Schwerwiegende Late-onset-Neutropenien nach Rituximab-Gabe
- Open Access
- 04.06.2025
- Rituximab
- Kasuistiken
Erschienen in:
Zusammenfassung
Rituximab (RTX) ist ein monoklonaler Antikörper, der durch Bindung an das CD20-Antigen eine Depletion von B‑Zellen innerhalb von 72 h bewirkt [2]. Die B‑Zell-Zahl erholt sich ohne erneute RTX-Exposition in den darauffolgenden 12 Monaten zumeist vollständig [2]. RTX ist bei rheumatoider Arthritis (RA) in Kombination mit Methotrexat (MTX) sowie bei ANCA-assoziierten Vaskulitiden in Kombination mit Glukokortikoiden zugelassen. Bei vielen weiteren rheumatischen Erkrankungen (z. B. Kollagenosen) wird es „off-label“ eingesetzt. Zu den typischen unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAW) zählen u. a. Infektionen [2].
Eine weniger bekannte unerwünschte Arzneimittelwirkung (UAW) von RTX ist die frühestens nach 4 Wochen, in der Mehrzahl der Fälle aber nach 5 bis 6 Monaten auftretende Late-onset-Neutropenie (LON) mit einer in der Regel selbstlimitierenden Reduktion der neutrophilen Granulozyten („absolute neutrophil count“ [ANC]) auf <1500/μl [2, 9, 16]. Es handelt sich bei der LON um eine Ausschlussdiagnose. Pathomechanistisch wird eine Fehlregulierung im Rahmen der B‑Zell-Rekonstitution angenommen, die mit einer überschießenden Produktion des „B-cell activating factor“ (BAFF) assoziiert ist. Dies könnte zu einer Förderung der B‑Zell-Lymphopoese zuungunsten der Granulopoese führen. Für die Entwicklung einer LON nach Gabe von RTX werden in der Literatur als prädiktive Faktoren hohe Ausgangswerte des proliferationsinduzierenden Liganden APRIL und gewisse Einzelnukleotidpolymorphismen des Fcγ-Rezeptor-Gens genannt [9]. Weitere Mechanismen könnten die Bildung antineutrophiler Antikörper sowie CD95-induzierte Apoptose durch große granulierte Lymphozyten sein [8].
Anzeige
Falldarstellungen
Fall 1
Ein 47-jähriger Patient wurde im August 2022 in die Klinik für internistische Rheumatologie des Roten Kreuz Krankenhauses Bremen aus einer chirurgischen Abteilung bei Zustand nach Fahrradsturz aufgrund einer im Behandlungsverlauf neu aufgetretenen progredienten Neutropenie übernommen. Begleitend wurde ein Herpes zoster festgestellt und mit Aciclovir therapiert. Als Grunderkrankung lag eine systemische Sklerose vor, welche zuletzt im April sowie im Mai 2022 (mit 14-tägigem Abstand) aufgrund einer neu aufgetretenen kardialen Beteiligung mit RTX behandelt worden war. Im Rahmen der systemischen Sklerose bestanden des Weiteren eine terminale Niereninsuffizienz mit Dialysepflicht, eine Polyarthritis, „puffy fingers“, Teleangiektasien im Gesicht und an den Handinnenflächen, eine verkleinerte Mundöffnung, ein verkürztes Zungenbändchen sowie eine progrediente Lungenbeteiligung mit pulmonalarterieller Hypertonie. Laborchemisch zeigte sich eine Leukozytopenie mit einer Leukozytenzahl von 800/µl mit ausgeprägter Neutropenie (ANC 100/µl). Während des Aufenthalts entwickelte der Patient eine Infektion eines einliegenden Demers-Katheters, welche antibiotisch behandelt wurde. Nach Ausschluss typischer klinischer Ursachen für eine Leukopenie wurde schließlich eine LON diagnostiziert. Im Verlauf erholten sich die Leukozyten- und Neutrophilenzahlen spontan. Aufgrund der schwerwiegenden Neutropenie erfolgte nach Entlassung die Umstellung auf Mycophenolat-Mofetil (MMF). Hierunter trat ein septischer Schock bei Dickdarmileus auf, welcher operativ versorgt werden musste. Bei stabiler Situation im Verlauf erfolgte eine Dosissteigerung von MMF ohne erneute Rituximab-Reexposition.
