsten Jahren erreichbar erscheinen [196].

Die angesprochenen Themengebiete verdeutlichen, welche großen Fortschritte sich in Teilbereichen der CRS in den letzten Jahren ergeben haben, angefangen von einem tieferen Verständnis der Pathophysiologie und der damit verbundenen Interdisziplinarität über die Standardisierung der diagnostischen Werkzeuge bis hin zur Entwicklung von Therapieverfahren im Sinne der Präzisionsmedizin. Weiterhin bedarf es intensiver Forschungsbemühungen, um die Behandlung von CRS-Patienten mittel- und langfristig zu verbessern. Eine gesellschaftliche Diskussion darüber, wie die begrenzten finanziellen Mittel der Gesundheitssysteme angesichts der enormen Kosten neuer Therapieformen sinnvoll verteilt werden können, ist ebenfalls zwingend notwendig.