Fall 2
Ein 77-jähriger Patient wurde im August 2022 in der Notaufnahme des Roten Kreuz Krankenhauses Bremen mit einer schweren Leukopenie (Leukozytenzahl 1300/µl, ANC 100/µl) und diffusem Unwohlsein ohne Infektzeichen vorstellig. Als Vorerkrankungen lagen neben einer Kleingefäßvaskulitis unklarer Genese (es bestand ein zeitlicher Zusammenhang zur zweiten COVID-19-Booster-Impfung) eine zuletzt mit RTX und MTX behandelte RA mit Lungenbefall vor. Die letzten RTX-Gaben waren im März und im April 2022 (mit 14-tägigem Abstand) erfolgt. Auffällig war klinisch eine Periimplantitis an einem Unterkieferfrontzahnimplantat. Das hierbei dezent erhöhte CRP fiel von 1,8 auf 0,7 mg/dl unter der zahnärztlich verordneten Therapie mit Amoxicillin.
In der Gesamtkonstellation nach Ausschluss aller Differenzialdiagnosen wurde von einer LON im Rahmen der RTX-Gabe ausgegangen. Nach spontaner Erholung der Neutrophilenzahl 5 Tage später erfolgte eine Therapieumstellung auf Leflunomid, worunter der Patient allerdings eine arterielle Hypertonie (> 150/85 mm Hg) entwickelte, sodass eine Reexposition mit RTX versucht wurde. Unter dieser Therapie zeigte sich im bis dato 30 Monate währenden Verlauf keine erneute Neutropenie.
Diskussion
Die LON nach RTX-Gabe ist eine in der Regel selbstlimitierende und nicht schwerwiegende UAW [1, 10, 15]. Die vorgestellten Fälle stellen diesbezüglich Ausnahmen dar, da Schwerwiegendheitskriterien wie Vorstellung in der Notaufnahme mit Hospitalisierung (Fall 2) bzw. Verlängerung einer Hospitalisierung (Fall 1) erfüllt waren. Allgemein scheint die LON nicht mit einer klinisch signifikant erhöhten Mortalität bzw. Morbidität einherzugehen [15]. Die Inzidenz liegt im Bereich von 1,3 % [13] bis 29,9 % [11]. Diese Bandbreite könnte unter anderem auf heterogene Patient:innen-Populationen in Bezug auf Grunderkrankungen zurückzuführen sein [15, 17]. Das Risiko für eine LON ist u. a. mit folgenden Risikofaktoren assoziiert: IgG-Rezeptor-Polymorphismen, Therapie mit weiteren Immunsuppressiva (z. B. MTX) und erhöhtes Lebensalter [2]. Bei Arai et al. wird zusätzlich das LON-Risiko als proportional abhängig von der kumulativen RTX-Dosis angesehen [1]. In einer großen retrospektiven Kohortenstudie von Zonozi et al. mit 738 Patient:innen, die eine B‑Zell-depletierende Therapie im Rahmen einer Autoimmunerkrankung erhielten, war das Risiko für eine RTX-assoziierte LON deutlich erhöht bei gleichzeitiger Therapie mit Cyclophosphamid sowie bei Vorliegen eines systemischen Lupus erythematodes [17]. Interessanterweise wurden LON auch im Zusammenhang mit anderen Anti-CD20-Antikörpern wie Obinutuzumab, Ocrelizumab und Ofatumumab beschrieben [3, 8, 12, 14], sodass möglicherweise von einem Klasseneffekt auszugehen ist [14]. Da es sich bei der LON, wie oben erwähnt, um eine Ausschlussdiagnose handelt, ist es wichtig, mögliche Differenzialdiagnosen zu berücksichtigen (Tab. 1; [7]).
Tab. 1
Wichtige Differenzialdiagnosen für eine Neutropenie bei rheumatischen Erkrankungen im Erwachsenenalter. (Nach [7])
Genese | Beispiele | Maßnahmen |
|---|---|---|
Medikamentös-toxisch | – Hochakut: Metamizol-induzierte Agranulozytose – Frühzeitig: DMARD-assoziiert (IL-6-Rezeptor-Antikörper, TNF-Hemmer, Januskinaseinhibitoren, Azathioprin) – Verzögert: Rituximab-induzierte Late-onset-Neutropenie | – Therapiestopp bzw. Therapieunterbrechung – Ggf. G‑CSF-Gabe |
Infektiös | Häufige Infektionen mit Zytopenie: HIV, EBV, CMV, Tuberkulose, Malaria | – Infektiologische Diagnostik – Antiinfektive Therapie |
Substratmangel | Vitamin B12, Folsäure | – Spiegelbestimmung – Substitution |
Hämatoonkologisch | T‑LGL-Leukämie; Leukämien und Lymphome mit Knochenmarksinfiltration | – Differenzialblutbild – Durchflusszytometrie des peripheren Blutes – Knochenmarkpunktion – Ursächliche Behandlung |
Genetisch | Benigne familiäre Neutropenie | – Familienanamnese – Abstammungserhebung – Meist gutartig |
Pooling | Hyperspleniesyndrom | – Screening auf Lebererkrankungen – Therapie der portalen Hypertension |
Anzeige
Für die Behandlung der LON existieren keine etablierten Leitlinien. Arai et al. beschreiben die Indikation für regelmäßige Differenzialblutbildkontrollen auch nach Ausheilung der LON, da die Möglichkeit einer erneuten Neutropenie ohne erneute RTX-Gabe besteht [1]. Während der akuten Phase einer LON wird des Weiteren die Gabe von G‑CSF diskutiert. Ohne Gabe von G‑CSF variiert die Länge der LON zwischen 6 und 77 Tagen (bei LON Grad III, d. h. ANC 500–1000/µl) [1], sodass die Gabe von G‑CSF hier vermutlich nur minimale Effekte hat [1, 15]. Im Gegensatz dazu stehen Patient:innen mit LON Grad IV (ANC <500/µl) und erhöhtem Risiko für infektiöse Komplikationen. Arai et al. zeigten, dass eine sofortige Gabe von G‑CSF schwere Infektionen verhinderte [1]. Konträr dazu beschrieben Monaco et al. keine therapeutische Notwendigkeit, da das Outcome nicht verändert würde [10]. Abschließend ist die Notwendigkeit einer G‑CSF-Gabe nicht geklärt, wenngleich sie in der Praxis doch verhältnismäßig häufig durchgeführt zu werden scheint, z. B. bei 69 % der Patient:innen bei Zonozi et al. [17]. Vor einem unkritischen Einsatz von G‑CSF bei entzündlich rheumatischen Erkrankungen muss indes gewarnt werden, da hierunter Schübe der Grunderkrankung, insbesondere die Lunge betreffend, beschrieben sind [6]. Eine kritische Risiko-Nutzen-Abwägung ist in jedem Fall erforderlich.
Dem Risiko eines LON-Rezidivs stehen bei einer potenziellen Reexposition mit RTX dessen therapeutische Vorteile gegenüber. In mehreren Untersuchungen kam es bei Reexposition mit RTX zu keinem LON-Rezidiv [1, 4], in 3 weiteren Analysen fand sich dagegen ein Rezidivrisiko von 8 % [10], 15,8 % [13] bzw. 21 % [17]. Im Allgemeinen wird nach Abwägung von Risikofaktoren und Aufklärung die Reexposition mit RTX als vertretbar angesehen [10, 17]. Bei Reexposition mit RTX sollte auf Differenzialblutbildkontrollen in den 5 bis 6 Monaten nach RTX-Gabe geachtet werden [5], z. B. alle 4 Wochen.
Eine Analyse der hier vorgestellten Kasuistiken zeigt, dass das Vorgehen im zweiten Fall mit der bisherigen Studienlage konform ist. Es wurde eine spontane Ausheilung ohne therapeutische Unterstützung angestrebt. Nach Ausheilung der LON wurde sich nach initialer Änderung des therapeutischen Konzepts von RTX auf Leflunomid und nachfolgender Komplikation hierunter (arterielle Hypertonie) für eine Reexposition mit RTX entschieden. Die wiederholte Gabe von RTX kann als vertretbar angesehen werden und illustriert eine erfolgreiche Reexposition trotz schwerer LON.
Beim ersten Fall hätte aus theoretischen Überlegungen im Hinblick auf das Infektrisiko eine Therapie mit G‑CSF in Betracht gezogen werden können. Auch während der Infekte (VZV-Reaktivierung im Sinne eines Herpes zoster und Demers-Katheter-Infektion mit Staphylococcus epidermidis) hätte eine Therapie mit G‑CSF unter Umständen die Dauer der LON-Episode und eventuell das zweite Infektionsgeschehen verkürzen können. Retrospektiv betrachtet, hätte zusätzlich zu der G‑CSF-Gabe eine Reexposition mit RTX erwogen werden können, da sich bei dem Patienten unter der alternativ gewählten Therapie mit MMF Komplikationen ergaben (septischer Schock bei Dickdarmileus).
Fazit für die Praxis
-
Die Late-onset-Neutropenie (LON) als unerwünschte Arzneimittelwirkung nach Rituximab(RTX)-Gabe ist im Allgemeinen selbstlimitierend und verläuft in der Regel nicht schwerwiegend.
-
Als klinisches Management sollten in den 5 bis 6 Monaten nach RTX-Gabe regelmäßige Differenzialblutbildkontrollen erfolgen, z. B. alle 4 Wochen.
-
Bei einer akuten LON-Episode kann neben einem Abwarten der spontanen Ausheilung eine Verlaufsunterstützung mit G‑CSF („granulocyte colony-stimulating factor“) als individuelle Entscheidung in Abwesenheit konkreter Leitlinienempfehlungen diskutiert werden.
-
Die Reexposition mit RTX wird nach Abwägen von Risikofaktoren und ausführlicher Aufklärung im Allgemeinen als vertretbar erachtet.
Einhaltung ethischer Richtlinien
Interessenkonflikt
C.E. Schütte, C. Hillebrecht, J.G. Kuipers, D.O. Stichtenoth, P.-P. Strunz und J. Heck geben an, dass kein Interessenkonflikt besteht.
Dieser Beitrag beinhaltet keine interventionellen Studien an Menschen oder Tieren. Einverständniserklärungen der in den Kasuistiken dargestellten Patienten für die Nutzung patientenbezogener Daten im Rahmen dieser Publikation liegen vor. Für die aufgeführten Studien gelten die jeweils dort angegebenen ethischen Richtlinien.
Open Access Dieser Artikel wird unter der Creative Commons Namensnennung 4.0 International Lizenz veröffentlicht, welche die Nutzung, Vervielfältigung, Bearbeitung, Verbreitung und Wiedergabe in jeglichem Medium und Format erlaubt, sofern Sie den/die ursprünglichen Autor(en) und die Quelle ordnungsgemäß nennen, einen Link zur Creative Commons Lizenz beifügen und angeben, ob Änderungen vorgenommen wurden. Die in diesem Artikel enthaltenen Bilder und sonstiges Drittmaterial unterliegen ebenfalls der genannten Creative Commons Lizenz, sofern sich aus der Abbildungslegende nichts anderes ergibt. Sofern das betreffende Material nicht unter der genannten Creative Commons Lizenz steht und die betreffende Handlung nicht nach gesetzlichen Vorschriften erlaubt ist, ist für die oben aufgeführten Weiterverwendungen des Materials die Einwilligung des jeweiligen Rechteinhabers einzuholen. Weitere Details zur Lizenz entnehmen Sie bitte der Lizenzinformation auf http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/deed.de.
Hinweis des Verlags
Der Verlag bleibt in Hinblick auf geografische Zuordnungen und Gebietsbezeichnungen in veröffentlichten Karten und Institutsadressen neutral.
